左旋多巴的安全劑量，到底是多少？

帕金森病治療過程中一味增加左旋多巴用量，只會(huì)加大運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，作為帕金森病致殘的重要因素之一，如何降低或預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生呢？

帕金森病是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，給家庭和社會(huì)都帶來了相當(dāng)沉重的負(fù)擔(dān)。左旋多巴一直是帕金森病藥物治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但約70-80%患者在接受治療后的5-10年間會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥），嚴(yán)重?fù)p害了患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量。

運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥被認(rèn)為是帕金森病致殘的重要因素之一[1]，因此，降低或預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率一直是國內(nèi)外治療指南反復(fù)強(qiáng)調(diào)的重點(diǎn)。

1、左旋多巴與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

盡管產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的原因并沒有被完全闡述清楚，但目前普遍認(rèn)為，左旋多巴半衰期短，僅90分鐘左右，多次服藥的情況下血藥濃度易波動(dòng)，以及個(gè)體之間胃腸吸收和血腦屏障傳輸功能存在差異，這些均會(huì)導(dǎo)致藥物不連續(xù)作用，進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。

高劑量使用左旋多巴、病程較長、發(fā)病年紀(jì)較早都是導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素[2]。Olanow等人進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模的研究[3]顯示，對異動(dòng)癥來說，最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素依次為發(fā)病年紀(jì)輕，左旋多巴劑量高，低體重等。

想要控制運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，發(fā)病年紀(jì)，病程進(jìn)展這些都難以把握，唯獨(dú)左旋多巴的使用，是最為容易也最應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員重視的因素。

2、安全劑量到底是多少？

既然左旋多巴劑量是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，那么左旋多巴的安全劑量究竟應(yīng)該是多少呢？

Olanow的研究[3]將帕金森患者分成四組：

· 小于400mg/天

· 400mg/天

· 400-600mg/天

· 大于600mg/天

發(fā)現(xiàn)400mg適合作為一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)臨界值，應(yīng)盡量避免大于400mg/天。

■ 那是不是只要小于400mg/天就安然無恙了呢？

顯然并不是那么簡單，體重為50kg的女性和100kg的男性服用等量藥物，產(chǎn)生的效果和副作用肯定有所區(qū)別。研究也進(jìn)一步指出，體重也是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素之一，對于體重較輕的患者，4mg/kg/天是合適的風(fēng)險(xiǎn)臨界值，而不是簡單的控制在400mg/天就可以了。

眾所周知，中國人的體重普遍低于歐美人，體重超過100kg的人明顯少于歐美，套用400mg/天指導(dǎo)國人用藥可能就不是那么合適了。

■ 那么國人的左旋多巴安全劑量又該如何計(jì)算呢？

國內(nèi)著名帕金森病領(lǐng)域?qū)＜荫T濤教授的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了這方面的研究[4-5]發(fā)現(xiàn)：

· 左旋多巴等效劑量387.5mg/天是區(qū)別異動(dòng)癥組和非異動(dòng)癥組的左旋多巴安全劑量

· 275mg/天或4.2mg/kg/天則應(yīng)被視為劑末現(xiàn)象的安全劑量

比較國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)可以看到：

· 以單位體重計(jì)算：國外數(shù)據(jù)（4mg/kg/天）和國內(nèi)數(shù)據(jù)（4.2mg/kg/天）非常接近

· 以總劑量計(jì)算：數(shù)據(jù)卻相差很大（400mg/天和275mg/天）

中國患者體重整體上明顯低于歐美患者，即使控制在400mg/天的劑量下，也可能已經(jīng)大大超過了實(shí)際的安全劑量，因此中國患者在給予左旋多巴時(shí)或應(yīng)同時(shí)把單位體重等因素考慮在內(nèi)才更為合適。

3、如何正確使用左旋多巴？

綜合國內(nèi)外研究來看，左旋多巴劑量對運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生有重要影響。當(dāng)臨床控制效果不佳時(shí)，醫(yī)生通常會(huì)增加左旋多巴劑量。但是如果已經(jīng)給到患者安全劑量上限，效果依然不佳那該怎么辦呢？

■ 繼續(xù)增加用量？

這樣能不能控制病情不確定，但是可以確定的是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)一定會(huì)增加，極有可能得不償失。

■ 不增加用量那又該怎么辦呢？

指南推薦的方案之一就是可以加用吡貝地爾等長半衰期的多巴胺受體激動(dòng)劑（DR激動(dòng)劑）。

左旋多巴半衰期短是產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的重要原因之一，而吡貝地爾這類長半衰期藥物恰恰可以避免對紋狀體突觸后膜的DR產(chǎn)生脈沖樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。同時(shí)其副作用與復(fù)方左旋多巴相當(dāng)，但其癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率更低，可以與左旋多巴有效互補(bǔ)[6]。

當(dāng)左旋多巴用量不宜繼續(xù)增加時(shí)，聯(lián)合使用吡貝地爾等長半衰期DR激動(dòng)劑可以提升治療效果，不會(huì)增加運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，而且性價(jià)比又高，無疑是最佳選擇之一。

4、總結(jié)

在帕金森病治療過程中，一味增加左旋多巴用量，只會(huì)加大運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，使病情更加復(fù)雜到難以控制。因此在使用左旋多巴過程中，要考慮中國人體重等實(shí)際情況，將275mg/天或4mg/kg/天作為安全劑量可能更為合適，而不是簡單套用歐美400mg/天的標(biāo)準(zhǔn)。

此外需要注意的是，在左旋多巴用量達(dá)到安全劑量上限后，不宜再繼續(xù)增加用量，可以積極合理的使用長半衰期DR激動(dòng)劑，尤其可以優(yōu)先考慮吡貝地爾這類成本效益更優(yōu)的產(chǎn)品[7]，達(dá)到在提升治療效果的同時(shí)更有效控制風(fēng)險(xiǎn)，造福廣大患者。

參考文獻(xiàn)：

[1] 劉振國，萬贏；帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療策略與挑戰(zhàn)；中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2012，19（5）：328-331.

[2] Werner Poewe，et al.；Parkinson Disease；Nature Reviews Disease Primers；2017，Mar 23.

[3] C.Warren Olanow et al.；Factors Predictive of the Development of Levodopa-Induced Dyskinesia and Wearingp-Off in Parkinsons Disease；Mov Disord.2013 Jul；28（8）：1064-1071.

[4] 陳慧敏等；帕金森病異動(dòng)癥危險(xiǎn)因素及左旋多巴安全劑量的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析；中華老年心血管病雜志，2017，19（8）：789-792.

[5] 陳慧敏等；帕金森病患者劑末現(xiàn)象的危險(xiǎn)因素和左旋多巴安全劑量；中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十八次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編，PU-0677.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組；中國帕金森病治療指南（第三版）；中華神經(jīng)科雜志，2014，47（6）：428-433.

[7] Chikina E S，et al.Cost-effectiveness of pramipexole compared with piribedil in early Parkinsons disease patients.Value in Health，2005，8（3）：321.

來源：醫(yī)學(xué)界