抗GABA-B受體腦炎5例臨床分析與影像學特點

史穎 金鑫○☆ 王德超 劉海燕 李偉彬 蔡耘 王惠凌 康增軍 李強

抗GABA-B受體腦炎是一種自身免疫性腦炎，病灶以累及顳葉內(nèi)側(cè)，海馬為主，臨床以癲癇發(fā)作、認知功能障礙、精神行為異常為主要表現(xiàn)，常以癲癇為首發(fā)癥狀?？笹ABA-B受體腦炎較少見，以往研究多報道其臨床表現(xiàn)，相關(guān)實驗室檢查、影像學特點等資料極少，我們收集了近期5例抗GABA-B受體腦炎患者的資料，并對其臨床特點進行分析，以期提高該病的診療水平。

1 對象與方法

1.1 一般資料2016年1月至2017年1月期間就診于河北大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，經(jīng)腦脊液免疫學檢查診斷為抗GABA-B受體腦炎患者共5例，其中男4例，女1例，年齡54～66歲，平均59.6歲，就診前病程 9 h～14 d，平均 4.3 d，5 例均為急性起病。發(fā)病前均無上呼吸道感染病史。首發(fā)癥狀：反復癲癇發(fā)作5例，且5例在癲癇發(fā)作后均伴有不同程度的認知功能障礙和精神行為異常。一般資料見表1。

1.2 研究方法回顧性分析本組病例的首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學特點、治療及預(yù)后。影像學資料包括頭部CT、頭部MR、PET-CT等。所有檢查均經(jīng)患者或患者家屬知情同意。

2 結(jié)果

2.1 實驗室檢查結(jié)果5例患者均行腰椎穿刺術(shù)，血及腦脊液免疫學化驗（送檢北京協(xié)和醫(yī)院），血腫瘤標記物化驗。其中腦脊液常規(guī)異常者2例，白細胞增高，以淋巴細胞增高為主。病原體檢測巨細胞病毒陽性1例。5例患者腦脊液及血清GABAB-R-AB均陽性，5例均伴有NSE不同程度增高，病情嚴重程度同NSE升高程度呈正相關(guān)。1例患者甲狀腺抗體陽性 （甲狀腺過氧化物酶抗體＞1000 IU/mL，甲狀腺球蛋白抗體379.51 IU/mL），抗心磷脂抗體陽性（121.407 RU/mL）。 化驗特點見表2。

表1 抗GABA-B受體腦炎患者一般資料

表2 抗GABA-B受體腦炎患者化驗特點

2.2影像學檢查結(jié)果5例患者均行頭部CT、頭部MRI+MRA、胸部CT、腦電圖檢查，1例患者行PET-CT，2例行頭部MRI增強掃描。影像學特點見表3。

表3 抗GABA-B受體腦炎患者影像學特點

2.2.1 病灶分布 5例患者病灶主要累及顳葉內(nèi)側(cè)、海馬，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)異常信號。2例累及頂枕葉白質(zhì)，病灶形態(tài)欠規(guī)則，主要呈點狀、片狀或線樣分布（圖 1、2）。

2.2.2 病灶信號病灶主要表現(xiàn)為炎性水腫信號改變?yōu)橹鳎?例頭顱CT均呈等或低密度，頭顱MRI均呈長 T1、長 T2信號，T2FLAIR呈高信號，DWI呈等或稍高信號，ADC呈等或稍高信號。2例行MRI增強均未見強化。部分病例隨訪發(fā)現(xiàn)海馬萎縮，不除外進展型海馬硬化（圖3）

2.2.3 血管影像3例既往腦梗死病史或合并腦梗死危險因素，頭部MRA示腦動脈硬化。2例頭部MRA未見異常。

2.2.4 胸部CT 5例胸部CT均提示縱隔淋巴結(jié)腫大，3例合并中心型肺癌，其余2例隨訪3個月后亦發(fā)現(xiàn)中心型肺癌。5例肺癌均位于右肺。

2.2.5 PET-CT 1例患者行PET-CT提示左側(cè)顳葉海馬低密度影，代謝明顯增高，考慮腫瘤可能性大（圖4）。右下肺片狀及索條影，無異常代謝增高，考慮炎性病變；縱隔及右肺門淋巴結(jié)密度增高，部分鈣化，代謝輕度增高，考慮炎性病變；右肺上葉結(jié)節(jié)，無異常代謝增高，考慮良性病變。該例患者行頭顱增強核磁提示左側(cè)顳葉近海馬區(qū)低信號，未見強化（圖2F），考慮腦炎可能性大。隨訪3個月后此例患者發(fā)現(xiàn)右肺中心型肺癌，經(jīng)病理活檢為小細胞肺癌。

2.2.6 腦電圖4例腦電圖異常，其嚴重程度同患者意識狀態(tài)呈正相關(guān)，但未見特異性表現(xiàn)。

2.3 病理5例患者有2例（病例3與病例4）行支氣管鏡活檢，確診為小細胞性肺癌，其余3例患者未同意取病理活檢。

2.4 治療及預(yù)后5例患者中4例發(fā)病后給予500～1000 mg甲波尼龍沖擊治療，連用3～5 d，后逐漸減量過渡至潑尼松口服。2例給予靜脈用丙種球蛋白 0.4 g/kg·d×5 d治療，2例死亡，3例治療后病情均有好轉(zhuǎn)，癲癇有所控制，但均存在不同程度的認知功能障礙、精神行為異常。5例患者肺部CT均合并縱隔淋巴結(jié)腫大，同時合并中心性肺癌3例，其余2例隨訪3個月后亦發(fā)現(xiàn)中心性肺癌，遠期預(yù)后差。

圖 1 患者頭部 MRI（患者男，66歲，間斷抽搐10 h入院），頭部MRI示左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬及左側(cè)頂枕葉軟化灶旁長T1（A）、長 T2信號（B），T2Flair高信號（C），DWI等信號（D），ADC 呈高信號（E）

圖2 患者頭部MRI及增強（患者女，54歲，間斷抽搐6 d，加重1 d入院），頭部 MRI示左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬區(qū)長 T1（A）、長T2（B）信號，T2Flair高信號（C），DWI呈等信號或局部點狀稍高信號（D），ADC 呈高信號（E），增強未見強化（F）

圖3 患者頭顱MRI及增強及治療2個月后復查頭顱MRI（患者男，56歲，主因抽搐伴意識不清9 h入院）頭顱MRI示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬區(qū)長 T1（A）、長 T2（B）信號，DWI稍高信號（C），左側(cè)枕葉DWI線樣高信號（D），增強未見強化（E）。治療后 2個月復查頭顱核磁顯示雙側(cè)海馬萎縮（F）

圖4 患者PET-CT（患者女，54歲，間斷抽搐6 d，加重 1 d入院）提示左側(cè)顳葉海馬低密度影，代謝明顯增高

3 討論

自身免疫性腦炎 （autoimmune encephalitis,AE）泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎。AE合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE，副腫瘤性AE中符合邊緣性腦炎者，稱為副腫瘤性邊緣性腦炎?？笹ABA-B受體腦炎是其中的一種特殊類型，由LANCASTER等[1]在 2010年首次報道，最初本病被認為是一種罕見的副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥。隨著北方霧霾影響，肺癌發(fā)病率增加，抗GABA-B受體腦炎有日益增多趨勢，通過自身免疫性腦炎抗體篩查，可能提示本病并不少見，以往鮮有報道可能與對本病認識不足及檢查手段不普及有關(guān)。以往報道本病無年齡及性別差異[2]，但本組患者多為中老年男性，突然起病，呈進行性加重。最具特征的臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，常為首發(fā)癥狀，嚴重的難治性癲癇是本病的主要特點[3]，以全面強直陣攣性發(fā)作為主，抗癲癇藥物效果差。患者可合并不同程度的認知功能障礙及精神行為異常，考慮同邊緣系統(tǒng)受損有關(guān)，嚴重者出現(xiàn)意識障礙，甚至發(fā)生呼吸循環(huán)衰竭。部分患者可合并其它自身免疫性疾病，例如自身免疫性甲狀腺炎等。

抗GABA-B受體腦炎診斷需綜合患者的臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查，其中，血清和（或）腦脊液抗GABA-B受體抗體陽性是確診的主要依據(jù)。有研究表明，GABA-B受體抗體具有在鞘內(nèi)合成的特點，腦脊液抗體的陽性率及滴度大多數(shù)高于血清[4]，同時檢測腦脊液及血清GABA-B受體抗體，有助于提高本病檢出率。腦脊液多數(shù)壓力正常，淋巴細胞輕度升高或白細胞數(shù)正常。臨床上需要與病毒性腦炎相鑒別，當抗病毒治療無效時，應(yīng)考慮本病可能。頭顱MRI常表現(xiàn)為雙側(cè)或者單側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)（海馬、杏仁體）異常信號，或未見異常，影像學以T2FLAIR檢出病變最敏感。國內(nèi)外報道PET大多顯示海馬、顳葉內(nèi)側(cè)葡萄糖代謝輕-中度減低[5]，但本例PET顯示葡萄糖代謝增高，結(jié)合其它影像學檢查及隨訪結(jié)果，考慮與炎癥反應(yīng)有關(guān)，并非腫瘤轉(zhuǎn)移。目前報道腦電圖多數(shù)可表現(xiàn)為顳葉起源的癲癇放電，以及彌漫或散在分布的慢波[6]，但本組病例中，腦電圖卻均未見典型的癲癇樣放電，腦電圖嚴重程度同患者意識狀態(tài)呈正相關(guān)，但無特異性，24 h視頻動態(tài)腦電圖可能會增加異常檢出率，有待進一步探討。有文獻報道本病合并腫瘤的比例為50%左右，胸部CT或PET提示肺部惡性腫瘤，主要的腫瘤類型為小細胞肺癌[7]。本組病例腫瘤的伴發(fā)率極高，發(fā)病時合并中心性肺癌3例，其余2例隨訪3個月后亦發(fā)現(xiàn)中心性肺癌，結(jié)合病理，提示本病與肺癌（小細胞肺癌）可能高度相關(guān)。5例患者就診時均有縱隔淋巴結(jié)腫大，NSE不同程度升高，NSE的明顯升高可能同病情進展有關(guān)。因此，即使就診時未發(fā)現(xiàn)腫瘤仍應(yīng)密切隨診，盡早發(fā)現(xiàn)潛在腫瘤，改善預(yù)后。若首次腫瘤篩查結(jié)果呈陰性，應(yīng)于3～6個月后復查[8]。本組病例中1例合并巨細胞病毒感染，但感染與本病的關(guān)系并不確切，國內(nèi)外不同研究中缺乏一致的感染因子，使得類似空腸彎曲菌感染導致吉蘭巴雷綜合征起到“分子模擬”的類似機制被排除。

目前認為，神經(jīng)元癲癇放電與神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的關(guān)系極為密切，正常情況下興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)保持平衡，而以谷氨酸為代表的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)增多，或以γ-氨基丁酸（GABA）為代表的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)減少，都會增加神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，導致癲癇發(fā)作[9]。當神經(jīng)膠質(zhì)細胞對谷氨酸或者γ-氨基丁酸攝取能力發(fā)生變化時，也可導致癲癇發(fā)作[10]。反復發(fā)作的難治性癲癇是本病的主要特點之一。本病主要累及神經(jīng)元細胞膜上的GABA受體，當病變累及顳葉內(nèi)側(cè)、海馬導致GABA受體數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，從而引起GABA通路信號傳遞障礙，可能是導致癲癇嚴重程度的分子基礎(chǔ)和產(chǎn)生耐藥性的機制[10-11]，而多種作用于GABA-B受體的藥物可能起到控制癲癇發(fā)作、改善認知功能障礙及精神行為異常方面起重要作用，有待進一步探討。

針對抗GABA-B受體腦炎的治療策略有：①清除循環(huán)中的抗GABA-B受體抗體（IVIg、血漿置換）；②減少致病抗體的產(chǎn)生（大劑量糖皮質(zhì)激素、針對腫瘤的手術(shù)及放化療等），其中，一線治療有糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、血漿置換，二線治療可選用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等。在本組病例中，同以往研究一致，激素沖擊及免疫球蛋白治療可短期緩解病情，改善患者意識狀態(tài)及緩解癲癇發(fā)作，但因腫瘤伴發(fā)率高，對患者最終預(yù)后無顯著影響。

綜上所述，抗GABA-B受體腦炎常以癲癇為首發(fā)癥狀，影像學常表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬異常信號，與小細胞肺癌高度相關(guān)，NSE升高，腦電圖表現(xiàn)同臨床癥狀嚴重程度相關(guān)，但無特異性。不明原因癲癇反復發(fā)作伴NSE升高、縱隔淋巴結(jié)腫大可能提示本病，結(jié)合血清及腦脊液免疫學檢查可確診，同時應(yīng)密切隨訪，盡早發(fā)現(xiàn)有無合并潛在腫瘤。

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