兒童耐藥結(jié)核病的負(fù)擔(dān)與危害

李潔瓊 申阿東

隨著全球?qū)和Y(jié)核病認(rèn)識的加深，兒童耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)的嚴(yán)峻性和危害的嚴(yán)重性愈發(fā)受到重視。與成年人相比，兒童結(jié)核病病原學(xué)診斷及藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)更困難，耐藥結(jié)核病診斷率低，易延誤治療。2015年WHO提出的終止結(jié)核病策略中，對兒童結(jié)核病防控提出了明確目標(biāo)[1]。在眾多阻礙目標(biāo)實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵因素中，兒童耐藥結(jié)核病造成的危害最為嚴(yán)重。因此，筆者針對全球和我國的兒童結(jié)核病負(fù)擔(dān)及危害進(jìn)行綜述，有助于加強(qiáng)對兒童耐藥結(jié)核病的認(rèn)識，同時也有助于控制兒童耐藥結(jié)核病造成的危害，解決當(dāng)前存在的問題。

兒童耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)與現(xiàn)狀

一、全球兒童耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)

全球耐藥結(jié)核病疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)峻。2017年WHO[2]發(fā)布的全球結(jié)核病報告中，估算2016年全球新發(fā)利福平耐藥結(jié)核病(RR-TB)患者60萬例，耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)患者49萬例。新發(fā)患者中MDR-TB及RR-TB患者占4.1%，復(fù)治患者中MDR-TB及RR-TB占19%。耐藥結(jié)核病流行形勢最為嚴(yán)峻的國家包括印度、中國和俄羅斯。此外，MDR-TB及RR-TB患者中另有39%同時對氟喹諾酮和二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥，其中廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)比例高達(dá)6.2%，印度、烏克蘭、白俄羅斯、南非和中國是XDR-TB全球報告患者例數(shù)最多的5個國家。

兒童結(jié)核病相關(guān)監(jiān)測數(shù)據(jù)的缺乏導(dǎo)致了全球兒童結(jié)核病耐藥狀況的不明朗。2014年，Jenkins等[3]通過建立MDR-TB風(fēng)險評估模型，估算2010年全球新發(fā)結(jié)核病患兒約100萬例，占結(jié)核病總發(fā)病率的10%。MDR-TB患兒約3.2萬例，高發(fā)地區(qū)主要是東南亞和非洲，占總MDR-TB患兒例數(shù)的46.1%。2018年，該研究團(tuán)隊(duì)再次對兒童耐藥結(jié)核病進(jìn)行估算，指出全球每年新增MDR-TB患兒約2.5萬～3.2萬例，實(shí)際患病例數(shù)可能是現(xiàn)有確診患者的12倍，存在大量MDR-TB患兒被漏診的問題[4]。此外，2016年，Dodd等[5]也估算了兒童結(jié)核病及耐藥結(jié)核病發(fā)病例數(shù)，但由于采用的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)不同，估算出的患病數(shù)低于2014年Jenkins等[3]的數(shù)據(jù)，報道2014年全球新發(fā)兒童結(jié)核病中MDR-TB患者為2.5萬例，XDR-TB患者為0.12萬例，占MDR-TB患者的4.7%；截止到2014年，全球兒童MDR-TB患者為200萬例，XDR-TB患者為10萬例。分析發(fā)現(xiàn)，非洲和東南亞結(jié)核病患兒例數(shù)較多且耐藥形式嚴(yán)峻，WHO報告指出東地中海區(qū)域、歐洲區(qū)域和西太平洋區(qū)域結(jié)核病耐藥形勢也不容樂觀，可能與發(fā)達(dá)國家結(jié)核病隨訪系統(tǒng)更為完善，能更早發(fā)現(xiàn)MDR-TB患者密切接觸的結(jié)核病患兒有關(guān)[6]。

目前，各國學(xué)者針對本國兒童耐藥結(jié)核病現(xiàn)狀也開展了一系列監(jiān)測和研究。墨西哥的一項(xiàng)研究分析了2002—2003年來自19個州的90株分離自18歲以下兒童結(jié)核病患者的感染菌株的耐藥情況，發(fā)現(xiàn)分離菌株對一線抗結(jié)核藥物的總體耐藥率為26.7%，對異煙肼和利福平耐藥率分別為23.3%和11.1%[7]。南非的一項(xiàng)研究分析了1317例14歲以下兒童結(jié)核病患者的感染菌株，發(fā)現(xiàn)感染菌株對異煙肼的耐藥率為14.2%，耐多藥率為8.8%[8]。韓國的一項(xiàng)兒童及青少年結(jié)核病耐藥調(diào)查共納入2393例患者的MTB臨床分離株，結(jié)果顯示，納入菌株的總體耐藥率為13.5%，耐多藥率為4.2%，廣泛耐藥率為0.8%[9]。

二、我國兒童結(jié)核病耐藥情況

我國是全球耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，但我國兒童結(jié)核病的耐藥現(xiàn)狀尚不明確。2017年WHO[2]發(fā)布的全球結(jié)核病報告估計(jì)，中國每年新發(fā)結(jié)核病患者89萬例左右，其中約7.3萬例是MDR-TB 和利福平耐藥結(jié)核病(RR-TB)，未統(tǒng)計(jì)兒童耐藥結(jié)核病數(shù)據(jù)。同樣，2007—2008年全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查亦未納入15歲以下的兒童患者[10]。然而，針對我國兒童耐藥結(jié)核病現(xiàn)狀，不少學(xué)者開展了研究。Jiao等[11]通過對全國來源的結(jié)核分枝桿菌(其中兒童組100株，成年人組191株)的耐藥性分析發(fā)現(xiàn)，兒童結(jié)核病總體耐藥率為55%，耐多藥率為22%，與成年人結(jié)核病耐藥率相似(總體耐藥率為60.2%，耐多藥率為30.9%)，提示我國兒童結(jié)核病的耐藥現(xiàn)狀嚴(yán)峻，應(yīng)加以重視。彭哲等[12]通過對重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院患者分離的139株結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行耐藥性分析發(fā)現(xiàn)，總體耐藥率和耐多藥率分別為20.9%和6.5%。2017年Tao等[13]收集了2006—2015年784例兒童新發(fā)結(jié)核病患者的MTB臨床分離株，分析近10年兒童結(jié)核病耐藥水平的變化，結(jié)果顯示，2006—2015年，兒童結(jié)核病總體耐藥率由14.7%升高到27.5%，耐多藥率由1.3%升高到15.4%；但該研究中兒童患者的年齡分布主要集中在大年齡兒童，5歲以下兒童僅占4%，年齡分布不均衡，并不能代表我國兒童結(jié)核病耐藥普遍情況。另外，國內(nèi)其他研究中兒童結(jié)核病耐藥水平差異也較大，可能是由于菌株來源不同所造成的。這種基于醫(yī)院患者的流行病學(xué)調(diào)查并不能代表我國兒童結(jié)核病的耐藥水平，只能從一個側(cè)面反映我國兒童結(jié)核病耐藥形勢；開展大樣本、多中心兒童結(jié)核病耐藥水平的研究勢在必行。

兒童耐藥結(jié)核病的危害

一、治療所需藥物種類多、治療時間長且藥物不良反應(yīng)常見

兒童耐藥結(jié)核病治療使用的藥物種類較多且治療周期較長，患兒依從性較差。2014年WHO發(fā)布的Guidancefornationaltuberculosisprogrammesonthemanagementoftuberculosisinchildren.SecondEdition[14]，以及WHO 2016年發(fā)布的WorldHealthOrganizationtreatmentguidelinesfordrug-resistanttuberculosis, 2016update[15]指出，異煙肼單耐藥患者至少選擇4種抗結(jié)核藥物治療，強(qiáng)化治療階段在異煙肼、利福平和吡嗪酰胺治療的基礎(chǔ)上添加乙胺丁醇。若病變范圍廣，建議加用一種氟喹諾酮類藥物并將治療時間延長到9個月以上。利福平單耐藥治療分兩種情況，若已明確為利福平單耐藥，其他藥物敏感，建議給予異煙肼、乙胺丁醇和一種氟喹諾酮類藥物治療12～18個月，且至少在治療起始的2個月加用吡嗪酰胺；若其他藥物耐藥情況未知，尚不能明確為利福平單耐藥，由于90%以上利福平耐藥菌株合并異煙肼耐藥，則治療方案和MDR-TB一致。MDR-TB的治療方案包括長程治療方案和短程治療方案。長程治療方案至少包含5種抗結(jié)核藥物，即吡嗪酰胺和4種核心的二線抗結(jié)核藥物(1種選自氟喹諾酮類，1種選自二線注射類藥物，至少2種選自其他二線口服藥)，治療時間需20個月；短程治療方案至少包含7種抗結(jié)核藥物(強(qiáng)化期卡那霉素、莫西沙星、丙硫異煙胺、氯法齊明、吡嗪酰胺、高劑量異煙肼和乙胺丁醇，鞏固期莫西沙星、氯法齊明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)，治療時間縮短到9～12個月。然而，盡管2016年發(fā)布的WorldHealthOrganizationtreatmentguidelinesfordrug-resistanttuberculosis, 2016update推薦兒童MDR-TB患者治療方案首選短程治療，但現(xiàn)階段由于缺乏兒童治療結(jié)局的評估數(shù)據(jù)，進(jìn)一步明確短程療法在兒童中的應(yīng)用價值十分必要。此外，隨著二線抗結(jié)核藥物使用，XDR-TB已悄然出現(xiàn)并持續(xù)增加，現(xiàn)階段幾乎無特效藥物，進(jìn)一步加重了耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)。

長時間的抗結(jié)核藥物治療和二線抗結(jié)核藥物的使用往往導(dǎo)致高比例藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。Hire等[16]研究發(fā)現(xiàn)，48.1%～89.0%的MDR-TB患者在抗結(jié)核治療過程中至少發(fā)生了一種藥物不良反應(yīng)。Bhushan等[17]的研究同樣顯示，耐藥結(jié)核病患者經(jīng)抗結(jié)核治療后不良反應(yīng)的比率高達(dá)81.16%。此外，國內(nèi)研究也顯示，耐藥結(jié)核病患者治療中發(fā)生至少一種藥物不良反應(yīng)的比率為92.5%，較常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(46.9%)、甲狀腺功能減退(41.3%)、低鉀血癥(34.1%)、腎功能異常(29.8%)等[18]。兒童由于免疫功能不完善，藥物耐受能力較差，長時間用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率可能更高，后果可能更為嚴(yán)重。另一方面，耐藥結(jié)核病治療常常聯(lián)用二線抗結(jié)核藥物，與一線藥物相比，二線抗結(jié)核藥物不僅不良反應(yīng)發(fā)生率較高且程度較重[19]。兒童由于缺乏二線抗結(jié)核藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)，在治療中存在超說明書用藥現(xiàn)象，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率可能更高。藥物不良反應(yīng)的發(fā)生往往會對治療產(chǎn)生不同程度的影響，導(dǎo)致治療方案變更或中斷，個別患兒甚至因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而拒絕或被迫終止治療，最終陷入“耐藥-治療-更耐藥-再治療”的惡性循環(huán)。

二、治愈率低且死亡率高，威脅患兒生命

盡管耐藥結(jié)核病的治療方案已不斷優(yōu)化，但和藥物敏感結(jié)核病相比，治愈率低且預(yù)后差，是威脅患兒生命的關(guān)鍵因素。2017年WHO發(fā)布的全球結(jié)核病報告顯示，全球藥物敏感結(jié)核病治療成功率為83%，而MDR-TB和RR-TB為54%，XDR-TB只有30%[2]。雖然我國對MDR-TB患者普遍按照WHO推薦的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)長療程化療方案進(jìn)行治療，但MDR-TB患者的治療成功率僅為41%，低于世界平均水平，XDR-TB的治愈率為32%。高齡、復(fù)治、藥物不良反應(yīng)及依從性差均為制約療效的重要因素。除中國以外，其他幾個治愈率低于50%的國家還包括印度、秘魯、菲律賓、烏克蘭等[2]。

兒童耐藥結(jié)核病治療結(jié)局全球監(jiān)測數(shù)據(jù)缺乏。2018年Jenkins和Yuen[4]通過數(shù)據(jù)模型估算兒童MDR-TB患者每年死亡率達(dá)20%。南非一項(xiàng)研究隨訪了2005—2008年5家醫(yī)院432例耐藥結(jié)核病患兒(包括MDR-TB的多種耐藥結(jié)核病)的治療結(jié)局，顯示治療后死亡率為16%、治療失敗率為1%，另有17%的患兒尚在治療中，與全球估算數(shù)據(jù)類似[20]。此外，有文獻(xiàn)報道兒童MDR-TB治療死亡率低于全球估算水平。秘魯?shù)囊豁?xiàng)研究顯示，232例MDR-TB患兒中治療失敗率為4.3%，死亡率為4.9%，導(dǎo)致死亡和治療失敗的相關(guān)因素包括疾病嚴(yán)重程度和體質(zhì)量/身高的Z評分[兒童身高和體質(zhì)量測量的評價方法，Z評分=(兒童測量數(shù)據(jù)-參考標(biāo)準(zhǔn)中位數(shù))/參考標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)差]，而治療方案和結(jié)局無相關(guān)性[21]。另外，2007—2015年歐洲地區(qū)分析了90例MDR-TB患兒的抗結(jié)核治療結(jié)局，發(fā)現(xiàn)MDR-TB死亡率為1.4%，治療失敗率為4.1%[22]。也有學(xué)者通過文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析，納入南非、秘魯、美國、西班牙等國8項(xiàng)研究共計(jì)315例MDR-TB患兒，顯示MDR-TB死亡率為5.9%，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的比率為39.1%，均低于全球評估數(shù)據(jù)[23]。此外，我國研究團(tuán)隊(duì)分析了MDR-TB患兒使用二線抗結(jié)核藥物治療的結(jié)局，治療有效率為87.0%，未見死亡患者，分析與其他研究不一致的原因可能是由于納入患兒例數(shù)較少，且未進(jìn)行長期隨訪，只能反映短期治療結(jié)局[24]。目前，我國缺乏大規(guī)模兒童耐藥結(jié)核病治療結(jié)局的評估和研究數(shù)據(jù)，開展系統(tǒng)評估對于了解兒童耐藥結(jié)核病治療現(xiàn)狀，減輕耐藥結(jié)核病對兒童造成的危害具有重要意義。

三、治療費(fèi)用高，造成嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

耐藥結(jié)核病治療使用的藥物種類多，治療時間長，且預(yù)后較差，給國家和患者家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2017年WHO發(fā)布的全球結(jié)核病報告顯示：2016年，治療敏感結(jié)核病的平均費(fèi)用為1253美元/例，治療MDR-TB的平均費(fèi)用為9529美元/例，約為治療敏感結(jié)核病所需平均費(fèi)用的8倍[2]。同樣，我國一項(xiàng)研究比較了耐藥結(jié)核病和敏感結(jié)核病造成的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)(掛號費(fèi)和診療費(fèi)等)和間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)(患者與家屬在就診過程中的誤工、交通與食宿等費(fèi)用)，結(jié)果顯示，耐藥結(jié)核病造成個人直接疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為6000.95元/例，較敏感結(jié)核病多1397.28元/例；個人間接疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為8808.78元/例，較敏感結(jié)核病患者多5121.37元/例；給社會造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為14 809.69元/例，較敏感結(jié)核病患者多6518.65元/例。可見，耐藥結(jié)核病給個人和社會造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于敏感結(jié)核病[25]。兒童耐藥結(jié)核病造成的經(jīng)濟(jì)損耗尚未見到相關(guān)報道。開展兒童耐藥結(jié)核病經(jīng)濟(jì)損耗的相關(guān)研究，對于明確兒童耐藥結(jié)核病造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，加強(qiáng)各國對兒童耐藥結(jié)核病的重視具有重要意義。

四、傳播導(dǎo)致原發(fā)性耐藥結(jié)核病患者比例增多

兒童耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生原因包括原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。原發(fā)性耐藥是指患者直接被耐藥結(jié)核分枝桿菌感染而導(dǎo)致的耐藥，即由傳播導(dǎo)致的耐藥是原發(fā)性耐藥。獲得性耐藥是指在治療過程中由于患者依從性差、不規(guī)范治療或藥物質(zhì)量差等因素，導(dǎo)致體內(nèi)非耐藥的結(jié)核分枝桿菌基因組產(chǎn)生特定耐藥突變而造成耐藥，即在治療中產(chǎn)生的耐藥為獲得性耐藥。不同地區(qū)和不同時間耐藥產(chǎn)生的原因不盡相同。近期有學(xué)者提出，原發(fā)性耐藥可能是造成我國結(jié)核病高耐藥率的主要原因[26]。通過分析初治和復(fù)治MDR-TB患者的構(gòu)成比發(fā)現(xiàn)，約57.8%的MDR-TB為初治患者，42.2%為復(fù)治患者。此外，分析MDR-TB分離菌株基因型發(fā)現(xiàn)，在復(fù)治MDR-TB患者中另有42.1%的患者菌株成簇，認(rèn)為是近期MDR-TB再感染造成。也就是說，至少有75.6%的MDR-TB患者是由傳播導(dǎo)致[26]。和敏感菌株比較，耐藥菌株更容易傳播，是敏感菌株傳播能力的1.86倍[26-27]。同樣，Jiao等[11]研究發(fā)現(xiàn)，52%的MDR-TB患兒為初治結(jié)核病，復(fù)治患者中的再感染比率有待于進(jìn)一步分析。

導(dǎo)致我國原發(fā)性耐藥結(jié)核病患者比例增多的因素包括補(bǔ)償突變和社會因素兩個方面。首先，雖然耐藥突變會導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌發(fā)生適應(yīng)性代價，引起傳播力減弱，但耐藥菌可通過補(bǔ)償性進(jìn)化來回補(bǔ)耐藥突變導(dǎo)致的適應(yīng)性代價，使適應(yīng)性上升并提高耐藥菌的傳播能力，使得原發(fā)耐藥結(jié)核病患者比例增多[28]。Comas等[29]研究發(fā)現(xiàn)，全球耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)最嚴(yán)重的國家中，超過30%的耐多藥結(jié)核分枝桿菌菌株攜帶rpoA/rpoC基因上的補(bǔ)償性突變，提示耐多藥結(jié)核分枝桿菌菌株的補(bǔ)償性進(jìn)化可能促進(jìn)MDR-TB的流行。此外，Li等[30]利用24位點(diǎn)可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列分型方法鑒定成簇菌株，同樣發(fā)現(xiàn)MDR成簇菌株中攜帶的rpoC基因突變比例較高。其次，社會因素也會導(dǎo)致原發(fā)耐藥結(jié)核病患者比例增多。由于MDR-TB患者治療時間長且治愈率低，導(dǎo)致其有更多的傳播機(jī)會，進(jìn)而使得因傳播引起的耐藥結(jié)核病患者比例增加。

總體而言，我國MDR-TB流行處于較高水平，而全球只有約22%的耐藥結(jié)核病患者接受正規(guī)治療，最終治愈率僅為50%左右；兒童耐藥結(jié)核病患者的治療比例更低，僅為3%～4%[4]。可見，由于存在較高比例的兒童耐藥結(jié)核病患者得不到有效治療和管理，耐藥結(jié)核病的直接傳播將對兒童健康造成巨大威脅。

結(jié) 語

隨著全球?qū)和Y(jié)核病防控的重視，關(guān)于兒童耐藥結(jié)核病研究評估數(shù)據(jù)逐漸增多，為當(dāng)前兒童耐藥結(jié)核病診治指南和建議等策略的制定提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。需要指出的是，對于兒童耐藥結(jié)核病，目前仍然缺乏來自兒童的大樣本多中心研究，且不同國家和地區(qū)兒童結(jié)核病治愈率報道差異較大，兒童耐藥結(jié)核病的疾病負(fù)擔(dān)和危害不容忽視。兒童耐藥結(jié)核病的防控任重而道遠(yuǎn)，控制兒童耐藥結(jié)核病，提高治愈率，需要全世界共同行動。