超聲引導下甲狀腺良性結節(jié)介入治療

彭 艷 ，詹維偉

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院超聲科，上海 200025

甲狀腺結節(jié)是臨床中很常見的一種疾病，高分辨率超聲對其檢出率達20%～50%［1］，其中良性結節(jié)比例達86%［2］。近年來，超聲引導下的甲狀腺結節(jié)介入治療技術飛速發(fā)展，無創(chuàng)或微創(chuàng)治療已成為發(fā)展趨勢，常用方法包括：經皮酒精消融（percutaneous ethanol injection，PEI）［3］、激光消融（laser ablation，LA）［4］、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）［5］、微波消融（microwave ablation，MWA）［6］及高強度聚焦超聲消融（highintensity focused ultrasound，HIFU）［7］。本文就甲狀腺結節(jié)介入治療的適應證、技術原理、特點、臨床應用、療效及其并發(fā)癥等進行綜述。

1 適應證

甲狀腺良性結節(jié)消融治療的主要目的是改善結節(jié)引起的相應臨床癥狀及局部外凸的美觀問題。2014年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、2015年美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）指南及中國《甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》均認為，對于無臨床癥狀的甲狀腺良性結節(jié)，僅需長期隨訪觀察，可無任何或過多臨床干預措施［8-11］；但對引起相關臨床癥狀（如因結節(jié)體積巨大形成壓迫，導致呼吸困難、吞咽困難等）且無慢性疾病史或高風險病史、無外科手術禁忌證的甲狀腺結節(jié)，需進行手術切除治療。參照韓國甲狀腺放射協(xié)會對RFA的相關隨訪研究及其2012年制定的RFA治療甲狀腺疾病專家共識，甲狀腺良性結節(jié)消融治療的適應證為［12-13］：存在與結節(jié)相關的呼吸、吞咽困難等臨床癥狀；結節(jié)體積較大或結節(jié)體積迅速增大，局部外凸影響美觀；自主高功能結節(jié)引起甲狀腺毒癥；因合并心肺疾病等行手術切除風險較大者；患者堅決拒絕手術切除，主觀意愿行介入治療?！白灾鞲吖δ芙Y節(jié)”是指結節(jié)攝取顯像劑的功能高于周圍正常甲狀腺組織，且結節(jié)濾泡上皮細胞本身功能亢進，具有高功能自主性分泌甲狀腺激素的作用，不受促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）調節(jié)，又稱“毒性結節(jié)”［14-15］。同時，被治療的甲狀腺結節(jié)必須通過至少2次超聲引導下細針穿刺活檢（ fine needle aspiration，F(xiàn)NA）或組織病理學檢查確定為良性［9-10,16-17］。存在以下任何一項時，則為甲狀腺良性結節(jié)消融治療禁忌證：濾泡性腫塊或穿刺活檢提示惡性，或FNA證實為結節(jié)性甲狀腺腫但超聲檢查顯示有惡性征象者（如邊界不清、縱橫比＞1、伴沙礫樣鈣化等）；雙側或病灶對側聲帶功能不正常；嚴重凝血機制障礙；孕婦或嚴重心肺疾病患者［12-13,16-17］。

然而，鑒于131I及外科手術對高功能“熱結節(jié)”治療的有效性，超聲引導下的各種介入性治療一般不用于這些高功能結節(jié)，僅限于那些131I治療無效或存在131I治療禁忌證的患者［17］。

2 超聲引導下介入治療的原理、特點、臨床應用及療效

2.1 PEI

PEI最早于1990年被用于治療那些攝取顯像劑功能高于周圍正常甲狀腺組織的“高功能甲狀腺結節(jié)”［3,14］。PEI屬于化學消融，其原理是利用高濃度乙醇栓塞小血管，使組織發(fā)生凝固性壞死［3］。PEI雖簡單、易行、廉價，無需局部麻醉，但無水乙醇對甲狀腺結節(jié)化學消融導致的組織壞死不夠徹底，易復發(fā)，范圍不易控制，常需多次治療。

PEI是治療甲狀腺囊腫或以囊性為主甲狀腺結節(jié)的首選治療方案。盡管大部分囊腫會在囊液抽吸后復發(fā)，但PEI治療甲狀腺囊性結節(jié)的有效性、耐受性和安全性已獲得多項研究的支持。有多項研究［17-18］發(fā)現(xiàn)，PEI治療后的平均結節(jié)體積減小率（volume reduction rate，VRR）均在80%以上，顯著高于僅進行囊液抽吸的對照組。針對體積較大、囊腔較多的囊性結節(jié)，可能需在1個月內進行2～3次治療。經PEI治療后，結節(jié)體積縮小較為持久穩(wěn)定。一項對110例患者進行PEI治療的10年跟蹤隨訪研究發(fā)現(xiàn)，結節(jié)VRR保持在50%以上［19］。

雖然PEI治療后實性良性結節(jié)的VRR可達50%［20］，但其治療實性病灶的耐受性差，需反復多次酒精注射，故不適用于治療實性甲狀腺結節(jié)。

2.2 LA

LA最早出現(xiàn)于2000年的一項關于使用激光治療無法進行手術或存在131I治療禁忌證患者的甲狀腺癌復發(fā)灶的可行性研究［4］，于2002年被報道用于治療甲狀腺良性結節(jié)［21］。LA屬于熱消融，其原理是通過局部組織對激光輻射能量的吸收，使治療后微血管凝固持續(xù)72 h，導致局部缺血壞死［4］。LA以安全、高效和精準的特點而有別于其他熱消融技術。目前，LA均使用21G激光穿刺針固定消融，穿刺過程中所受阻力較小，即使甲狀腺腫塊質地較硬、體積較小，也能準確順利穿刺到靶目標。激光的指向性好，能量集中，便于控制消融范圍，消融過程中局部溫度高，不受碳化區(qū)阻抗改變的影響，進一步體現(xiàn)LA治療的高效性。但其治療范圍較小，不適合體積較大的結節(jié)，單針治療范圍長徑1.6～1.8 cm、短徑0.8～1.0 cm，可根據(jù)結節(jié)體積的大小選擇1～4根數(shù)量不等的光纖，每根光纖間隔1.0～1.5 cm布控。

目前，包括LA在內的各種熱消融技術主要用于治療無功能的“冷結節(jié)”。多項研究［21-28］，包括Pacella等的一項納入1 531例患者的大型多中心回顧性研究在內，均證實了LA治療無功能甲狀腺實性良性結節(jié)的有效性及遠期療效的穩(wěn)定性。大部分病灶在接受一次激光單針消融后，術后12個月時結節(jié)VRR可達45%～70%，局部癥狀得到顯著緩解，且療效在以后數(shù)年中保持穩(wěn)定。

LA雖然不是治療良性甲狀腺囊性結節(jié)的首選方案，但相比那些單純進行囊液抽吸的病例，囊液抽吸之后再行LA治療可獲得顯著的結節(jié)體積縮小及臨床癥狀改善［29］。

偶有研究報道，LA可聯(lián)合131I治療那些罕見的需盡快行外科手術控制局部壓迫癥狀或血清甲狀腺功能異常的體積巨大的高功能毒性結節(jié)［24,30］。

2.3 RFA

RFA最早于2006年被報道用于治療無功能的甲狀腺“冷結節(jié)”［5］。RFA也屬于熱消融，其原理是通過電磁能量的累積給甲狀腺結節(jié)帶來熱損傷，緊接著導致組織壞死［5］。目前，RFA最細的消融針為19G，較適用于體積較大的病灶。但RFA相對其他熱消融技術更易受較大血管的影響，若周邊存在大血管時易帶走熱量，還較易受碳化區(qū)阻抗的改變而影響效果。

RFA是非手術治療甲狀腺實性“冷結節(jié)”的一種較為成熟的有效方法，術后6個月時結節(jié)VRR可達50%，術后1年時接近80%，同時頸部壓迫癥狀大為改善［31-32］。消融過程中常見的操作方法有“固定電極法”“多點移動消融”及“多針消融”等。有研究在治療過程中探索使用“多點移動消融”技術后發(fā)現(xiàn)，術后6個月時結節(jié)VRR接近80%［12,33-36］。Lim等［36］對一處病灶行多針消融，術后4年時VRR平均達90%［36］。雖然RFA及LA均適用于實性結節(jié)的消融，但RFA在減小結節(jié)體積方面比LA更有優(yōu)勢。

RFA很少用于治療良性甲狀腺囊性結節(jié)，其療效與PEI相似（VRR通常＞50%）。但有研究總結認為，PEI和RFA聯(lián)合消融是治療以囊性為主的甲狀腺良性結節(jié)行之有效的治療方法之一［38-39］。

目前，也有少量關于RFA治療高功能“熱結節(jié)”的研究報道，雖然可縮小結節(jié)體積，使甲狀腺功能恢復或接近正常水平，但不完全消融后高功能結節(jié)邊界的殘余病灶會導致結節(jié)體積重新增長及甲狀腺功能亢進復發(fā)［34］。

2.4 MWA

MWA出現(xiàn)相對較晚，2012年首先由國內報道［6］。作為熱消融的一種，MWA與RFA相似，電磁波使組織內離子和帶電分子快速旋轉、摩擦，產生熱能導致組織壞死。但MWA與RFA相比具備獨特優(yōu)勢：作用過程中基本不受組織干擾或組織碳化的影響，且較少受血管熱沉降效應的影響，因而耗時短，范圍大，對富血供病灶具有獨特優(yōu)勢。

國外對甲狀腺結節(jié)熱消融治療的臨床研究以RFA為主，國內對MWA研究較多，有研究對11例甲狀腺良性結節(jié)患者進行MWA治療的研究，1～9個月隨訪后發(fā)現(xiàn)，結節(jié)體積顯著縮小且癥狀得到改善，平均結節(jié)VRR在隨訪期末達45.9%［6］。Yue等［40］對222例患者的477個甲狀腺良性結節(jié)進行MWA，在6個月的隨訪期末，所有結節(jié)的平均VRR達65%，且超過80%的結節(jié)VRR＞50%，其中實性結節(jié)、混合性結節(jié)及囊性為主結節(jié)的平均VRR分別為58%、83%及88%。徐斌等［41］在對超聲引導下甲狀腺良性結節(jié)經皮熱消融的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，MWA術后經6～12個月的隨訪，結節(jié)VRR＞50%，最終76%結節(jié)完全消失，同樣證實MWA在甲狀腺結節(jié)治療中療效顯著。

2.5 HIFU

HIFU是于20世紀90年代興起的一種無創(chuàng)治療方式，最早于2010年應用于臨床［7］。其原理是利用超聲波的方向性、聚焦性、軟組織穿透性等特點，將超聲波的聲能聚焦于體內病灶區(qū)域并轉化為熱能，形成高溫聚焦區(qū)，使輻照靶區(qū)瞬間溫度達到65～100 ℃，導致腫瘤組織凝固性壞死。雖然屬熱消融范疇，但HIFU導致組織壞死的機制不只是熱效應，還包括空化效應和機械效應。HIFU具有溫度高、升溫快、精確度高等特點，且無需探針，屬于真正的無創(chuàng)治療。

Esnault等［7］對一個單發(fā)的9 mm×8 mm高功能結節(jié)實施HIFU治療，術后2周超聲隨訪發(fā)現(xiàn)原治療結節(jié)發(fā)生囊性變；術后3個月隨訪時患者甲狀腺功能恢復正常并維持18個月；術后18個月隨訪時超聲檢查發(fā)現(xiàn)，治療后的結節(jié)呈現(xiàn)無血流信號的低回聲瘢痕，甲狀腺靜息掃描也證實其周邊的甲狀腺組織功能恢復正常。隨后該研究對25例因結節(jié)性甲狀腺腫而準備行外科手術治療的患者于術前2周行HIFU治療［42］，其中3例患者因無法耐受而暫停，其余22例2周后行手術切除，病理證實結節(jié)的VRR為2%～80%，消融區(qū)周圍的正常組織未發(fā)生明顯損傷，該研究還確定了HIFU治療甲狀腺疾病的最佳功率閾值。總之，HIFU在甲狀腺等淺表器官中的應用較晚，相關臨床數(shù)據(jù)十分有限。

3 并發(fā)癥及處理

消融過程中的并發(fā)癥主要包括疼痛、聲音改變、皮膚灼傷、血腫、結節(jié)破裂及甲狀腺功能異常。大部分患者術后無需臨床干預或經對癥處理即可恢復痊愈。

PEI過程中無水乙醇向周邊組織泄漏導致的疼痛及暫時性聲帶麻痹是主要不良反應。尤其在應用于治療實性病灶時，通常需反復多次進行酒精注射，更易導致酒精向周邊組織彌散，不良反應較大。因此，通常情況下不考慮對實性甲狀腺結節(jié)行PEI治療。

LA、RFA及MWA均屬熱消融技術，并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴重程度很低。最近一項納入1 459例患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，RFA治療甲狀腺良性結節(jié)的并發(fā)癥總體發(fā)生率為3.3%，其中嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率為1.4%［43］。這3項熱消融術的術后并發(fā)癥類似，常見并發(fā)癥主要包括聲音嘶啞，頸部燒灼感，向耳后、下頜或背部的放射痛，低熱。

疼痛是熱消融過程中的主要并發(fā)癥［7］，但大部分病例疼痛會隨著儀器關閉立即快速減輕。針對操作過程中出現(xiàn)的頸部燒灼感及疼痛，建議根據(jù)實際情況適當將激光光纖或微波、射頻針調整到更接近甲狀腺實質的中央，可能會改善。消融后的疼痛或低熱發(fā)生較少，只有少數(shù)患者主訴長期或頑固性疼痛，可適當使用止痛藥［7,43］。

聲音嘶啞是另一主要并發(fā)癥，原因是對一些貼近氣管的病灶進行消融過程中損傷了喉返神經，多為熱損傷引起的短暫性、自愈性聲帶麻痹，可通過建立液體隔離帶、對毗鄰神經區(qū)域不完全消融，或使用“杠桿撬動法”來減輕或避免［44］。所謂的“杠桿撬動法”是指在消融鄰近喉返神經、食管、頸動脈等重要結構的結節(jié)時，將射頻針或微波針的消融半徑覆蓋或超過結節(jié)邊緣，啟動消融后，當射頻針或微波針周圍出現(xiàn)適量氣化區(qū)時，上抬或下壓射頻針或微波針針桿，使其前端與上述結構的間距增大，避免熱能損傷［45］。

其余的少見并發(fā)癥包括術后遲發(fā)型短暫甲狀腺功能亢進或低下、出血、血腫及周邊重要組織損傷［23］。針對出血導致的血腫，在術前進行細致的超聲檢查，評估甲狀腺周邊血管，可避免甲狀腺周邊組織出血。一旦出血，可通過按壓頸部來控制血腫，通常于術后2周吸收。另有研究報道了RFA術后隨訪期內出現(xiàn)結節(jié)內部突然破裂出血而導致頸部隆起和疼痛的現(xiàn)象［39］，應適當使用抗生素及止痛藥。最嚴重的一例并發(fā)癥是一名經驗欠缺的操作者在行LA時對光纖的錯誤定位而導致的氣管穿孔［46］。

關于熱消融是否影響消融病灶周邊的正常甲狀腺組織，有研究者關注了一批LA治療后又成功進行外科手術的患者，對手術切除的甲狀腺進行病理切片觀察，發(fā)現(xiàn)緊鄰消融區(qū)域的組織并無顯著的病理組織學改變［47-48］。

關于HIFU并發(fā)癥的報道較少，有報道3例患者因在消融過程中出現(xiàn)頸部疼痛和（或）皮膚出現(xiàn)水皰而停止HIFU治療［42］。

4 總結與展望

對于純囊性甲狀腺結節(jié)，PEI應作為一線治療方案；而以囊性為主的甲狀腺結節(jié)，建議RFA后行PEI分步治療；對于實性結節(jié)，RFA似乎比LA更具有優(yōu)勢。目前，MWA治療甲狀腺結節(jié)在國內已廣泛開展，有較好的療效。HIFU似乎是一項可行的創(chuàng)傷性更小的微創(chuàng)手術，但設備昂貴，使用率較低，花費時間長，數(shù)據(jù)有限。

綜上所述，超聲引導的甲狀腺良性結節(jié)介入治療具有創(chuàng)傷小、無瘢痕、并發(fā)癥少等特點，是一項技術創(chuàng)新。只要嚴格掌握治療適應證，完善術前檢查，排除禁忌證，規(guī)范操作，與手術切除相比消融治療更加安全、微創(chuàng)。但仍需進行更大樣本量的研究，長期隨訪復發(fā)率及遠期療效，最終形成超聲引導下甲狀腺良性結節(jié)標準化、規(guī)范化的治療指南。

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