快慢綜合征的臨床診治與機(jī)制研究

張秀芳，高迎春，武云濤

1973年Kaplan等[1]首次提出了快-慢綜合征這一概念，并認(rèn)為是病態(tài)竇房結(jié)綜合征的一種類型，表現(xiàn)為平時(shí)不伴有癥狀性竇性心動(dòng)過緩和竇性停搏的患者，在快速房性心律失常（主要是心房顫動(dòng)）突然終止后，在恢復(fù)竇性心律之前有一段長間歇，即竇性停搏。患者可出現(xiàn)頭昏、胸悶、黑朦甚至?xí)炟??？炻C合征的主要特點(diǎn)為：①無房性快速心律失常時(shí)，竇性心律正常，或有間歇性無癥狀性竇緩。②平時(shí)有各種陣發(fā)性房性快速心律失常，均在正常竇律時(shí)出現(xiàn)。③竇性停搏或交界區(qū)逸搏出現(xiàn)在心房顫動(dòng)等房性快速心律失常發(fā)作終止后。 ④抗心律失常藥物使房性快速心律失常終止后出現(xiàn)的竇性停搏加重。 ⑤導(dǎo)管消融使心房顫動(dòng)等快速心律失常得到有效控制后，竇性停搏現(xiàn)象可隨之消失。和慢快綜合征的主要區(qū)別是，后者在無快速房性心律失常發(fā)作時(shí)已經(jīng)存在嚴(yán)重和持續(xù)性的竇性心動(dòng)過緩、竇性停搏和竇房阻滯。

1 快慢綜合征的臨床診治

1.1 臨床診治研究回顧自從快速心律失常射頻消融治療在臨床開始應(yīng)用，尤其是心房顫動(dòng)射頻消融治療開展以來，除個(gè)案報(bào)告外，經(jīng)射頻消融治療后的成組病例分析，國內(nèi)外在近10余年多有報(bào)道。本文主要分析了其中6個(gè)病例數(shù)在10例以上的報(bào)道[2-7]。總結(jié)這些報(bào)道可知，①該綜合征的快速心律失常包含了心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、房性心動(dòng)過速、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。其中最常見的是心房顫動(dòng)。②經(jīng)成功的射頻消融治療后，多于90%的病例緩慢性心律失常消失，經(jīng)較長期的隨訪無需起搏器治療。6個(gè)研究合計(jì)消融138例。在隨訪期內(nèi)需置入起搏器的患者共有8例，其中部分患者因長期隨訪中心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)再次出現(xiàn)快慢綜合征。③有研究報(bào)道顯示陣發(fā)性心房顫動(dòng)相關(guān)快慢綜合征患者，采用射頻消融治療的效果優(yōu)于起搏器加抗心律失常藥物治療。北京安貞醫(yī)院單中心回顧性連續(xù)入選心房顫動(dòng)終止時(shí)伴有癥狀的竇性停搏患者，43例有起搏器置入I類指征的患者接受了射頻消融治療（射頻消融組），57例患者置入起搏器加抗心律失常藥物治療（起搏器組），隨訪（20.1±9.6）月，射頻消融組41例患者（95.3%）無需起搏器治療。因快速心律失常發(fā)作住院的比例起搏器組高于射頻消融組（14.0% vs. 0%，P=0.029），起搏器組有更多的患者服用抗心律失常藥物（40.4% vs. 4.7%，P＜0.001) ，射頻消融組患者大多保持竇性心律（83.7% vs. 21.1%，P＜0.001）[6]。④射頻消融術(shù)后臨床及電生理檢查顯示竇房結(jié)功能改善。法國學(xué)者Hocini等對(duì)20例陣發(fā)性房顫終止后伴有竇性停搏≥3 s的患者進(jìn)行射頻消融。術(shù)后患者的平均心率（P=0.001）、最大心率（P＜0.001）均顯著增加。術(shù)后即刻和24個(gè)月后行間期為600 ms和400 ms的S1-S1心房刺激，測定校正的竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間（CSNRT），結(jié)果顯示所有患者的CSNRT均明顯縮短[4]。

1.2 治療方法的選擇

1.2.1 導(dǎo)管消融目前的研究結(jié)果表明，超過90%的快慢綜合征在經(jīng)導(dǎo)管消融治愈心房顫動(dòng)后不再需要起搏器治療[2-7]。因此，對(duì)快慢綜合征應(yīng)該考慮首選導(dǎo)管消融治療。如能成功消融心房顫動(dòng)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)竇房結(jié)功能，可以長期隨診，在必要時(shí)再植入心臟起搏器。對(duì)于不能行導(dǎo)管消融的患者，可考慮植入永久起搏器。

1.2.2 起搏器植入當(dāng)患者急診入院時(shí)，如果因?yàn)轭l繁發(fā)作的房顫導(dǎo)致長時(shí)間的竇性停搏，伴有暈厥等癥狀，可考慮先植入臨時(shí)起搏器，隨后再評(píng)估患者是否有射頻消融治療房顫的指征，如果不能接受射頻消融治療，再考慮植入永久起搏器。對(duì)于有正常房室傳導(dǎo)功能的快慢綜合征患者，單腔心房起搏是合理的。但是病態(tài)竇房結(jié)綜合征存在發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)。DANPACE研究入選1415例病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者。隨機(jī)分組后707例植入AAIR起搏器。平均隨訪5.4年。AAIR起搏器組有54例患者因發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯需更換為DDD起搏器[8]。病態(tài)竇房結(jié)綜合征病因多樣，在較長的患病期中臨床表現(xiàn)有較多變化，診斷指標(biāo)相對(duì)模糊。不除外少數(shù)快慢綜合征患者中有器質(zhì)性的竇房結(jié)功能障礙。因此建議選用雙腔起搏器。美國心律協(xié)會(huì)（HRS）和美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）2012年發(fā)表的《起搏器設(shè)備選擇專家共識(shí)聲明》[9]建議，①對(duì)于竇房結(jié)功能障礙患者，建議雙腔起搏或單腔心房起搏要先于單腔心室起搏使用，以降低心房顫動(dòng)和起搏器綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，改善生活質(zhì)量，并有可能減少中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。②對(duì)于房室傳導(dǎo)阻滯患者，建議使用雙腔起搏器，減少起搏器綜合征風(fēng)險(xiǎn)，一定程度改善生活質(zhì)量。歐洲心臟學(xué)會(huì)（ESC）2013年心臟起搏指南[10]對(duì)于間歇性表現(xiàn)的病態(tài)竇房結(jié)綜合征，起搏器選擇建議雙腔起搏器優(yōu)先于單腔心房起搏器。

2 快慢綜合征機(jī)制的研究

2.1 人體電生理研究Joung等采用三維電生理標(biāo)測技術(shù)，對(duì)心房顫動(dòng)伴或不伴癥狀性病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者及健康人的竇房結(jié)的起搏位點(diǎn)進(jìn)行研究。基線時(shí)，健康人組、心房顫動(dòng)組、心房顫動(dòng)伴癥狀性竇緩組，測得上腔靜脈右心房連接處至竇房結(jié)頭側(cè)最早激動(dòng)點(diǎn)的中位距離分別是5、10和17.5 mm。之后在給予異丙腎上腺素注射時(shí)測得上述數(shù)據(jù)分別是4、5和15 mm。提示竇房結(jié)最早激動(dòng)點(diǎn)在異丙腎上腺素注射時(shí)出現(xiàn)上移。健康人組和心房顫動(dòng)組78%的患者，竇房結(jié)最早激動(dòng)點(diǎn)在界嵴的上三分之一部分。心房顫動(dòng)伴癥狀性竇緩組只有20%的患者竇房結(jié)最早激動(dòng)點(diǎn)移到界嵴的上三分之一部分。研究者認(rèn)為心房顫動(dòng)伴癥狀性竇緩患者與對(duì)照組的不同處是其上部竇房結(jié)對(duì)異丙腎上腺素刺激無反應(yīng)。但由于三維標(biāo)測不能單獨(dú)標(biāo)測竇房結(jié)激動(dòng)，研究結(jié)果不能排除是竇房結(jié)到右心房的激動(dòng)傳導(dǎo)路徑在異丙腎上腺素刺激時(shí)發(fā)生改變[11]。

2.2 動(dòng)物電生理研究動(dòng)物電生理實(shí)驗(yàn)提示竇房結(jié)與心房間的傳導(dǎo)通路的功能狀態(tài)是構(gòu)成快慢綜合征的基礎(chǔ)。Fedorov等[12]采用光學(xué)標(biāo)測的方法，對(duì)離體經(jīng)冠狀動(dòng)脈灌注的正常狗竇房結(jié)制備模型進(jìn)行標(biāo)測。在自發(fā)節(jié)律、誘發(fā)的心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)時(shí)記錄光學(xué)動(dòng)作電位。采用光學(xué)動(dòng)作電位多組分算法和主頻分析法重建竇房結(jié)激動(dòng)并且識(shí)別竇房傳導(dǎo)通路。心房激動(dòng)波可以通過竇房傳導(dǎo)通路進(jìn)入竇房結(jié)并超速抑制竇房結(jié)。竇房傳導(dǎo)通路可以減慢和阻滯來自心房的沖動(dòng)傳入竇房結(jié)，因而起到?jīng)_動(dòng)傳導(dǎo)過濾器的作用。乙酰膽堿和異丙腎上腺素分別通過增加和減少竇房傳導(dǎo)通路的阻滯程度來調(diào)節(jié)這種過濾作用。給予乙酰膽堿時(shí)，竇房結(jié)可以獨(dú)立于心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)的折返激動(dòng)而自發(fā)激動(dòng)。不給于乙酰膽堿時(shí)，心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)波會(huì)奪獲并超速抑制竇房結(jié)。該實(shí)驗(yàn)顯示心房的快速激動(dòng)能夠通過竇房傳導(dǎo)通路傳入竇房結(jié)并超速抑制竇房結(jié)的固有激動(dòng)。

Lou等[13]于2013年報(bào)道了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究。研究假設(shè)腺苷誘導(dǎo)心動(dòng)過速后的心房停搏是通過抑制竇房傳導(dǎo)，而不是通過降低竇房結(jié)的自律性。研究采用高分辨率近紅外熒光光學(xué)標(biāo)測的方法，對(duì)離體經(jīng)冠狀動(dòng)脈灌注的狗竇房結(jié)制備模型進(jìn)行功能標(biāo)測。該方法直接記錄到了竇房結(jié)的電活動(dòng)。對(duì)模型先測量基線參數(shù)，包括竇性周長（SCL）、直接竇房傳導(dǎo)時(shí)間（SACT）。腺苷灌注10～30 min。之后給予選擇性腺苷A1受體拮抗劑DPCPX灌注30 min。在腺苷灌注期間和DPCPX灌注期間，測量SCL和SACT。分別給予3.3 Hz的慢速心房起搏和7～9 Hz的快速心房起搏1 min。結(jié)果顯示，在竇性心律時(shí)，腺苷呈劑量依賴地延長SCL（477±62 vs.778±114 ms，P＜0.01）。心房快速起搏后，腺苷明顯延長SACT（41±5 vs. 221±98 ms，P＜0.01）。給予高濃度腺苷后，當(dāng)快速起搏、心房撲動(dòng)或心房顫動(dòng)終止時(shí)，7個(gè)模型中的5個(gè)出現(xiàn)心房停搏，達(dá)4.2±3.4 s。同時(shí)竇房結(jié)的自發(fā)激動(dòng)仍然存在。經(jīng)過腺苷洗脫或給予腺苷A1受體拮抗劑DPCPX治療后，腺苷誘發(fā)的上述改變是可逆的。由此可見，給予腺苷后出現(xiàn)在快速起搏后的長間歇是由于竇房傳導(dǎo)抑制，即傳出阻滯，而不是竇房結(jié)自律性降低。但是由于這些是離體試驗(yàn)，不能說明內(nèi)源性乙酰膽堿、異丙腎上腺素和腺苷的作用。

2.3 分子水平的機(jī)制研究：起搏電流If與Ca2+鐘的作用在對(duì)竇房結(jié)舒張期自動(dòng)除極的機(jī)制研究中，首先提出的是“電壓鐘”機(jī)制。認(rèn)為竇房結(jié)舒張期自動(dòng)除極是由電壓敏感的膜離子電流介導(dǎo)，如超極化激活的起搏電流（If）[14]。之后又提出“鈣離子鐘”是竇房結(jié)具有自律性的一個(gè)補(bǔ)償機(jī)制。該機(jī)制是由肌漿網(wǎng)有節(jié)律的自發(fā)釋放鈣離子介導(dǎo)，鈣離子的釋放激活Na+/Ca2+交換電流，引起舒張期除極[15-17]。研究顯示，竇房結(jié)上部的鈣離子鐘加速在腎上腺素能刺激時(shí)的竇房結(jié)沖動(dòng)加速中有重要作用[18]。

在快慢綜合征的動(dòng)物模型中研究顯示，這兩種竇房結(jié)舒張期自動(dòng)除極機(jī)制均受損。Yeh等通過動(dòng)物試驗(yàn)來研究快慢綜合征的分子機(jī)制。他們給31只狗進(jìn)行400 次/min的快速心房起搏7 d，之后分離出竇房結(jié)組織，作為實(shí)驗(yàn)組。另以28只狗分離出的竇房結(jié)組織作為對(duì)照組。用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)測定單一竇房結(jié)細(xì)胞的離子流?？焖傩姆科鸩黾釉隗w的竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間約70%。在實(shí)驗(yàn)組中，竇房結(jié)mRNA表達(dá)減少，超極化激活的環(huán)核苷酸門控亞單位（HCN2和HCN4）減少超過50%，β亞單位minK減少大約42%。相應(yīng)地減少了If和IKs電流?？焖倨鸩T導(dǎo)的竇房結(jié)離子通道重構(gòu)，尤其是If起搏電流的抑制，可能與臨床上室上速導(dǎo)致的竇房結(jié)功能障礙有關(guān)。

為了驗(yàn)證自發(fā)性肌漿網(wǎng)鈣離子釋放（鈣離子鐘）功能缺陷是心房顫動(dòng)時(shí)竇房結(jié)功能不全一個(gè)機(jī)制，Joung等以正常狗（19只）作為對(duì)照，以起搏誘發(fā)心房顫動(dòng)的狗（7只）作為實(shí)驗(yàn)組，用同步測量胞內(nèi)鈣和膜電位的方法評(píng)價(jià)竇房結(jié)功能。Holter檢測發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)狗有更多的竇性停搏。從心房顫動(dòng)狗分離出的右心房的心率較慢、竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間和房室傳導(dǎo)時(shí)間較長。在正常狗的右心房制備模型上，給予異丙腎上腺素0.3和1 μmol/L時(shí)，心率分別增加達(dá)到96%和105%。相比之下，由心房顫動(dòng)狗制備的右心房模型上，心率只能分別增加到60%和72%。19只正常狗的竇房結(jié)上部均可見到異丙腎上腺素誘導(dǎo)的舒張晚期胞內(nèi)鈣升高（LDCAE），7只心房顫動(dòng)狗中有3只有此現(xiàn)象。4只無此現(xiàn)象狗的心率增加是來源于異位起搏的加速。給右心房制備模型注射咖啡因（20 mmol/L），6個(gè)正常狗的右心房均出現(xiàn)LDCAE和心率加快，5只心房顫動(dòng)狗的右心房無LDCAE。在心房顫動(dòng)狗的竇房結(jié)上部，肌漿網(wǎng)鈣離子釋放通道（RyR2）下降到只有正常狗的33%。研究者認(rèn)為，心房顫動(dòng)時(shí)的竇房結(jié)功能不全與鈣離子鐘功能障礙有關(guān)，特征表現(xiàn)是對(duì)于異丙腎上腺素和咖啡因刺激無反應(yīng)及竇房結(jié)RyR2下調(diào)。

以上研究提示，快速房性心律失常對(duì)竇房結(jié)的自律性和竇房傳導(dǎo)通路的傳導(dǎo)性都可能產(chǎn)生抑制作用，并在分子水平引發(fā)竇房結(jié)電重構(gòu)，降低了竇房結(jié)的自律性。體外實(shí)驗(yàn)提示腺苷誘導(dǎo)的竇房傳導(dǎo)阻滯是快慢綜合征發(fā)生心房停搏的重要機(jī)制。鑒于這些研究難以在人體開展，在未能找到適合人體在體研究的方法前，要明確該綜合征的機(jī)制是困難的。