辣椒堿調(diào)節(jié)機體糖脂代謝的機理研究

劉 雄, 龔 婷,2

(1.西南大學 食品科學學院， 重慶 400715； 2.重慶醫(yī)藥高等?？茖W校， 重慶 401331)

辣椒是在全世界范圍內(nèi)被廣泛消費的蔬菜和香料之一，在國際香辛料貿(mào)易中占有重要地位。辣椒在全世界近三分之二的國家均有種植。世界范圍內(nèi)約有20%的人口食用辣椒，主要集中在中國、韓國、墨西哥、印度、越南、泰國等國家。我國食用辣椒的人數(shù)高達40%，主要集中在湖南、湖北、江西、四川、云南、貴州、重慶等省市。近年來，隨著川菜、重慶火鍋以及麻辣食品在國內(nèi)外的迅速流行，食用辣椒的人群正在不斷擴大。

辣椒中含有一類生物堿，是辣椒辛辣刺激口感的主要成分，也是辣椒的主要活性成分，主要包括辣椒素(capsaicin)、二氫辣椒素(dihydrocapsaicin)、降二氫辣椒素(nordihydrocapsaicin)、高二氫辣椒堿(homodihydrocapsaicin)和高辣椒堿(homocapsaicin)等[1]，其中辣椒素、二氫辣椒素兩者占辣椒堿總量的80%～90%[2]?，F(xiàn)代研究表明，辣椒具有多種生理活性，如調(diào)節(jié)代謝紊亂[3]、預防心血管疾病[3-5]、鎮(zhèn)疼[6]、抗癌[7-8]、緩解呼吸道疾病[9]、抗炎癥[10]、抗氧化[11-12]、治療皮膚病[13]、減肥[14]、降血脂[15-16]、降血糖[17]等。在美國和加拿大，辣椒已被食品藥品監(jiān)管局 (Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準為非處方藥(over the counter drug，OTC)，辣椒素是已被批準的辣椒辣素乳膏(Zostrix)的活性成分。機體內(nèi)糖脂代謝異常是導致高脂血癥、糖尿病、肥胖癥等慢性疾病的主要原因，通過生活習慣和飲食調(diào)節(jié)對預防糖脂代謝異常有重要作用，作為天然食物成分的辣椒堿在調(diào)節(jié)糖脂代謝異常方面表現(xiàn)出良好效果。

1 辣椒堿在調(diào)節(jié)機體糖脂代謝中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，辣椒堿對高脂膳食誘導的肥胖大鼠有明顯降低餐后血糖的效果，提高葡萄糖耐受性，還可以通過提高胰島素敏感性改善糖尿病大鼠的血糖代謝，并且辣椒堿也能降低肥胖小鼠空腹血糖含量，提高胰島素水平和血糖耐受性[17-18]。Iancu等[19]研究了辣椒素對狗的血糖、血漿胰島素和胰島素受體的作用,發(fā)現(xiàn)辣椒素可顯著降低狗的血糖、增加胰島素分泌,其作用主要是通過提高胰島素水平來實現(xiàn)的。張世奇等[20]研究發(fā)現(xiàn)辣椒素可降低1型糖尿病大鼠空腹血糖、增加肝糖原水平。在人體試驗中也發(fā)現(xiàn)，辣椒素可有效預防肥胖和2型糖尿病的發(fā)生[3,21],Yuan等[22]對44位懷孕22～33周患有妊娠期高血糖的孕婦進行觀察，發(fā)現(xiàn)她們每天食用5 mg辣椒堿，連續(xù)食用4周后血糖明顯下降。Urbina等[23]對77名志愿者，持續(xù)12周喂食低劑量的辣椒素，發(fā)現(xiàn)辣椒素能增加糖尿病患者的胰島素分泌水平、降低高膽固醇癥患者的膽固醇水平。

辣椒堿還具有明顯減肥和降低血漿中甘油三酯濃度的效果。Manjunatha等[24]研究發(fā)現(xiàn)辣椒堿可以明顯降低高脂血癥豚鼠肝臟總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)的含量，對肝臟有保護作用。筆者研究團隊也發(fā)現(xiàn)用辣椒素處理脂質(zhì)代謝異常大鼠和糖尿病大鼠時，辣椒素通過降低患病大鼠血清中TC、TG的含量,增加高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-L)含量，可以在一定程度上改善患病大鼠血脂代謝異常，而且也降低了糖尿病大鼠肝臟中脂肪的含量,進而改善了脂肪的堆積,同時也使肝臟的組織狀態(tài)得到明顯改進,辣椒堿可顯著降低去勢大鼠血漿TC、TG和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的濃度、抑制肝臟中膽固醇合成、提高高膽固醇飼料大鼠肝臟膽汁酸的合成與糞便固醇的排泄量[15-16,25-26]。也有研究發(fā)現(xiàn)辣椒素能升高低HDL-C患者的HDL-C濃度，降低患冠心病的風險[5]。

2 辣椒堿調(diào)控糖脂代謝的機理

由于辣椒堿在減肥、降脂和改善高血糖癥方面效果明顯，其作用機理引起了國內(nèi)外科研人員的廣泛關(guān)注，開展了大量研究工作，也取得了許多研究成果。辣椒堿對機體糖脂代謝作用的可能機理包括對膳食糖脂的腸道消化吸收、肝臟轉(zhuǎn)運代謝、脂肪組織沉積、胰島素分泌、食欲調(diào)控等多個途徑的調(diào)控。

2.1 影響辣椒素受體的介導

辣椒素受體(transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1)廣泛分布于哺乳動物的感覺神經(jīng)纖維，在中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)、呼吸、消化、心腦血管和泌尿等多個系統(tǒng)中均有表達[27]。TRPV1 的生物學功能很多，包括參與免疫激活、介導炎性疼痛、調(diào)節(jié)體溫、調(diào)節(jié)胃腸功能、調(diào)節(jié)脂肪生成以及參與多種腫瘤的生理和病理過程[28]。研究發(fā)現(xiàn)，通過激活TRPV1可增加脂肪細胞內(nèi)鈣離子流抑制高脂膳食大鼠的脂肪積累和肥胖[12,29]，減弱其炎癥反應和脂肪氧化，進而改善肥胖導致的血糖不耐癥[10]。Chen等[12]也證實辣椒堿激活高脂飼料大鼠內(nèi)臟脂肪組織的TRPV1通道，引起Ca2+在脂肪細胞之間的轉(zhuǎn)運，產(chǎn)生Ca2+流，并調(diào)整葡萄糖轉(zhuǎn)運載體4(GLUT4)的表達，達到改善其胰島素抵抗的效果。辣椒素酯類化合物也能激活TRPV1鈣離子通道，提高腎上腺髓質(zhì)的兒茶酚胺分泌，促進機體產(chǎn)熱，減低體重和脂肪生成[30-31]，激活小鼠腸道TRPV1增加熱量生成[32]。Zhang等[17]研究發(fā)現(xiàn)辣椒素處理T1D大鼠能增加其肝臟、胰腺和腸黏膜細胞中TRPV1的基因表達，激活肝臟中與糖代謝的關(guān)鍵基因LXR和PDX-1大量表達，胰腺中調(diào)控胰島素分泌的PDX-1表達，顯著降低T1D鼠的血糖水平、改善其口服糖耐量、增加胰島素水平和糖原的含量、抑制腸道對糖的吸收以及促進便糖的排出。而在喂高脂飼料的 TRPV1基因敲除小鼠中辣椒素的這些作用效果卻降低或消失了[33-35]。這些研究結(jié)果，證明了TRPV1通道在辣椒素調(diào)控機體糖脂代謝方面起著至關(guān)重要的介導作用。

2.2 抑制膳食糖脂的消化吸收

食物是人體糖分和脂肪的主要來源，膳食中脂肪和糖類的消化吸收對血糖、血脂有著重要的影響，膳食脂肪和碳水化合物的消化吸收主要在小腸中完成。因此，腸道消化酶數(shù)量和活性直接影響膳食脂肪和碳水化合物的消化。張世奇等[20]研究發(fā)現(xiàn)大鼠灌胃6、9 mg/(kg·bw)劑量辣椒素可顯著抑制大鼠腸道淀粉酶和葡萄糖苷酶的活性，降低負荷(葡萄糖、蔗糖和淀粉)的餐后血糖含量。小腸中淀粉酶和脂肪酶主要來自胰腺分泌，辣椒素是否影響消化酶的分泌，尚缺乏研究報道。

另外，大量研究表明，辛辣調(diào)料可以改變腸道的超微結(jié)構(gòu)和滲透性，從而影響腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。紅辣椒、胡椒、生姜改變腸黏膜細胞刷狀緣膜流動性，增加細胞微絨毛長度，從而增加小腸的吸收表面積[36]。Prakash等[37]研究發(fā)現(xiàn)，喂食辣椒素、姜素等辛辣成分的大鼠小腸對鈣、鐵、鋅的吸收顯著提高，胡椒堿和姜素對大鼠小腸谷氨酸的吸收能力分別提高87%和62%。Domotor等[38]以14位健康受試人員先口服75 g葡萄糖,再食用辣椒素(半數(shù)有效量，ED50)，檢測4 h內(nèi)的血糖變化，發(fā)現(xiàn)辣椒素增加了胃腸道中的葡萄糖吸收同時促進了胰高血糖素釋放，從而有效調(diào)節(jié)血糖平衡。在筆者團隊的研究中發(fā)現(xiàn)[20,25]，辣椒素并沒有增加灌胃葡萄糖大鼠餐后血糖濃度，辣椒素顯著下調(diào)了1型糖尿病大鼠回腸鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運載體1(SGLT1)信號通路中相關(guān)信號因子(SGTL1、GLUT2和GLUT5)的表達，增加糞便中糖分的排泄量，降低膳食總糖表觀消化率。SGLT1能夠直接作用小腸并且能夠配合GLUT2共同抑制腸道對葡萄糖的吸收，以上研究結(jié)果進一步證實辣椒素可降低膳食碳水化合物的消化吸收。

2.3 調(diào)節(jié)肝臟中糖脂代謝途徑

肝臟是脂肪合成、糖原合成和膽固醇代謝的中樞器官。葡萄糖進入肝臟，除了合成肝糖原儲存外，過量的葡萄糖也可轉(zhuǎn)變成甘油三酯進入血液中。肝臟糖脂代謝是通過胰島素和核受體(包括PPAR,LXR,FXR,LRH1和維生素D受體)信號通路調(diào)節(jié)的。筆者團隊研究發(fā)現(xiàn)，灌胃辣椒素的糖尿病大鼠肝臟中LXR和PDX-1的mRNA水平和蛋白表達均顯著上調(diào)，而受其調(diào)控的G6Pase的mRNA水平與蛋白表達顯著下調(diào)，GK和GLUT2的mRNA及蛋白表達顯著上調(diào)，相應地肝糖原合成明顯增加，空腹血糖明顯降低[17]。辣椒素可以通過激活肝臟中TRPV1、調(diào)節(jié)肝臟中膽固醇-7α羥化酶(CYP7A1)和羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶以及膽囊中的環(huán)氧合酶(COX-2)和黏蛋白(MUC5AC)，促進膽汁酸的合成和排泄，抑制高脂肪飲食誘導膽固醇的形成，降低體內(nèi)膽固醇濃度[15-16,39]。辣椒素激活TRPV1增加肝細胞PPARδ和自噬相關(guān)蛋白的表達，降低細胞中游離脂肪酸和脂肪的含量，預防脂肪肝[40]。

關(guān)于辣椒堿是如何調(diào)控肝臟中糖脂代謝相關(guān)酶和受體基因的，是辣椒堿直接作用還是其在肝臟中代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的作用，這些都有待于進一步研究。

2.4 改善胰腺中胰島素的分泌

胰島β細胞分泌的胰島素是血糖調(diào)節(jié)的關(guān)鍵信號因子。辣椒堿對胰島素的分泌有明顯促進作用,從而達到降低血液中糖類含量的目的,可以對糖尿病發(fā)揮某種緩和及治療作用[41]。Carlsson等[42]發(fā)現(xiàn)辣椒素降低胰腺和胰島血流量，然而辣椒素反復刺激則導致胰腺和胰島血流量增加。調(diào)節(jié)胰島細胞血流量可能會影響胰島素的分泌，也可能影響胰腺中消化酶的分泌。Ahuja等[41]研究發(fā)現(xiàn)，辣椒降低餐后血漿胰島素增加量、曲線面積(iAUC)、C-肽和能量消耗值，相反，肝胰島素清除指標C-肽/胰島素比值明顯高于對照組，然而對餐后血糖值沒有明顯影響。Urbina 等[23]也發(fā)現(xiàn)食用12周高劑量的辣椒素能明顯增加血漿中胰島素含量，降低血漿HDL-C濃度，然而對口服耐糖量(OGTT)測試中血漿胰島素水平?jīng)]有影響。Akiba等[43]的研究顯示，TRPV1在胰島中有豐富的表達，激活TRPV1可促進大鼠胰島β細胞分泌胰島素，進而降低血糖。陳健[44]研究表明，激活TRPV1可通過上調(diào)GLUT4的表達改善因高脂膳食誘導的胰島素抵抗。Zhang等[17]研究表明，辣椒素能激活T1D大鼠胰腺中TRPV1的蛋白表達，顯著上調(diào)糖尿病大鼠胰臟中PDX-1、IRS1、IRS2和GLUT2的 mRNA 水平和蛋白表達，增加血漿中胰島素濃度。大量研究表明，PDX-1具有調(diào)控胰島β細胞的增生和凋亡功能，能夠促進大鼠胰腺導管細胞上皮細胞分化為胰島素分泌細胞[45]。IRS1 和IRS2作為胰島β細胞的關(guān)鍵信號蛋白，并且能夠通過PI3K和MAPK信號通路進行β細胞發(fā)育和有絲分裂，具有改善胰島素分泌的功能[46-47]。因此，辣椒素可能通過刺激胰島素分泌和改善胰腺功能障礙這兩種途徑降低血糖。

2.5 提高脂肪組織胰島素敏感性

脂肪組織是血糖、血脂的調(diào)節(jié)池，與肥胖和胰島素抵抗直接相關(guān)，動物實驗和人體研究都表明，辣椒素具有明顯減肥作用。Kim等[48]發(fā)現(xiàn)辣椒素降低解偶聯(lián)蛋白3(UCP3)的表達，提高腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-co A carboxylase，ACC)的磷酸化作用，從而提高脂聯(lián)素和其受體的表達，改善胰島素的調(diào)節(jié)作用。脂聯(lián)素是一種胰島素增敏激素，可以減輕炎癥反應改善胰島素抗性。局部應用辣椒素可以增加脂聯(lián)素的表達，進而導致肥胖型大鼠的脂肪組織中的脂肪堆積減少，達到減肥的效果[49]。Bartness等[50]將辣椒素注射到大鼠的白脂肪組織(white adipose tissue, WAT)中，結(jié)果表明WAT的傳入和傳出神經(jīng)分別得到改善，重新恢復了調(diào)節(jié)脂肪的功能，并且辣椒素能通過抑制炎癥和促進高脂誘導小鼠脂肪組織或肝臟中脂肪酸氧化，改善糖耐量，進而改善胰島素抵抗的癥狀[18]。

2.6 刺激相關(guān)代謝神經(jīng)

肥胖人群大多食欲旺盛，適度控制食欲，控制食物攝入量，是調(diào)控三高人群和肥胖人群的有效途徑之一。最近許多報道證實了TRPV1不僅存在于主要感覺神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)肽中，也在其他大腦區(qū)域包括下丘腦(尾側(cè))和弓狀核中。免疫組織學研究顯示，小鼠的TRPV1是由下丘腦和弓形細胞核(ARC)控制的，同時它們也是大腦的食品監(jiān)管和情感表達的主要部分。Baboota等[51]研究表明，辣椒素刺激腸道敏感神經(jīng)細胞，將信號傳遞給下丘腦，下丘腦再刺激一些厭食基因表達降低，一些促進食欲的基因表達上升，厭食基因的表達可能是防御性的控制，這些基因的相互作用，會引起下丘腦中神經(jīng)肽及神經(jīng)生長因子的增加，引起TRPV1受體和BDNF(brain derived neurotrophic factor)的表達，從而降低血漿中甘油三酯和膽固醇的含量。除此之外，辣椒素還增加了其他主要的神經(jīng)性神經(jīng)肽類，如CARTPT(CART prepropeptide)、GRP(gastrin releasing peptide)和CCK(gastrin releasing peptide),亦顯著地逆轉(zhuǎn)了高脂膳食誘導的致病基因增加，如CNR1(cannabinoid receptor 1)、GALR1(galanin receptor 1)、GHRL(ghrelin)和GHSR(growth hormone secretagogue receptor),這些基因的聯(lián)合作用導致高脂膳食小鼠血脂和體重均下降。Spiridonov等[52]的研究也證明辣椒素刺激特異性敏感性神經(jīng)，可引起硫酸脫氫表雄酮降低，導致血液中甘油三酯降低，調(diào)節(jié)了脂代謝的平衡。Lee等[49]發(fā)現(xiàn)辣椒素通過TRPV1通道降低采食量，Janssens等[53]發(fā)現(xiàn)添加辣椒素可增加飽腹感、預防攝入過多食物。

2.7 改善腸道微生態(tài)

近年來，大量研究表明，腸道微生態(tài)失調(diào)對肥胖和代謝綜合征發(fā)生起重要作用[54-55]。腸道微生物與人體眾多的生理和病理相關(guān)，如能量平衡調(diào)節(jié)、血糖代謝和慢性炎癥等[56]。腸道菌群能夠調(diào)控腸上皮細胞產(chǎn)生一種脂蛋白脂肪酶(LPL)的抑制因子——禁食誘導脂肪細胞因子(Fiaf) 的表達。微生物發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸還可以刺激肝臟中脂肪代謝相關(guān)的酶，而膳食成分會影響腸道細菌的數(shù)量和菌群分布，進而影響腸道微生態(tài)環(huán)境，如高脂膳食增加腸道硬壁菌門和蛋白菌門，降低雙歧桿菌和乳桿菌的豐度[55]。Song 等[56]研究發(fā)現(xiàn)低劑量或高劑量的辣椒素均可降低體重和肥胖指數(shù)，明顯降低空腹血糖和胰島素水平，提高葡萄糖和胰島素耐受力，改善腸道微生物的α-多樣性和β-多樣性，提高硬壁門/細菌門比值，增加Roseburia豐度和降低擬桿菌Bacteroides和Parabacteroides豐度。Roseburia豐度與空腹血糖值呈負相關(guān)，而Bacteroides和Parabacteroides豐度與空腹血糖值呈正相關(guān)。辣椒素明顯增加糞便中丁酸和血漿中總 GLP-1水平，降低血漿中饑餓激素、TNF-α、IL-1β和 IL-6 水平。Shen等[57]通過對腸道菌群16S rRNA 基因測序，發(fā)現(xiàn)辣椒素降低高脂飼料小鼠腸道Proteobacteria，增加Akkermansiamuciniphila的豐度，提高小腸黏液素2基因Muc2和抗菌蛋白基因Reg3g的表達量。Baboota等[51]的研究也發(fā)現(xiàn)，辣椒素可以顯著降低大腸桿菌和厚壁菌的相對豐度，增加Akkermansia,Bacteroidetes，Bacteroides-Prevotella和Lactobacillus菌的相對豐度，誘導了短鏈脂肪酸的生成量增加，從而調(diào)節(jié)血脂和膽固醇含量?？党琜58]的研究還發(fā)現(xiàn)辣椒素可顯著提高腸道產(chǎn)短鏈脂肪酸細菌的豐度，而且相應地增加了糞便丁酸水平，丁酸作為膳食纖維在腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物，可以刺激腸道上皮細胞分泌HIF-1，增加腸道上皮細胞間連接蛋白的表達，進而改善腸道屏障功能，抑制脂多糖進入血液，從而改善炎癥，調(diào)節(jié)脂代謝。

3 小 結(jié)

隨著人們生活水平的提高，以及人口老齡化的加重，肥胖、高脂血癥和糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計，截至2016年全球共有4.15億成年人患有糖尿病。預計到2040年糖尿病發(fā)病人數(shù)將上升到6.42億，而肥胖和超重人數(shù)到2030年將分別達到11.2億和 21.6億。血脂血糖代謝異常是導致肥胖、高脂血癥和糖尿病的主要因素之一。作為天然香辛料中種植和食用最廣泛的辣椒，其特有的辣椒堿成分在動物和人體實驗中均表現(xiàn)出良好的控糖、降脂、減肥功效，它通過分布于體內(nèi)眾多組織器官中的TRPV1發(fā)揮調(diào)控糖脂代謝的作用，通過抑制腸道中糖脂消化酶、腸壁細胞糖脂轉(zhuǎn)運子、改善腸道菌群、刺激胰島素分泌、促進肝臟糖脂代謝、抑制脂肪生成等多種功能靶器官和多種調(diào)控途徑，共同作用來調(diào)節(jié)糖脂代謝。當然，這種聯(lián)合調(diào)控是辣椒堿直接作用于各個靶器官，還是辣椒堿體內(nèi)代謝產(chǎn)物或辣椒堿作用腸道菌群的代謝產(chǎn)物發(fā)揮對機體糖脂代謝的調(diào)控，還有待進一步的探究。

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