中國人粒細(xì)胞無形體病流行現(xiàn)狀及其影響因素

，

人粒細(xì)胞無形體病(human granulocytic anaplasmosis，HGA)是由嗜吞噬細(xì)胞無形體(Anaplasmaphagocytophilum，AP)感染引起的一種人獸共患病，是常見的蜱傳疾病，臨床表現(xiàn)為急性高熱、乏力、肌痛等，嚴(yán)重者可致多臟器功能損害，甚至死亡[1-4]。自1994年美國首次發(fā)現(xiàn)感染HGA患者以來，在美洲、澳洲、歐洲、亞洲、非洲均已報(bào)告患者，且感染數(shù)量逐年上升[5-6]。我國自2006年于安徽省發(fā)現(xiàn)首例HGA患者以來，全國多地相繼報(bào)道HGA患者或疑似患者[7]。HGA作為一種新發(fā)自然疫源性疾病，生物因素、自然因素及社會因素等影響其發(fā)生與流行。本文就我國HGA流行現(xiàn)狀及其影響因素進(jìn)行概述。

1 我國人粒細(xì)胞無形體病流行現(xiàn)狀

1.1宿主動物感染 宿主動物持續(xù)感染是維持HGA自然循環(huán)的基本條件，其感染現(xiàn)狀反映疾病流行趨勢。嚙齒動物、貓科、犬科、?？?、羊科、馬科、鹿科等動物均可成為AP潛在的保菌宿主[5, 8-9]。我國東北、新疆、云南等多地嚙齒動物中檢測出AP核酸，其中黑線姬鼠(Apodemusagrarius)被認(rèn)為是重要的儲存宿主[5, 10]。犬類和家畜與人類的生產(chǎn)生活密切相關(guān)，對我國10省(市)山羊、牛、犬的無形體16SrRNA基因檢測中，PCR陽性率分別為26.7%、23.4%及10.9%[11]。

1.2傳播媒介 蜱叮咬是HGA傳播的主要方式，蜱為其傳播媒介。全溝硬蜱(Ixodespersulcatus)被認(rèn)為是我國HGA主要的傳播媒介[11-12]。此外，微小牛蜱(Rhipicephalusmicroplus)、草原革蜱(Dermacentornuttalli)、森林革蜱(Dermacentorsilvarum)、長角血蜱(Haemaphysalislongicornis)、嗜群血蜱(Haemaphysalisconcinna)、血紅扇頭蜱(Rhipicephalussanguineus)等蜱類均可檢測到AP核酸[8, 11-13]。AP能夠在蜱體內(nèi)經(jīng)發(fā)育期在蜱中垂直傳播，但不能經(jīng)卵傳播。

1.3人群感染現(xiàn)狀 HGA疫情出現(xiàn)以來，相繼在我國東北、華北、華中、華南、西南及西北等地區(qū)報(bào)道多例HGA患者或疑似患者[8, 14-17]。我國10省(市)AP血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，農(nóng)民平均血清陽性率達(dá)13.9%[18]。天津市農(nóng)場工人HGA血清陽性率為8.8%[19]。北京市人群血清流行病學(xué)調(diào)查中總陽性率為13.23%，其中農(nóng)民占74.28%[20]。我國人群HGA的流行趨勢呈現(xiàn)為農(nóng)村高于城市(農(nóng)村為15.4%，城市為1.5%)[8]。人群感染現(xiàn)狀揭示了HGA的流行規(guī)律，可為疾病預(yù)測及防控提供方向性指導(dǎo)。

2 人粒細(xì)胞無形體病流行的影響因素

2.1病原體 嗜吞噬細(xì)胞無形體為變形菌綱、立克次體目、無形體科、無形體屬的一種嗜粒細(xì)胞寄生的革蘭染色陰性小球菌，其在宿主細(xì)胞質(zhì)內(nèi)膜包裹的囊泡內(nèi)生長繁殖，形成顯微鏡下的桑葚體(包涵體)[11, 21]。病原基因的多樣性可能是HGA發(fā)生與流行的潛在影響因素[22-23]。對鹿科動物攜帶AP進(jìn)行PCR檢測結(jié)果顯示DNA變異位于MSP4和groESL基因片段，而AnkA和16S rRNA則顯示很少或沒有變異[24]。人感染HGA可能是由兩種AP groEL基因型引起的，AP groEL-A與AP groEL-G，但對AP groEL-G的相關(guān)信息尚不清楚[21]。分離株的AnkA基因的多樣性將有助于識別AnkA基因的變異與疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系[18]。由于AP的基因組中存在P44多基因家族的重復(fù)序列，致使相同性基因間容易產(chǎn)生置換，機(jī)體內(nèi)P44外膜蛋白基因表達(dá)的差異可引起AP抗原變異，MSP2基因的變異導(dǎo)致不同地區(qū)AP株型間抗原的多樣性[23, 25-26]。我國山東地區(qū)調(diào)查顯示AP變異株數(shù)量呈上升趨勢，警示應(yīng)加強(qiáng)對病原基因型的研究[27]。

2.2傳播方式 蜱是專性吸血的節(jié)肢動物，隸屬于寄螨目，蜱總科，生長在哺乳類、鳥類、爬行類和兩棲類脊椎動物的身體表面，我國現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)2科10屬119種蜱，其中100種硬蜱，19種軟蜱[12]。蜱類危害性僅次于蚊類，可傳播立克次體、原蟲、螺旋體、細(xì)菌、病毒等，是傳播病原體種類最多的媒介節(jié)肢動物[13]。蜱密度、帶菌率及發(fā)育水平與HGA的發(fā)生與流行密切相關(guān)。陳澤等[28]通過聚類分析表明我國蜱類呈點(diǎn)狀和帶狀分布，在丘陵、森林、草原及半荒漠等適宜不同種類蜱繁殖、發(fā)育的地理景觀中聚集性明顯。由于我國蜱的優(yōu)勢宿主動物與優(yōu)勢蜱的地區(qū)差異，導(dǎo)致HGA媒介蜱的多樣性。病原體對蜱不造成傷害是由于蜱與病原體長期協(xié)同進(jìn)化過程中產(chǎn)生的特異性免疫機(jī)制。病原體受益于蜱細(xì)胞反應(yīng)建立感染，蜱蟲可從感染中獲益提升生存率，而這一共生關(guān)系是保證病原傳播的基礎(chǔ)[29]。由于蜱一次叮咬可傳播多種疾病，應(yīng)預(yù)防蜱叮咬引發(fā)的復(fù)合感染。

2.3 自然環(huán)境因素

2.3.1地理因素 HGA可獨(dú)立存在于自然疫源地中，其菌種的保存與傳播不依賴于人類。我國東北、山東等多地已證實(shí)HGA自然疫源地的存在，HGA流行區(qū)域與蜱分布范圍大致相同，這一空間分布特征本質(zhì)上是由承載生態(tài)地理景觀，維持食物鏈穩(wěn)定，提供物質(zhì)能量來源的HGA自然疫源地地理分布所決定的。此外，HGA自然疫源地時間維度上的絕對變化與空間維度上的相對穩(wěn)定是宿主動物多樣性、蜱地區(qū)分布差異性、病原體自然循環(huán)持續(xù)性的形成的根本原因。HGA多發(fā)于森林、草原、灌木叢、丘陵及半荒漠地帶，這些地區(qū)的自然環(huán)境為蜱及宿主動物提供了有利的生存條件，使得生物向心性聚集，密度增加，推動HGA的傳播[30]。AP與蜱及宿主動物的聯(lián)合進(jìn)化是保持其毒力的重要因素，而演繹這一過程的舞臺是推動物質(zhì)循環(huán)和能量流動的HGA自然疫源地所提供的。HGA地區(qū)流行分布特征是其自然疫源地所擁有的地理景觀因素發(fā)揮作用的表現(xiàn)，二者現(xiàn)象與本質(zhì)的關(guān)系具體體現(xiàn)在土壤類型、植被覆蓋、地形地貌等因素對HGA發(fā)生與流行的影響。

2.3.2氣候因素 氣候變化被認(rèn)為是HGA發(fā)生與流行的重要影響因素之一[31]。氣候因子包括年均降水量、年平均氣溫、相對濕度、土壤溫濕度、日照時數(shù)等，各種因素相互聯(lián)結(jié)、互相影響、共同作用，從而使特定生境中的生物固有物候發(fā)生改變，進(jìn)而對疫情發(fā)生的地理分布、季節(jié)性和危害的嚴(yán)重性產(chǎn)生影響[32]。氣候變化作為HGA動力學(xué)驅(qū)動力使宿主動物及媒介生物產(chǎn)生了一系列生態(tài)學(xué)連鎖反應(yīng)，改變了固有生態(tài)平衡，可能會改變疫源地原有的人獸共患病模式。其中，氣溫及降水量的改變影響動物棲息的生境，迫使宿主動物遷移，改變蜱的生物群落動態(tài)分布格局，進(jìn)而影響其叮咬率、繁殖率、生存率及生命周期，使得HGA暴發(fā)率增加。流行的季節(jié)性變化是HGA時間分布最顯著的特征之一，與其它蜱傳疾病相似，HGA大部分病例出現(xiàn)于5—10月，這與蜱的季節(jié)性消長和人類活動頻率呈正相關(guān)。近年來，極端天氣的出現(xiàn)或提前或延緩了這一時間分布特征，尤其是異常降水引發(fā)的洪澇災(zāi)害，可能會使疫情傳播范圍出現(xiàn)指數(shù)級增長[30]。

2.4社會環(huán)境因素 影響HGA發(fā)生與流行社會環(huán)境因素包括人們生產(chǎn)生活方式、醫(yī)療衛(wèi)生條件、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、民族及宗教信仰、生存居住環(huán)境、人口流動速率、民俗風(fēng)俗習(xí)慣、人群免疫狀況、公眾健康安全意識、媒體報(bào)道的及時性與有效性、病原體確認(rèn)和診斷技術(shù)的革新、職業(yè)的危險(xiǎn)性等[1, 3, 5-6, 11]。其中農(nóng)業(yè)、林業(yè)及畜牧業(yè)從業(yè)者屬于HGA高危人群。加強(qiáng)對出入境人員安全檢查、進(jìn)出口動物及其產(chǎn)品的檢驗(yàn)檢疫、危險(xiǎn)生物的隱匿運(yùn)輸及非法走私的查處力度，可防止HGA通過上述渠道進(jìn)入我國。旅游業(yè)的發(fā)展對防控HGA發(fā)生與流行帶來了挑戰(zhàn)，其中野外露營、狩獵垂釣、叢林探險(xiǎn)等森林旅游項(xiàng)目滿足了人們親近自然的愿望，但也增加了人在自然界感染HGA的風(fēng)險(xiǎn)。此外，旅游高峰期與蜱活動高峰期的同步性增加了人被蜱叮咬的概率，大量人口聚集易造成人與人之間的HGA傳播。隨著人口快速增長與土地資源匱乏產(chǎn)生的矛盾逐漸加深，使得人們加速開發(fā)森林、草原等自然環(huán)境，致使HGA流行范圍不斷擴(kuò)大。我國現(xiàn)有的地方實(shí)驗(yàn)室檢測技術(shù)效率較低，在動物疫情的確認(rèn)及患者的確診上存在嚴(yán)重滯后性，無法及時準(zhǔn)確的獲取HGA發(fā)病與流行的相關(guān)信息，急需技術(shù)更新。此外，HGA相關(guān)醫(yī)學(xué)知識在基層醫(yī)務(wù)工作者中的普及還有待加強(qiáng)，由于HGA臨床表現(xiàn)類似于病毒性感冒，無特異性癥狀，若就診者流行病學(xué)接觸史顯示對于蜱叮咬史未知或不存在蜱叮咬史時，易發(fā)生誤診，間接造成可能發(fā)生的患者病情加重，應(yīng)對疑似HGA患者進(jìn)行預(yù)防性用藥及對癥治療[33]。值得注意的是，由于輸血傳播的潛在可能性與供需端血液檢測項(xiàng)目滯后性，可能造成HGA經(jīng)輸血傳播流行，應(yīng)盡快完善獻(xiàn)血用血中AP的檢測項(xiàng)目，將傳播風(fēng)險(xiǎn)降至最低[34]。

3 結(jié) 語

HGA作為一種新發(fā)傳染病，其流行現(xiàn)狀及流行分布未形成系統(tǒng)性的監(jiān)測，不能及時、準(zhǔn)確掌握疫情動態(tài)。此外，對影響HGA發(fā)生與流行的因素及其作用機(jī)制尚未完全清楚。疾病預(yù)防控制部門應(yīng)及早建立HGA監(jiān)測制度，密切關(guān)注HGA流行動態(tài)，對影響其發(fā)生與流行的因素進(jìn)行深入研究，探明影響因素的作用機(jī)制，從而為有效地預(yù)防和控制HGA提供科學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn):

[1] Bakken JS, Dumler JS. Human granulocytic anaplasmosis[J]. Infect Dis Clin N Am, 2015, 29(2): 341-355. DOI: 10.1016/j.idc.2015.02.007

[2] Yi J, Kim KH, Ko MK, et al. Human granulocytic anaplasmosis as a cause of febrile illness in Korea since at least 2006[J]. Am J Trop Med Hyg, 2017, 96(4): 777-782. DOI: 10.4269/ajtmh.16-0309

[3] Wormser GP. Human granulocytic anaplasmosis and lyme disease[J]. JAMA, 2016, 316(1): 98-99. DOI: 10.1001/jama.2016.4292

[4] Tsiodras S, Spanakis N, Spanakos G, et al. Fatal human anaplasmosis associated with macrophage a-ctivation syndrome in Greece and the public health response[J]. J Infect Public Health, 2017. DOI: 10.1016/j.jiph.2017.01.002

[5] Jin H, Wei F, Liu Q, et al. Epidemiology and control of human granulocytic anaplasmosis: a systematic review.[J]. Vector Borne Zoonotic Dis, 2012, 12(4): 269-274. DOI: 10.1089/vbz.2011.0753

[6] Kim KH, Yi J, Oh WS, et al. Human granulocytic anaplasmosis, South Korea, 2013.[J]. Emerg Infect Dis, 2014, 20(10): 1708-1711. DOI: 10.3201/eid2010.131680

[7] Zhang L, Liu Y, Ni D, et al. Nosocomial transmission of human granulocytic anaplasmosis in China.[J]. JAMA, 2008, 300(19): 2263-2270. DOI: 10.1001/jama.2008.626

[8] Zhang L, Liu H, Xu B, et al. Rural residents in China are at increased risk of exposure to tick-borne pathogensAnaplasmaphagocytophilumandEhrlichiachaffeensis[J]. Biomed Res Int, 2014, 2014(4): 313867. DOI: 10.1155/2014/313867

[9] Dziegiel B, Adaszek, Winiarczyk S. Wild animals as reservoirs of Anaplasma phagocytophilum for humans[J]. Przegl Epidemiol, 2016, 70(3): 428-435.

[10] Zhan L, Cao WC, Jiang JF, et al.Anaplasmaphagocytophilumfrom rodents and sheep, China[J]. Emerg Infect Dis, 2010, 16(5): 764-768. DOI: 10.3201/eid1605.021293

[11] Zhang L, Liu H, Xu B, et al.Anaplasmaphagocytophiluminfection in domestic animals in ten provinces/cities of China[J]. Am J Trop Med Hyg, 2012, 87(1): 185-189. DOI: 10.4269/ajtmh.2012.12-0005

[12] Wu XB, Na RH, Wei SS, et al. Distribution of tick-borne diseases in China[J]. Parasit Vectors, 2013, 6: 119. DOI: 10.1186/1756-3305-6-119

[13] Yu Z, Wang H, Wang T, et al. Tick-borne pathogens and the vector potential of ticks in China[J]. Parasite Vectors, 2015, 8(1): 24. DOI: 10.1186/s13071-014-0628-x

[14] Hao Q, Geng Z, Hou XX, et al. Seroepidemiological Investigation of lyme disease and human gr-anulocytic anaplasmosis among people living in forest areas of eight provinces in China[J]. Biomed Environ Sci, 2013, 26(3): 185-189. DOI: 10.3967/0895-3988.2013.03.005

[15] Zhang S, Hai R, Li W, et al. Seroprevalence of human granulocytotropic anaplasmosis in central and southeastern China[J]. Am J Trop Med Hyg, 2009, 81(2): 293-295.

[16] Li H, Zhou Y, Wang W, et al. The clinical characteristics and outcomes of patients with human granulocytic anaplasmosis in China [J]. Int J Infect Dis, 2011, 15(12): e859-e866. DOI: 10.1016/j.ijid.2011.09.008

[17] Xu B, Liu L, Huang X, et al. Metagenomic analysis of fever, thrombocytopenia and leukopenia syndrome (FTLS) in Henan Province, China: discovery of a new bunyavirus[J]. PLOS Pathog, 2011,7(11):e1002369. DOI: 10.1371/journal.ppat.1002369

[18] Zhang L, Wang G, Liu Q, et al. Molecular analysis ofAnaplasmaphagocytophilumisolated from patients with febrile diseases of unknown etiology in China[J]. PLoS One, 2013, 8(2): e57155. DOI: 10.1371/journal.pone.0057155

[19] Zhang L, Shan A, Mathew B, et al. Rickettsial seroepidemiology among farm workers, Tianjin[J]. Emerg Infect Dis, 2008, 14(6): 938-940. DOI: 10.3201/eid1406.071502

[20] 呂燕寧,竇相峰,陳麗娟,等.北京東北部山區(qū)人群嗜吞噬細(xì)胞無形體血清流行病學(xué)調(diào)查[J].中國人獸共患病學(xué)報(bào),2016，32(10):861-864.DOI: 10.3969/j.issn.1002-2694.2016.010.002

[21] Haschke-Becher E, Bernauer R, Walleczek AM, et al. First detection of theAnaplasmaphagocytophilumgroEL-A genotype in man[J]. J Infect, 2010, 60(4): 300-305. DOI: 10.1016/j.jinf.1009.12.101

[22] Nieto NC, Salkeld DJ. Epidemiology and genetic diversity ofAnaplasmaphagocytophilumin the san Francisco Bay Area, California[J]. Am J Trop Med Hyg，2016, 95(1): 50-54. DOI: 10.4269/ajtmh.15-0707

[23] Dugat T, Lagrée AC, Maillard R, et al. Opening the black box ofAnaplasmaphagocytophilumdive-rsity: current situation and future perspectives[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2015, 5(61): 61. DOI: 10.3389/fcimb.2015.00061

[24] Rymaszewska A. Genotyping ofAnaplasmaphagocytophilumstrains from Poland for selected genes.[J]. Folia Biol, 2014, 62(1): 37-48.

[25] 高娃,殷旭紅,郭生春,等.嗜吞噬細(xì)胞無形體在不同組織細(xì)胞間抗原差異研究[J].中國媒介生物學(xué)及控制雜志,2017，28(3):255-257. DOI: 10.11853/j.issn.1003.8280.2017.03.015

[26] 張艷,寧長申.嗜吞噬細(xì)胞無形體對宿主細(xì)胞影響研究進(jìn)展[J].動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,36(5):95-98. DOI: 10.16437/j.cnki.1007-5038.2015.05.025

[27] 劉相葉,武志強(qiáng),劉轉(zhuǎn)轉(zhuǎn),等.山東沂源硬蜱攜帶無形體的調(diào)查及進(jìn)化分析[J].動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,36(12):103-107. DOI: 10.16437/j.cnki.1007-5038.2015.12.021

[28] 陳澤,楊曉軍,楊曉紅,等.中國蜱類地理分布及區(qū)系分析[J].四川動物，2008,27(5):820-823.

[29] Villar M, Ayllón N, Alberdi P, et al. Integrated metabolomics, transcriptomics and proteomics identifies metabolic pathways affected byAnaplasmaphagocytophiluminfection in tick cells[J]. Mol Cell Proteomics, 2015, 14(12): 3154-3172. DOI: 10.1074/mcp.M115.051938

[30] Manangan JS, Schweitzer SH, Nibbelink N, et al. Habitat factors influencing distributions ofAnaplasmaphagocytophilumandEhrlichiachaffeensis in the Mississippi Alluvial Valley.[J]. Vector Borne Zoonotic Dis, 2007, 7(4): 563-573.

[31] Stephenson N, Wong J, Foley J. Host, habitat and climate preferences ofIxodesangustus(Acari: Ixodidae) and infection withBorreliaburgdorferiandAnaplasmaphagocytophilumin California, USA[J]. Exp Appl Acarol, 2016, 70(2): 239-252. DOI: 10.1007/s10493-016-0068-8

[32] Kulkarni MA, Berrangford L, Buck PA, et al. Major emerging vector-borne zoonotic diseases of pu-blic health importance in Canada[J]. Emerg Microbes Infect, 2015, 4(6): e33. DOI: 10.1038/emi.2015.33

[33] Jiao XY, Fan ZC, Li YZ, et al. Clinical and laboratory features parameters of human granulocytic anaplasmosis (HGA) in patients admitted to hospital in Guangdong Province, China[J].Trop Doct, 2015, 45(4): 209-213. DOI: 10.1177/00494755-15579772

[34] Jereb M, Pecaver B, Tomazic J, et al. Severe human granulocytic anaplasmosis transmitted by blood transfusion[J]. Emerg Infect Dis, 2012, 18(8): 1354-1357. DOI: 10.3201/eid1808.120180