關(guān)注兒童結(jié)核病 努力實(shí)現(xiàn)零死亡

孫琳 申阿東

結(jié)核病是當(dāng)前嚴(yán)重危害兒童健康的重大疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)[1]最新的報告數(shù)據(jù)顯示，全球每年新發(fā)兒童結(jié)核病104萬例，兒童占全球新發(fā)結(jié)核病患者的6.9%；約25萬例兒童死于結(jié)核病，占結(jié)核病死亡患者的16%。近年來兒童結(jié)核病的嚴(yán)峻形勢已經(jīng)得到越來越多的關(guān)注，尤其是隨著“兒童結(jié)核病防治路線圖：爭取實(shí)現(xiàn)零死亡”戰(zhàn)略目標(biāo)的提出[2]，對于加強(qiáng)兒童潛伏結(jié)核感染和活動性結(jié)核病的全局管理，推動兒童結(jié)核病早診斷、早治療，阻止疾病的快速進(jìn)展，防止其發(fā)展為嚴(yán)重的結(jié)核病類型、降低死亡率，實(shí)現(xiàn)結(jié)核病控制目標(biāo)起到了積極的推動作用。然而，由于兒童發(fā)育階段的特殊性，其預(yù)防、診斷、治療、管理等均有其獨(dú)有的特點(diǎn)。正確認(rèn)識兒童結(jié)核病目前面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，推動早期預(yù)防、快速診斷、精準(zhǔn)有效治療，是兒童結(jié)核病防治的基石，也是當(dāng)前亟需解決的關(guān)鍵問題。

加強(qiáng)預(yù)防接種降低兒童結(jié)核病發(fā)病率

卡介苗(BCG)是目前世界上唯一被批準(zhǔn)用于結(jié)核病預(yù)防的疫苗，每年全球約1.2億兒童接種BCG。我國BCG接種率可達(dá)99%[1]。BCG在結(jié)核病中的保護(hù)作用不同研究差異較大，其保護(hù)效力與接種人群、環(huán)境因素、BCG菌株等因素均有一定的相關(guān)性[3-4]。目前，大多數(shù)研究認(rèn)為BCG對嬰幼兒和兒童的重癥結(jié)核病(如結(jié)核性腦膜炎、粟粒型肺結(jié)核等)，以及對兒童潛伏結(jié)核感染和活動性結(jié)核病發(fā)病具有較好的保護(hù)作用[5-6]；兒童學(xué)齡期首次接種BCG也可以降低結(jié)核病發(fā)病率及防控的成本[7]。因此，WHO第2版《國家結(jié)核病規(guī)劃關(guān)于兒童結(jié)核病處理指南》[8]推薦，在結(jié)核病高發(fā)區(qū)或結(jié)核病暴露程度較高的地區(qū)，所有新生兒均需進(jìn)行卡介苗接種。關(guān)于卡介苗二次接種的疫苗保護(hù)作用，WHO分別于1995年和2004年發(fā)布指南，其中1995年出版的指南[9]不推薦卡介苗二次接種，而在2004年的指南中更新了BCG復(fù)種的觀點(diǎn)[10]，BCG接種后結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陰性者可復(fù)種。趙愛華等[11]對兩個指南立場觀點(diǎn)進(jìn)行比較提出，我國應(yīng)根據(jù)國內(nèi)結(jié)核病疫情現(xiàn)狀對BCG的保護(hù)效果重新進(jìn)行評估，以更有利于整體疾病預(yù)防控制策略的制定。

然而，在免疫低下人群中，接種BCG有導(dǎo)致疾病加重或者引發(fā)嚴(yán)重的卡介菌播散的風(fēng)險。不同研究報告的疫苗保護(hù)作用持續(xù)時間不等。有研究對12～50歲接種過BCG的人群進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)其保護(hù)作用可持續(xù)20年以上，但隨時間延長而逐漸降低[12]。而關(guān)于新生兒接種后其保護(hù)效果的變化趨勢，目前仍然缺乏系統(tǒng)的大樣本研究。此外，新疫苗的研發(fā)也面臨挑戰(zhàn)，包括新疫苗菌株、抗原的選擇，安全性及兒童受試者人群的納入等因素均可影響疫苗的臨床應(yīng)用效果。已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段的新型疫苗MVA85A已經(jīng)證明其在嬰幼兒中預(yù)防結(jié)核病和結(jié)核感染的效果不理想[13]。目前，盡管仍有一系列新疫苗已從實(shí)驗(yàn)室階段進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但其在兒童的保護(hù)效果尚不明確。如何完善和提高現(xiàn)有結(jié)核病預(yù)防策略，仍是當(dāng)前亟需解決的問題之一。

重視開發(fā)快速準(zhǔn)確診斷技術(shù)實(shí)現(xiàn)兒童結(jié)核病的早期發(fā)現(xiàn)

兒童不是“縮小版”的成人，兒童結(jié)核病無論是從臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)、氣管支氣管形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，還是實(shí)驗(yàn)室檢查方面均有其獨(dú)有的特點(diǎn)。兒童結(jié)核病往往臨床癥狀不典型且表現(xiàn)多樣，因此兒童結(jié)核病的診斷主要基于綜合性診斷，包括詳細(xì)的病史、臨床檢查，以及輔助檢查(影像學(xué)、氣管鏡、病原學(xué)檢查等)。由于兒童發(fā)生重癥結(jié)核病的風(fēng)險高，且進(jìn)展快，加強(qiáng)早期、準(zhǔn)確診斷對于快速有效治療、阻斷疾病進(jìn)程至關(guān)重要。因此，如何提高現(xiàn)有兒童結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室診斷水平，是我們當(dāng)前需要關(guān)注的重點(diǎn)問題。

首先，要規(guī)范和系統(tǒng)評估現(xiàn)有診斷技術(shù)與方法在兒童結(jié)核病診斷中的應(yīng)用，建立適合我國兒童的實(shí)驗(yàn)室診斷流程。診斷技術(shù)與方法的系統(tǒng)、大樣本評估數(shù)據(jù)是臨床規(guī)范應(yīng)用的依據(jù)。作為重要的免疫學(xué)診斷方法之一，γ干擾素釋放試驗(yàn)被廣泛應(yīng)用于結(jié)核病的診斷。2009年之前由于缺乏該方法在兒童結(jié)核病診斷中的研究數(shù)據(jù)，美國兒科學(xué)會發(fā)布的指南不推薦將其應(yīng)用于5歲以下兒童結(jié)核病的診斷[14]。隨著診斷研究的開展，20余個國家陸續(xù)出臺γ干擾素釋放試驗(yàn)應(yīng)用指南。其中我國于2014年發(fā)表了《γ-干擾素釋放試驗(yàn)在中國應(yīng)用的建議》[15]，隨后《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》將該技術(shù)納入了兒童結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，為促進(jìn)兒童結(jié)核病診斷、規(guī)范實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)提供了理論依據(jù)。此外，GeneXpert MTB/RIF技術(shù)也被WHO推薦用于兒童結(jié)核病的診斷，但該實(shí)驗(yàn)室診斷流程是否適合我國兒童結(jié)核病仍需要國內(nèi)相關(guān)機(jī)構(gòu)開展大樣本多中心的評估[8]。

其次，亟待開發(fā)適合兒童結(jié)核病的新型診斷技術(shù)與方法，建立綜合診斷系統(tǒng)。由于兒童咳痰反射弱、體液標(biāo)本細(xì)菌載量低，往往缺乏痰標(biāo)本涂片和細(xì)菌培養(yǎng)證據(jù)，痰涂片與培養(yǎng)的病原學(xué)陽性率遠(yuǎn)低于成人。因此，研發(fā)敏感度高的分子生物學(xué)檢測技術(shù)與方法可有效提高兒童結(jié)核病的檢出率。此外，兒童由于其發(fā)育階段的特殊性，針對病原體的應(yīng)答與成人不同。基于兒童結(jié)核病特異性的診斷標(biāo)識物的新方法研發(fā)，將成為今后研究的熱點(diǎn)。結(jié)核分枝桿菌抗體已被納入肺結(jié)核的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，如何篩選兒童結(jié)核病高響應(yīng)的抗原抗體組合，以及篩選兒童結(jié)核病高表達(dá)的生物標(biāo)記，開發(fā)適合兒童的新型診斷技術(shù)與方法可有效提升診斷效率。由于現(xiàn)有的技術(shù)與方法在兒童中診斷的準(zhǔn)確性低于成人，如何搭建綜合診斷平臺，將多種診斷技術(shù)與方法有效組合，實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室診斷成本效益的最大化、減輕疾病診斷負(fù)擔(dān)，也是今后發(fā)展的方向。

個體化精準(zhǔn)治療可提高兒童結(jié)核病治愈率

首先，應(yīng)該大力開展基于藥物基因組學(xué)和藥代動力學(xué)的個體化治療研究。兒童感染性疾病治療中普遍存在超說明書用藥、藥物不良反應(yīng)和對抗生素耐藥等問題，一直以來這些問題均難以圓滿解決。同樣，在兒童抗結(jié)核藥物治療中，由于個體遺傳差異及年齡階段發(fā)育特征導(dǎo)致抗結(jié)核藥物的代謝效率、組織穿透性、對藥物的反應(yīng)性等差異也影響了治療效果。兒童在抗結(jié)核藥物治療中更容易發(fā)生抗結(jié)核藥物的致肝毒性[17]。了解基因組或基因變異對藥物在人體內(nèi)吸收、代謝、療效及不良反應(yīng)產(chǎn)生影響的現(xiàn)象及其機(jī)制，結(jié)合藥物基因組學(xué)和抗結(jié)核藥物藥代動力學(xué)開展血藥濃度檢測，對于指導(dǎo)合理用藥、提高抗結(jié)核藥物療效及安全性，以及新藥開發(fā)均具有非常重要的意義。

其次，要推動分子技術(shù)在藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)快速檢測中的應(yīng)用。針對耐藥結(jié)核分枝桿菌菌株突變位點(diǎn)的檢測，是從分子層面進(jìn)行藥敏試驗(yàn)檢測的基礎(chǔ)。已有研究證實(shí)，部分位點(diǎn)突變與菌株的抗結(jié)核藥物耐藥相關(guān)，如不同研究中異煙肼耐藥臨床株最高可檢測到94%菌株存在katG基因位點(diǎn)突變[18]。高通量測序技術(shù)也已開始用于尋找新的與結(jié)核分枝桿菌的耐藥、傳播和進(jìn)化相關(guān)的基因突變[19]。開展基于分子技術(shù)的藥敏試驗(yàn)快速檢測，提高兒童耐藥結(jié)核病的檢出率，及早發(fā)現(xiàn)耐藥結(jié)核病患者，及時調(diào)整治療方案，給予有效的、針對性的抗結(jié)核藥物治療，有助于縮短治療療程、減少疾病負(fù)擔(dān)。

加強(qiáng)兒童結(jié)核病管理必須多維度齊抓共管

加大結(jié)核病科普宣傳力度，提高大眾對兒童結(jié)核病的認(rèn)識程度，提高疾病的就診率和治療依從性。加強(qiáng)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床醫(yī)師對兒童結(jié)核病的管理能力，按規(guī)定嚴(yán)格登記和上報；在治療過程中密切隨訪，定期對患兒進(jìn)行臨床評估，以除外發(fā)展為活動性結(jié)核病的可能；定期監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，在患兒每次返回醫(yī)療機(jī)構(gòu)隨訪時，醫(yī)生均應(yīng)就可能存在與發(fā)生的藥物不良反應(yīng)、治療療程、服藥依從性等問題對家長及患兒進(jìn)行教育和輔導(dǎo)。對有與傳染性結(jié)核病患者密切接觸史的兒童，以及其他高危兒童進(jìn)行潛伏性結(jié)核感染篩查和評估是否存在活動性結(jié)核病，進(jìn)而提高兒童結(jié)核病的檢出率、及早切斷傳播途徑都是至關(guān)重要的。

盡管近年來兒童結(jié)核病的防控已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，然而目前仍面臨著很大的困難和挑戰(zhàn)。兒科醫(yī)師的短缺也加劇了兒童結(jié)核病專業(yè)醫(yī)師的匱乏。很多結(jié)核病?？漆t(yī)院尚未開設(shè)兒科，同時很多兒科醫(yī)院也無法收治具有傳染性的結(jié)核病兒童，兒童結(jié)核病專業(yè)的建設(shè)亟待繼續(xù)完善。兒童結(jié)核病的預(yù)防、診療和管理資源和水平也存在區(qū)域上的不平衡性，兒童結(jié)核病的高發(fā)區(qū)往往也是防控的薄弱區(qū)域。如果對兒童結(jié)核病的診療與管理、防控關(guān)注不足，將嚴(yán)重阻礙當(dāng)前對結(jié)核病的整體防控進(jìn)程。兒童結(jié)核病防治作為“終止結(jié)核病策略”[20]的一部分，只有加大對兒童結(jié)核病的關(guān)注力度，從預(yù)防、診斷、治療、管理等各方面采取多維度齊抓共管，才能最終實(shí)現(xiàn)兒童結(jié)核病零死亡的遠(yuǎn)期目標(biāo)。