腎細胞癌的診療現(xiàn)狀及進展

吳成光

[摘要] 腎細胞癌是常見泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，2012年溫哥華國際泌尿病理學會對腎腫瘤的組織學分類、分期、預后因素、免疫組化和分子標志物等最新進展達成共識，將有助于腎細胞癌治療選擇及預后評估。腎細胞癌的治療方法主要包括手術(shù)、放化療、熱療、生物治療及靶向治療等，其中腎切除術(shù)、放化療為傳統(tǒng)療法，生物療法可在殺傷腎細胞癌腫瘤細胞的同時提高機體的免疫力，近年來熱療及靶向治療用于腎細胞癌的治療，取得較好治療效果。本文對腎細胞癌的分型、診斷、治療進展作一綜述，為其臨床診斷及治療提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 腎細胞癌；泌尿系統(tǒng)；放化療；靶向治療

[中圖分類號] R737.11 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）36-0165-04

[Abstract] Renal cell carcinoma is a common urologic malignancy. The Vancouver International Urology Pathology Society reached a consensus on the latest progress of histological classification， staging， prognostic factors， immunohistochemistry and molecular markers in 2012， which would be helpful to the treatment selection and prognosis evaluation of renal cell carcinoma. The treatment methods of renal cell carcinoma mainly include surgery， radiotherapy and chemotherapy， hyperthermia， biological therapy and targeted therapy， including nephrectomy， radiotherapy and chemotherapy for traditional therapies. And biological therapy can kill renal cell carcinoma tumor cells while improving the body's immunity. Hyperthermia and targeted therapy have achieved better therapeutic effect for the treatment of renal cell carcinoma in recent years. This article reviews the classification， diagnosis and treatment progress of renal cell carcinoma， and provides the basis for its clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Renal cell carcinoma； Urinary system； Radiotherapy and chemotherapy； Targeted therapy

腎細胞癌（renal cell carcinoma）是最常見腎實質(zhì)惡性腫瘤，其發(fā)病率占成人惡性腫瘤的3%～5%，居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤第2位，且正以2.5%左右的速度逐年增加，據(jù)統(tǒng)計2016年美國新發(fā)腎癌62 000余例，其中腫瘤特異性死亡病例14 000余例[1]。文獻報道從2001～2010年美國新診斷腎癌患者34萬左右，發(fā)病率從10.6 /10萬上升至12.4/10萬[2]。隨著人們保健意識的增強、生活飲食習慣的該病及影像學診斷技術(shù)的提高，我國范圍內(nèi)腎癌患者檢出率呈逐年上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計僅2012年中國大陸得到確診的腎癌患者有66 000余例[3]。臨床資料顯示[4]，10%～40%的腎細胞癌患者產(chǎn)生副瘤綜合征，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、高血糖、高鈣血癥、神經(jīng)肌肉病變、紅細胞沉降率加快、紅細胞增多癥以及凝血機制異常等，其中30%為轉(zhuǎn)移性腎癌，可由腫瘤轉(zhuǎn)移引起咳嗽、咯血、骨痛、骨折等癥狀去醫(yī)院就診。目前，無癥狀腎癌發(fā)生率呈逐年增加趨勢，國內(nèi)文獻（1995～2005年）報道其比例為13.8%～48.9%，國外臨床資料報道該比率達50%[4]。因此，對于有癥狀的腎細胞癌應(yīng)積極行臨干預，腎癌的治療方案主要包括手術(shù)、放化療、生物免疫療法、熱療以及針對性的靶向措施等[5]。因腎細胞癌涉及諸多內(nèi)分泌器官和激素調(diào)節(jié)，強調(diào)個體化治療，故正確的分型及診斷是臨床選擇腎細胞癌恰當治療方案的基礎(chǔ)。本文對腎細胞癌的分型、診斷、治療及進展作一綜述。

1 腎細胞癌組織學類型

1.1 2004版腎細胞癌分類

2004版腎細胞癌分類包括：透明細胞腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、多房囊性腎細胞癌、集合管癌、嫌色細胞腎細胞癌、神經(jīng)母細胞瘤相關(guān)腎細胞癌、Xp11.2轉(zhuǎn)位相關(guān)腎細胞癌、腎髓質(zhì)癌、黏液小管梭形細胞癌等。

1.2 國際泌尿病理學會（International Society of Urological Pathology，ISUP）共識（2012年）腎細胞癌類型分類

ISUP共識（2012年）腎細胞癌類型分類包括：磷酸化轉(zhuǎn)錄因子EB（phosphorylation transcription factor EB，TFEB）轉(zhuǎn)位相關(guān)腎細胞癌、透明細胞乳頭狀腎細胞癌、小管囊性腎細胞癌、“遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌綜合征”腎細胞癌以及囊性腎細胞癌。

2 腎細胞癌診斷

2.1 熒光原位雜交（FISH）

通過FISH法檢測檢測7號和17號染色體對乳頭狀腎細胞癌的鑒別診斷有重要臨床價值，但其敏感性有待于研究以進一步驗證，TFEB和人轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合IGHM增強子3（the transcription factor was combined with the IGHM enhancer 3，TFE3）轉(zhuǎn)位的FISH法對TFEB轉(zhuǎn)位或Xp11.2/TEF3轉(zhuǎn)位的相關(guān)腎細胞癌的診斷有重要輔助作用[6]。

2.2 免疫組織化學

該法是臨床診斷腎細胞癌的有效輔助方法，使用該法需依據(jù)瘤組織特征進行恰當?shù)牡鞍谆驑擞浳餃y定。目前已被初步驗證的標志物有CD10、CD117、TFE3、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）7、parvalbumin、protein（P）63、kidney-specific cadherin、34bE12、α-甲基?；o酶A消旋酶（α-methylacyl-CoA racemase，AMACR）、黑色素瘤相關(guān)抗原（melanoma marker，HMB45）等[7-12]，目前轉(zhuǎn)移性腎細胞癌臨床驗證的標記物有配對盒基因2抗體（paired box gene 2，PAX2）和PAX8，同樣由于這2種蛋白的特異性需進一步探討，使用該法中標記物時需結(jié)合瘤組織的臨床病理特征及其他免疫標記，以提高臨床診斷率[6]。

2.3 CT是診斷囊性腎細胞癌的主要方法

依據(jù)腎細胞癌的大體形態(tài)特點臨床將其分為實性或囊性，臨床資料顯示在影像學上腎細胞癌表現(xiàn)為囊性腫物的比率約為4%～15%[13]。增強CT是臨床診斷囊性腎細胞癌的最主要依據(jù)，造影劑可顯示腎癌囊性腫塊的輪廓、囊壁以及分隔是否有變化及強化等病理特征，其中不規(guī)則增厚的囊壁或分隔及強化軟組織成分是臨床診斷腎腫瘤惡性的重要標準[13]。Song C等[14]研究104例腎臟囊性病變的Bosniak分型Ⅱ型以上患者，且對在皮質(zhì)期、平掃期及延遲期的密度進行分析，延遲期比平掃期密度增強值超過50 HU患者被診斷為惡性囊性腎細胞癌的敏感度為94.6%；皮質(zhì)期較平掃期密度增強值超過45 HU的患者被診斷為惡性囊性腎細胞癌的敏感度為89.3%。

2.4 18F-FDG PET/CT在腎細胞癌術(shù)前分期中具有重要價值

PET全稱為正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET），使用正電子核素為顯像示蹤劑，病灶攝取示蹤劑以通過顯像了解病灶功能的代謝情況，可宏觀顯示全身各臟器功能、代謝等病理生理特征，精確定位病灶及顯示病灶細微結(jié)構(gòu)變化[15]。PET/CT融合圖像可精確定位及早期、準確、快速及全面發(fā)現(xiàn)病灶，判斷病灶良、惡性，腎細胞癌原發(fā)灶的18F-FDG PET/CT表現(xiàn)具有差異性，腎細胞癌原發(fā)灶的18F-FDG攝取表現(xiàn)多樣，且靜脈瘤栓及遠處轉(zhuǎn)移灶的18F-FDG攝取均高于受累器官本底，18F-FDG PET/CT在腎細胞癌的診斷中具有重要臨床價值[16]。

2.5 其他分子檢查

基于芯片的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）和基因組雜交（genomic hybridization，CGH）技術(shù)已應(yīng)用于石蠟包埋組織的臨床研究，該技術(shù)對基因拷貝數(shù)改變和雜合性缺失能發(fā)揮全面分析的作用。大規(guī)模或多基因突變篩查的二代測序、microRNA表達譜研究等能夠確定腫瘤組織中特定分子的變化。隨著生物醫(yī)學技術(shù)的不斷發(fā)展，新的診斷、預后及預測標記物或蛋白預計投入到腎細胞癌的病理診斷中。

3 腎細胞癌的治療

3.1 傳統(tǒng)療法

根治性腎切除術(shù)是腎癌臨床治療的最有效傳統(tǒng)方法之一，對瘤灶（直徑<4 cm）使用腹腔鏡切除術(shù)，其效果與開放性手術(shù)相當，優(yōu)點之一是組織創(chuàng)傷小[17]。放療能夠抑制癌細胞轉(zhuǎn)移至遠處，化療能增加晚期腎癌患者的療效，然而放化療對腎癌的自然病程作用有限[18]。此外，腎癌細胞有多重耐藥性，目前臨床不推薦對術(shù)后患者進行放化療來增加其生存率，令人滿意的是伴隨腎動脈栓塞術(shù)普遍使用與惡性腫瘤及腎癌的臨床治療，較大程度提高了化療藥物的效果（提升4～10倍），其優(yōu)點之一是安全性較好[19]。

3.2 熱療

熱療治療惡性腫瘤的基本原理是物理加熱使瘤組織溫度上升至（40～44）℃，相對細胞過高的溫度降低了瘤組織的代謝、微循環(huán)、誘導細胞凋亡以及抑制瘤細胞侵襲性轉(zhuǎn)移，研究證實過高溫度也可能直接殺死瘤細胞，該療法的優(yōu)點是無創(chuàng)或微創(chuàng)，利于提高患者的生存質(zhì)量[20]。近年惹治療在惡性腫瘤晚期患者的臨床治療中應(yīng)用較為廣泛，具體分為局部熱療和全身熱療[21]。Gervais DA等[22]將射頻熱療對外生性惡性腫瘤（瘤塊直徑<5.0 cm）效果顯著，然而對位于腎竇中的腎癌（瘤塊直徑>3.0 cm）療效有限。Wu F等[23]對腎細胞癌患者（13例）采取高強度聚焦超聲熱療干預，熱療后統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)血尿消失患者比率為87.5%、脅腹痛消失患者比率為90%，影像學結(jié)果靶區(qū)瘤組織的血供消失，瘤塊發(fā)生皺縮，提示了熱療對進展期的腎癌可行、安全。

3.3 生物免疫療法

該療法的治療原理為誘導或活化機體內(nèi)在的生物應(yīng)答調(diào)節(jié)系統(tǒng)，包括細胞毒活性的活性細胞因子等，引起免疫殺傷性的生物反應(yīng)對瘤細胞發(fā)揮殺傷效應(yīng)。研究表明，腫瘤免疫治療的其中重要部分包括細胞因子活化的樹突狀細胞、殺傷細胞，其中樹突狀細胞經(jīng)識別細胞表面的病原，直接或間接激活人體的獲得性免疫系統(tǒng)，直接或間接影響B(tài)淋巴細胞的增殖活性，活化人體的體液免疫應(yīng)答，是調(diào)控免疫系統(tǒng)以增強腫瘤抗原特異性免疫應(yīng)答的重要靶點[24]。細胞因子誘導的殺傷細胞經(jīng)自身細胞毒性或與分泌細胞因子共同對瘤細胞進行免疫殺傷，兩者也能相互作用誘導免疫應(yīng)答，是免疫抑瘤效應(yīng)的核心部分[25]。細胞因子誘導的殺傷細胞在體外可迅速擴增、其抗瘤活性強，能增強腫瘤患者機體的免疫力，可用于不宜做手術(shù)、放化療的腎細胞癌患者，可增強腫瘤患者的免疫力及抑制瘤細胞向遠處轉(zhuǎn)移等，臨床也常用于惡性腫瘤手術(shù)、放化療后的鞏固療程中，且不良反應(yīng)少[5]。研究發(fā)現(xiàn)[26]，細胞因子誘導的殺傷細胞細胞可明顯提高腎細胞癌患者的臨床預后，增加細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療次數(shù)能夠增加患者的獲益。

3.4 靶向藥物治療

3.4.1 針對mTOR信號通路的靶向治療 異常激活雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路可促進腎細胞癌的轉(zhuǎn)移及增加了患者的不良預后，抑制該通路對腎細胞癌的治療具有一定臨床價值。目前臨床已批準使用兩種的靶向藥物如依維莫司和替西羅莫司，均可特異性抑制mTOR激酶的活性[27]。依維莫司于2009年3月被美國食品和藥品管理局（FDA）批準用于臨床治療晚期腎癌。依維莫司的Ⅲ期臨床實驗發(fā)現(xiàn)，其對血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路靶向治療未見效果的272例轉(zhuǎn)移腎癌患者，可提高中位無進展生存期至4個月，顯著優(yōu)于安慰劑組的1.9個月[28]。替西羅莫司于2007年5月被FDA批準用于腎癌的治療，其Ⅲ期臨床試驗顯示其提高患者的中位無進展生存期至10.9個月，顯著優(yōu)于α干擾素，不良反應(yīng)如惡心、皮疹、食欲減退及體虛等[29]減少。

3.4.2 靶向低氧信號通路的腫瘤治療 低氧下VEGF表達增加，特異結(jié)合細胞膜上相應(yīng)受體VEGFR，激活VEGFR可啟動下游的磷酸信號途徑，促進瘤組織的血管生成，增加了腎癌組織的營養(yǎng)供給[30]。針對上述低氧信號通路與腫瘤間的關(guān)系，美國FDA批準的相應(yīng)藥物有VEGF單克隆抗體和VEGFR小分子激酶抑制劑。目前在臨床上使用的VEGF單抗如貝伐單抗等，這些抗體可特異性結(jié)合相應(yīng)靶點，阻斷低氧信號轉(zhuǎn)導途徑而發(fā)揮抗瘤作用[31]，而在臨床使用的腎癌酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼、索拉非尼、卡博替尼及阿西替尼等[32]。

4 展望

總體而言，僅僅通過目前的臨床治療方法腎細胞癌尤其是癌晚期階段患者，療效并不令人滿意，更何況腎癌存在復雜的異質(zhì)性，即瘤組織內(nèi)部可能存在多個亞型，給臨床治療帶來巨大挑戰(zhàn)。追蹤近10余年腎癌治療歷程，國內(nèi)外專家提出了靶向治療方法和思路，該療法是當前腎癌相對有效的療法。從近年靶向治療資料回顧不難發(fā)現(xiàn)，大部分靶向藥物在治療早期較為敏感，伴隨腎癌治療的逐步開展，靶向藥物均會出現(xiàn)一定的耐藥性，最終影響治療效果，且腎細胞癌有著十分復雜的發(fā)生發(fā)展機制，靶向藥物治療后，常會產(chǎn)生耐藥及一些副作用，對患者的預后有嚴重影響。

在人類基因組學、藥物基因組學及腫瘤分子生物學不斷向縱深研究的大背景下，腎細胞癌治療性靶向藥也得到較大發(fā)展，眾所周知特異腫瘤分子標志物及其相關(guān)基因突變是惡性腫瘤患者個體差異的識別依據(jù)，是對腎細胞癌患者行精準靶向治療的必要前提，也是當前及今后一段時期內(nèi)腎細胞癌的研究方向。

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（收稿日期：2017-10-24）