僵人綜合征8例的臨床、電生理特點和治療

孫葳 趙玉華 彭清 周明 高楓 次旦卓嘎 張溪清 石昕 梁為 黃一寧

僵人綜合征（stiff-person syndrome，SPS）是一種罕見疾病，通常隱襲起病，逐漸進展，其特征為進行性肌肉強直痙攣導(dǎo)致活動嚴重受限，疾病早期癥狀不典型，容易誤診[1-5]。本文總結(jié)8例SPS的臨床表現(xiàn)、肌電圖特點和治療反應(yīng)，以提高對本病的認識，及時診斷和治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集 1993～2016年診斷的 8例SPS，其中北京大學第一醫(yī)院7例、西藏自治區(qū)人民醫(yī)院1例。SPS診斷標準[1-5]：①中軸和肢體肌肉強直，導(dǎo)致畸形、活動受限。②突然聲音、觸覺、運動、情感刺激時誘發(fā)陣發(fā)性痙攣；③臨床和電生理提示主動肌和拮抗劑同時收縮，肌電圖可見持續(xù)性運動單位電位活動（continuous motor-unit activity，CMUA），靜注地西泮后減少，或口服地西泮有效；④沒有可解釋其臨床表現(xiàn)的其他神經(jīng)科疾病或認知損害。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集性別、年齡、病程、合并其他疾病，記錄肌肉強直痙攣特點，包括受累部位、誘發(fā)加重和緩解因素、其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，治療方法和療效。

1.2.2 電生理檢查 行針極肌電圖，部分患者靜脈注射地西泮前后對比。部分患者行周圍神經(jīng)傳導(dǎo)、F波和H反射、重復(fù)頻率電刺激檢查。

1.2.3 其他實驗室檢查 均行血尿便常規(guī)、血沉、血生化、胸片、腹部超聲。部分行以下檢查：肌酶譜，甲狀腺和甲狀旁腺功能，血腫瘤標記物，抗核抗體，抗可提取核抗原抗體，抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體，甲狀腺自身抗體，抗谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗體，腰穿腦脊液常規(guī)、生化、細胞學，血和腦脊液免疫學檢查包括寡克隆區(qū)帶、IgG指數(shù)、IgG鞘內(nèi)合成率，副腫瘤抗體包括amphiphysin、CV2、PNMA2（Ma2/Ta）、Ri、Yo、Hu，自身免疫性腦炎抗體包括抗N-甲基-D天冬氨酸受體（NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體 （AMPAR）1型、接觸蛋白相關(guān)蛋白2（CASPR2）、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活 1 蛋白（LGI-1）、γ-氨基丁酸B受體 （GABABR）抗體，頭CT或MRI，胸部 CT，全身 PET-CT。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)共收集8例，男7例，女1例，年齡為36～68歲，病程為12 d至18年，6例為慢性病程，隱襲起病，緩慢進展加重；2例為急性或亞急性病程。肌肉強直痙攣主要累及軀干與雙下肢，或軀干與四肢，頭面部和頸部也可受累；8例均出現(xiàn)肌肉強直痙攣陣發(fā)性加重，加重和緩解因素見表1、2。6例伴痛性痙攣，2例伴肌肉酸脹不適，2例肌酸激酶輕中度升高，分別為455 IU/L、2400 IU/L（正常值25～195 IU/L）。4例伴發(fā)作性自主神經(jīng)癥狀，出汗2例；出汗、呼吸急促、血壓升高、心動過速2例，其中1例高熱40℃（例8）。其他神經(jīng)系統(tǒng)體征包括：巴賓斯基征可疑陽性2例，其中1例查多克征陽性；腱反射活躍2例；足跖屈內(nèi)翻3例，其中1例伴跟腱攣縮；腹壁反射消失4例。8例均無眼肌麻痹、小腦性共濟失調(diào)、其他錐體外系體征、癲癇。1例伴急性髓系白血病異基因造血干細胞移植后、慢性移植物抗宿主病，抗核抗體 1:32000（正常值 ＜1:100）。未發(fā)現(xiàn)糖尿病和其他自身免疫性疾病。8例初始治療為苯二氮卓類藥物，2例合用巴氯芬，1例癥狀消失，7例部分緩解。3例接受免疫治療（地塞米松1例，IVIG 2例）后進一步好轉(zhuǎn)，但仍需使用苯二氮卓類藥物。治療前病情重不能行走者4例，治療后3例可行走（例3、5、7），1 例仍不能行走、自動出院放棄治療（例 8）。2例伴胸腺瘤，胸腺切除術(shù)后藥物逐漸減停，癥狀完全消失。

2.2 電生理檢查7例行肌電圖，5例受累肌肉安靜狀態(tài)下可見CMUA，2例靜脈注射地西泮后CMUA明顯減少。未見神經(jīng)源和肌源性損害。7例行周圍神經(jīng)傳導(dǎo)檢測正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、腓總神經(jīng)，2例正常，5例異常（見表2）。3例行尺神經(jīng)F波和脛神經(jīng)H反射正常 （例4、5、7）。3例行低頻和高頻重復(fù)電刺激正常（例 1、4、6）。

2.3 其他實驗室檢查7例行腰穿，腦脊液白細胞升高 1 例，23 個/mm3，單核 20，多核 3（例 1），6 例送檢腦脊液免疫學，6例寡克隆區(qū)帶陰性，2例IgG鞘內(nèi)合成率升高（例1，6）。送檢副腫瘤抗體4例、自身免疫腦炎抗體3例，均為陰性。5例送檢血清抗GAD抗體，1例陽性（見表1）。

表1 8例僵人綜合征的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和治療

3 討論

SPS是一種罕見疾病，患病率為1～2/1,000,000[3]，國內(nèi)僅有數(shù)個小樣本回顧性病例研究[6-10]。本研究中多為青中年患者，隱襲起病、緩慢進展加重，少數(shù)為急性起病，與文獻報告相似[4，11]，女性僅1例，不同于既往報告女性發(fā)病率為男性的2～3倍[4]，可能因樣本量小存在偏倚。

SPS的臨床表型分為經(jīng)典型和變異型，經(jīng)典型占70%～80%。本組均為經(jīng)典型，主要累及軀干的腰背部脊旁肌和近端肢體肌肉，下肢較上肢重，病程早期為陣發(fā)性肌肉強直痙攣，進展為持續(xù)痙攣伴陣發(fā)性加重，部分伴痛性痙攣和發(fā)作性自主神經(jīng)癥狀，文獻報告嚴重者可出現(xiàn)自主神經(jīng)危象、高熱、橫紋肌溶解、猝死[12-13]。SPS的鑒別診斷包括肌張力增高性疾病，僅累及局部肌肉時需鑒別局灶節(jié)段性SPS[4-15]，以頭面部起病者需與破傷風鑒別，破傷風以頭端肌肉較尾端受累為重，SPS多以軀干下肢受累為重[16]，有報告SPS中頭面部肌肉受累多見抗甘氨酸受體（glycine receptor，GlyR）抗體陽性[17]。SPS具有驚嚇反射，突發(fā)外界或內(nèi)在刺激因素可誘發(fā)加重，易被誤診為焦慮、癔癥等精神疾病。如果下肢僵硬合并病理征陽性、腱反射活躍、高弓足、腹壁反射消失，提示需鑒別SPS，但上述體征并不特異。本組患者均于睡眠時緩解，文獻報告其他緩解因素包括麻醉或周圍神經(jīng)阻滯[18]。

本組患者7例行肌電圖，5例安靜狀態(tài)下肌肉出現(xiàn)CMUA，與正常肌肉收縮運動單位電位形態(tài)、發(fā)放頻率相同，應(yīng)避免誤判為“正?！薄?例未能檢測到CMUA，分析原因為未能檢測受累肌肉，應(yīng)增加檢測部位，必要時采用誘因誘發(fā)強直痙攣。SPS表現(xiàn)為主動肌和拮抗劑同時收縮，本研究受條件所限未能同步檢測主動肌和拮抗肌。2例注射地西泮后CMUA明顯減少，支持診斷[6，18]，其余3例未注射地西泮，但口服苯二氮卓類藥物后臨床癥狀均有所改善，亦支持診斷。3例周圍神經(jīng)傳導(dǎo)異常，無周圍神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)，為周圍神經(jīng)亞臨床損害，病因可能為維生素B12缺乏（例 1）、化療藥物相關(guān)（例5）、腕管綜合征（例6）。

表2 8例僵人綜合征的肌肉強直痙攣特點和肌電圖檢查

圖1 1例僵人綜合征的右側(cè)腓腸肌肌電圖表現(xiàn)（例3） A.安靜狀態(tài)下，右側(cè)腓腸肌可見持續(xù)性運動單位電位活動（continuous motor unit activity，CMUA）；B. 靜脈注射地西泮后 3min，CMUA 發(fā)放明顯減少

5例送檢血清抗GAD抗體，僅1例陽性，低于文獻報告的經(jīng)典型SPS抗GAD抗體陽性率60%～80%[4]，原因不明，可能因病例數(shù)少、僅部分送檢導(dǎo)致偏倚。另有研究SPS譜系病中抗GAD抗體陽性率為43%，25%存在其他靶向作用于多種抑制性突觸表達蛋白的抗體，包括抗突觸后GABAA 受 體 相 關(guān) 蛋 白 、amphiphysin、gephyrin、GlyR抗體等，33%上述抗體均陰性[19]，提示本組患者也可能存在抗GAD抗體之外的其他抗體。

SPS根據(jù)病因分為自身免疫性、副腫瘤性和隱源性[11]。SPS常伴發(fā)其他自身免疫病如胰島素依賴性糖尿病等[4]，本組中1例造血干細胞移植者考慮存在自身免疫機制，3例免疫治療有效。SPS可伴發(fā)乳腺癌、小細胞肺癌等多種腫瘤，亦有伴發(fā)胸腺瘤的報告[4,20]，本組中2例合并胸腺瘤，胸腺切除術(shù)后SPS癥狀消失，支持副腫瘤性SPS需要針對腫瘤治療。4例未發(fā)現(xiàn)明確自身免疫和腫瘤證據(jù)，尚需長期隨診觀察。SPS的免疫治療還包括免疫抑制劑和抗CD20單抗，文獻報告盡管聯(lián)用對癥和免疫治療，多數(shù)患者仍嚴重影響活動能力和生活質(zhì)量，預(yù)后不佳[4]。本研究局限性為小樣本回顧性病例分析，需要繼續(xù)擴大樣本量的研究。

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