常規(guī)超聲及超聲造影在乳腺癌腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)評估中的應(yīng)用

杜麗雯 ，栗翠英 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲診斷科，江蘇 南京 210029

淋巴轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移是乳腺癌的兩大主要轉(zhuǎn)移途徑，其中淋巴轉(zhuǎn)移大多早于血行轉(zhuǎn)移。腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)對乳腺癌患者的治療及預(yù)后至關(guān)重要。乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)評估可通過傳統(tǒng)的腋窩淋巴結(jié)清掃，但術(shù)后可能出現(xiàn)肩關(guān)節(jié)活動度降低、上肢水腫及局部感覺障礙等并發(fā)癥［1］。體格檢查評估腋窩淋巴結(jié)靈敏度僅有33%～68%［2］。影像學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)部分臨床觸診陰性的淋巴結(jié)。常規(guī)超聲術(shù)前評估可用于指導(dǎo)臨床。超聲檢查未見可疑淋巴結(jié)時行前哨淋巴結(jié)活檢，可減少不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃；超聲檢查可疑時行細(xì)針穿刺，可減少不必要的前哨淋巴結(jié)活檢，從而降低假陰性率。常規(guī)超聲聯(lián)合超聲造影評估乳腺癌腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)已獲得廣泛臨床認(rèn)可，但其診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有爭議［3］。本研究對常規(guī)超聲及超聲造影在腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)評估中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 二維超聲及彩色多普勒超聲檢查

根據(jù)胸小肌的相對位置，將腋窩淋巴結(jié)分為：

Ⅰ區(qū)：在胸小肌的外側(cè)，包括乳腺外側(cè)組、中央組、肩胛下組及腋靜脈淋巴結(jié)；Ⅱ區(qū)：胸小肌深面的腋靜脈淋巴結(jié)及胸大小肌之間的Rotter淋巴結(jié)；Ⅲ區(qū)：胸小肌內(nèi)側(cè)鎖骨下靜脈淋巴結(jié)。內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)：內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)可為前哨淋巴結(jié)，乳腺內(nèi)側(cè)腫塊應(yīng)注意掃查內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)［4］。乳腺癌引流淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常按較低水平至較高水平有序發(fā)生，偶有跳躍轉(zhuǎn)移。

韓峰等［5］研究發(fā)現(xiàn)，超聲顯示腋下組、腋中組及腋上組淋巴結(jié)的靈敏度分別為97.8%、77.8%及66.7%，特異度分別為80.0%、100%及97.9%，假陽性率分別為20.0%、0及2.1%，假陰性率分別為2.2%、22.2%及33.3%。乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，癌細(xì)胞首先通過輸入淋巴管和包膜下竇，然后侵犯小梁旁竇及髓竇，逐漸侵犯淋巴結(jié)實質(zhì)［6］，因此，淋巴結(jié)皮質(zhì)的形態(tài)變化更為重要。常規(guī)超聲診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，關(guān)注淋巴結(jié)的形態(tài)變化及整體回聲。良性淋巴結(jié)表現(xiàn)為薄且均勻的低回聲，皮質(zhì)厚度＜3 mm，淋巴門清晰可見［7］。惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)，引起淋巴結(jié)形態(tài)變化，體積增大，縱橫比降低。惡性淋巴結(jié)表現(xiàn)為淋巴結(jié)增大，球形，皮質(zhì)局灶性增厚或彌漫性厚度≥3 mm，淋巴門偏心移位或消失，無淋巴門型血流［8-10］。Nori等［8］診斷可疑淋巴結(jié)包括：① 球狀形態(tài)和（或）縱橫比＞50%；② 淋巴門脂肪回聲消失；③ 皮質(zhì)偏心性增厚。根據(jù)這些指標(biāo)，常規(guī)超聲檢測腋窩轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）、陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）和準(zhǔn)確率分別為45.2%、86.6%、61.3%、77.2%和73.5%。Bedi等［11］將淋巴結(jié)分為5型：

Ⅰ：整體呈高回聲，幾乎未見淋巴結(jié)皮質(zhì)；Ⅱ：薄而均勻的低回聲皮質(zhì)（＜3 mm）；Ⅲ：均勻低回聲皮質(zhì)（≥3 mm）和表面有淺分葉；Ⅳ：均勻低回聲皮質(zhì)，表面大分葉；Ⅴ：低回聲皮質(zhì)局部呈分葉狀；Ⅵ：淋巴門消失。Ⅰ～Ⅳ型為良性淋巴結(jié)，Ⅴ～Ⅵ型為可疑淋巴結(jié)。其靈敏度性、特異度、PPV、NPV及準(zhǔn)確率分別為77.0%、80.0%、36.0%、96.0%及80.0%。有研究表明，超聲表現(xiàn)中皮質(zhì)局限性增厚和異常淋巴門對應(yīng)細(xì)胞學(xué)檢查的準(zhǔn)確率為81.7%（P＜0.05）［10］。Choi等［12］根據(jù)淋巴結(jié)皮質(zhì)分為4型：薄且均勻的皮質(zhì)、向心性皮質(zhì)增厚、局限性皮質(zhì)增厚和不規(guī)則結(jié)節(jié)狀皮質(zhì)增厚。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)更多表現(xiàn)為后兩種（圖1、2）。淋巴門消失預(yù)測轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)具有低靈敏度、高特異度（94.6%）的特點。多變量分析結(jié)果表明，淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度≥3 mm是最準(zhǔn)確的轉(zhuǎn)移預(yù)測因子。皮質(zhì)厚度≥3 mm比皮質(zhì)厚度＜3 mm的相對風(fēng)險增加2倍。淋巴門消失比淋巴門存在的轉(zhuǎn)移相對風(fēng)險增加4倍［12］。辛靈等［13］回顧性分析323例浸潤性乳腺癌患者的資料，病理證實腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移129例，其中，83例超聲檢查未見可疑淋巴結(jié)，超聲檢查假陰性率為64.3%，靈敏度為35.6%（46/129），特異度為98.9%（181/183），PPV為95.8%（46/48），NPV為68.6%（181/264）。

超聲分辨率直接影響腋窩淋巴結(jié)評估的準(zhǔn)確性，高頻超聲探頭可對最大徑＞5.0 mm的淋巴結(jié)進(jìn)行評估。造成常規(guī)超聲低靈敏度及假陰性率的原因，可能與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小、位置及轉(zhuǎn)移個數(shù)有關(guān)。當(dāng)轉(zhuǎn)移程度不足以引起淋巴結(jié)形態(tài)改變時，超聲易漏診［14］。林盈等［15］研究表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組長徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié)的縱橫比及皮髓比的中位數(shù)值分別為1.5 （1.0～2.6）及2.0（0.8～4.0），與淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移組的1.9（1.0～4.5）及0.5（0.2～2.0）比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。取淋巴結(jié)縱橫比＜2.0診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度及特異度分別為45.2%～80.0%及86.6%～94.0%；取淋巴結(jié)皮髓比≥1.0診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度及特異度分別為75.3%及86.4%［7,16-18］。

Na等［19］認(rèn)為，惡性淋巴結(jié)血流多表現(xiàn)為淋巴門型血流偏心或缺如、異常放射狀和多灶狀血流、周圍型血流。Matsuzawa等［20］將淋巴結(jié)血管主要分為中央型和邊緣型。Yang等［16］將淋巴結(jié)血流模式分為淋巴門型、中央型、邊緣型及混合型（圖3、4）。中央型及淋巴門型血流在良性組（18%、54%）的比例高于惡性組（5%、18%）（P＜0.05）。然而，惡性淋巴結(jié)常表現(xiàn)為周圍型及混合型血流，可能是由于腫瘤的瘤巢取代淋巴結(jié)組織，原有的淋巴結(jié)血管扭曲或增生轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓Ｄ[瘤血管。彩色多普勒超聲可以為淋巴結(jié)診斷提供信息，但僅限于淋巴結(jié)的大血管［20］。

圖 1 乳腺癌患者左側(cè)腋窩Ⅰ區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)常規(guī)超聲聲像圖

圖2 乳腺癌患者右側(cè)腋窩Ⅰ區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)常規(guī)超聲聲像圖

圖 3 乳腺癌患者左側(cè)腋窩Ⅰ區(qū)正常淋巴結(jié)彩色多普勒血流圖

圖4 乳腺癌患者左側(cè)腋窩Ⅰ區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)彩色多普勒血流圖

2 超聲造影檢查

超聲造影可以反映組織的微循環(huán)灌注，其在腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用主要包括腋窩淋巴結(jié)良惡性評估及前哨淋巴結(jié)定位。目前，最常用的超聲造影劑是SonoVue及Sonaziod。SonoVue的膜材料由聚乙二醇4000及磷脂組成，微泡內(nèi)為六氟化硫氣體，采用凍干干燥法制得。微泡平均直徑2.5 μm，90%的微泡＜8 μm，微泡密度為（1.0～5.0）×108個/mL。SonoVue對聲壓抵抗性好，回聲散射強(qiáng)，持續(xù)時間長，半衰期為6 min，超過80%的造影劑11 min后由肺呼出。六氟化硫微泡的特點是膜穩(wěn)定性好，氣體溶解性低，在血液中循環(huán)時間長，微泡直徑均勻一致，可改善低聲壓模式下的背向散射和諧波信號。Sonaziod為外覆磷脂類、內(nèi)含全氟丁烷氣體的造影微泡，大小相對均勻（3 μm），無毒性，微泡諧波頻譜寬，嗜網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，增強(qiáng)效果好［21］。

超聲造影注射方式包括經(jīng)靜脈推注、乳暈皮下及皮內(nèi)注射、腫塊周圍皮下及皮內(nèi)注射、腫塊周圍腺體注射等。根據(jù)文獻(xiàn)報道，對比乳腺癌腋窩淋巴結(jié)超聲造影檢查的不同注射方式，增強(qiáng)特征可分為5型：

Ⅰ：整體均勻增強(qiáng)的前哨淋巴結(jié)；Ⅱ：整體非均勻性增強(qiáng)的前哨淋巴結(jié)，內(nèi)見低灌注或無灌注區(qū)域（圖5）；Ⅲ：淋巴管正常顯像，而整個前哨淋巴結(jié)僅邊緣增強(qiáng)；Ⅳ：淋巴管增強(qiáng)，而前哨淋巴結(jié)僅淋巴門微弱增強(qiáng)；Ⅴ：淋巴管增強(qiáng)，整個前哨淋巴結(jié)無增強(qiáng)［6,20,22-23］。良性及炎性反應(yīng)性前哨淋巴結(jié)多表現(xiàn)為Ⅰ、Ⅱ型，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多表現(xiàn)為Ⅲ、Ⅴ型。

經(jīng)皮下注射的超聲造影對轉(zhuǎn)移性前哨淋巴結(jié)的各項統(tǒng)計學(xué)參數(shù)均較高，靈敏度為81.8%，特異度為95.2%，PPV為90.0%，NPV為90.9%，準(zhǔn)確率為90.6%（圖6）。王琰娟等［24-25］研究乳腺癌前哨淋巴結(jié)增強(qiáng)模式，主要分為3型：

① 均勻增強(qiáng)型：整個淋巴結(jié)明顯均勻增強(qiáng)；② 非均勻增強(qiáng)型；③ 淋巴管增強(qiáng)、淋巴結(jié)不增強(qiáng)。均勻增強(qiáng)型及非均勻增強(qiáng)型中，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)主要表現(xiàn)為非均勻性增強(qiáng)，靈敏度為81.3%，特異度為85.1%，準(zhǔn)確度率為85.4%，陽性似然比為5.5。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)超聲造影表現(xiàn)為：不均勻性增強(qiáng)（包括不增強(qiáng)及低增強(qiáng)區(qū)）；僅淋巴管增強(qiáng)，淋巴結(jié)未增強(qiáng)。病理檢查顯示，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)局部受腫瘤細(xì)胞浸潤，造影劑不能順利進(jìn)入淋巴結(jié)部分區(qū)域或在其他區(qū)域堆積，出現(xiàn)充盈缺損而呈不均勻性增強(qiáng)。當(dāng)主淋巴管被癌細(xì)胞不同程度堵塞時，造影劑進(jìn)入淋巴結(jié)的量減少，整個淋巴結(jié)低回聲增強(qiáng)或不增強(qiáng)。李藝等［26］研究兔乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)造影模式主要表現(xiàn)為不均勻性灌注及無灌注，良惡性淋巴結(jié)超聲造影特征為：灌注情況、開始灌注時間及灌注強(qiáng)度差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）。Dellaportas等［10］觀察發(fā)現(xiàn)，良性淋巴結(jié)超聲造影均勻性增強(qiáng)，晚進(jìn)晚出；而轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)呈不均勻增強(qiáng)，早進(jìn)早退。在常規(guī)超聲及超聲造影后，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)比良性淋巴結(jié)有更長的增強(qiáng)持續(xù)時間（P=0.004）和更多的外周血管（P＜0.05）。對比度增強(qiáng)和增強(qiáng)持續(xù)時間是淋巴結(jié)惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)測因子［27］。Rubaltelli等［28］最早提出充盈缺損，超聲造影早期充盈缺損、早進(jìn)及早消退提示乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，結(jié)合二維圖像可以提高診斷惡性淋巴結(jié)的準(zhǔn)確率［29］。

圖 5 乳腺癌患者左側(cè)腋窩Ⅰ區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)經(jīng)肘靜脈超聲造影圖

圖 6 乳腺癌患者左側(cè)腋窩前哨淋巴結(jié)經(jīng)皮超聲造影圖

3 超聲、MRI和PET/CT等檢查方法的應(yīng)用

蔣蓓琦等［30］對將前哨淋巴結(jié)進(jìn)行了更細(xì)致的解剖學(xué)定位：以縱向的胸外側(cè)血管、橫向的肋間臂神經(jīng)為標(biāo)志，將胸小肌外側(cè)腋靜脈下方的Ⅰ區(qū)進(jìn)行細(xì)分，統(tǒng)計表明，前哨淋巴結(jié)最常見于胸外側(cè)動脈周圍、肋間臂神經(jīng)下方的區(qū)域內(nèi)（98.2%）。根據(jù)術(shù)前腋窩超聲，可為82.6%（96/116）的患者提供前哨淋巴結(jié)定位信息。有研究顯示，PET/CT對乳腺癌腋窩淋巴結(jié)評估的靈敏度、特異度、PPV和NPV分別為20.0%、97.0%、75.0%和74.0%［31］。增強(qiáng)CT的靈敏度、特異度、PPV和NPV分別為27.0%、97.0%、80.0%和76.0%。殷正昕等［32］研究發(fā)現(xiàn)，1 893例乳腺癌患者中，超聲的靈敏度、特異度、PPV和NPV達(dá)60.0%、90.6%、80.2%和78.0%，MRI的靈敏度、特異度、PPV和NPV達(dá)50.5%、90.8%、77.9%和74.0%；兩種檢查聯(lián)用的靈敏度為70.6%，特異度為97.2%。兩種檢查之間4項指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），亞組分析中兩種檢查的準(zhǔn)確率及預(yù)測價值差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。若超聲及MRI均認(rèn)為陽性，則可考慮免去前哨淋巴結(jié)活檢而直接進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃。但是，單獨(dú)超聲評估腋窩淋巴結(jié)可疑不能作為一種決定腋窩淋巴結(jié)清掃的方法。乳腺癌患者在超聲引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺，靈敏度可達(dá)86.4%～94.7%，特異度為85.7%～100%［33］。超聲引導(dǎo)下空芯針穿刺活檢的靈敏度為30.6%～62.0%，特異度為100%，超聲下引導(dǎo)穿刺與病理結(jié)果的一致性較好，特異度增加［34］。當(dāng)超聲檢查可疑，細(xì)針穿刺活檢陰性時，患者需行前哨淋巴結(jié)活檢；若細(xì)針穿刺活檢陽性，患者可直接行腋窩淋巴結(jié)清掃，從而使15%～25%的患者避免不必要的前哨淋巴結(jié)活檢［35］。

4 預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素

余小琴等［18］研究轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組之間腫塊最大直徑、間質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)改變、血流分級、穿支血管和淋巴結(jié)長短徑比值、最大皮質(zhì)厚度、皮髓比值、血流類型等的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），對判斷乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的提示作用。腫塊距體表距離是乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，距體表距離≤1 cm者比＞1 cm者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率增大約5.666倍。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)血供增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組腫塊微血管密度明顯高于無轉(zhuǎn)移組［36］。Cunningham等［37］對209例T1或T2期乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，腫塊距體表距離越近，其轉(zhuǎn)移率越高。分析原因，可能是筋膜對腫瘤生長具有一定的限制作用，而乳腺淺層僅有一層淺筋膜，深部有淺筋膜深層及深筋膜兩層，因此，腫瘤更易向表面生長，突破淺筋膜淺層而發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。傅俊惠等［38］認(rèn)為，原發(fā)腫瘤最大徑＜1 cm時，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為3%～22%。Wang等［39］研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更可能出現(xiàn)在腫瘤面積≥5.37 cm2、長徑≥2.35 cm、高≥1.95 cm的患者中。按N0到N1-3浸導(dǎo)的面積劃分，當(dāng)腫塊面積≥5.37 cm2時，曲線下面積（area under curve，AUC）=0.84，靈敏度為71.0%，特異度為79.0%。

王琰娟等［24-25］對比不同分子分型乳腺癌的超聲造影表現(xiàn)，驗證了HER-2是乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素之一。HER-2在正常乳腺細(xì)胞中（甚至不典型增生）低表達(dá)或不表達(dá)，在乳腺癌中擴(kuò)增和（或）過度表達(dá)。其能增強(qiáng)細(xì)胞的運(yùn)動能力，從而促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，在細(xì)胞分裂增殖、分化中起重要作用。HER-2的過度表達(dá)可提高乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者免疫組織化學(xué)Ki-67≥14%的患者與Ki-67＜14%的患者之間前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）［39-40］。然而，Jones等［41］對453例乳腺癌患者進(jìn)行的分析證實，分子分型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)。表明目前所使用的分子分型尚無法預(yù)測乳腺癌區(qū)域淋巴結(jié)的侵襲狀態(tài)，4種分子標(biāo)志物不能完全揭示腫瘤的生物學(xué)特性。

5 總 結(jié)

綜上所述，常規(guī)超聲及超聲造影對腋窩淋巴結(jié)評估具有重要意義，在臨床工作中需結(jié)合及運(yùn)用多種定性及定量診斷標(biāo)準(zhǔn)，擴(kuò)大樣本量進(jìn)行證實。

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