左西孟旦治療膿毒癥的研究進(jìn)展

修慧卿　王冬英　許強(qiáng)宏　張根生

[摘要] 膿毒癥（sepsis）是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)，并產(chǎn)生危及生命的器官功能障礙，常發(fā)生在燒傷、感染、多發(fā)傷等臨床急危重疾病的基礎(chǔ)上，也是導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS）的重要原因之一，病情兇險(xiǎn)，臨床病死率高。膿毒癥誘導(dǎo)的心肌抑制（sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）是嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克常見的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致膿毒癥多器官功能障礙及其病死率增加的重要因素。一種新型鈣增敏劑——左西孟旦，在失代償性心衰治療中發(fā)揮了較好的療效，目前在膿毒癥中也得到一定的應(yīng)用，但是存在一定的爭(zhēng)議。近年來對(duì)左西孟旦在膿毒癥中的作用，國內(nèi)外進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，現(xiàn)就其在膿毒癥中的作用進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥；左西孟旦；心肌抑制；膿毒癥性休克

[中圖分類號(hào)] R459.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）36-0161-04

[Abstract] Sepsis is the response disorder of the host to infection， which produces life-threatening organ dysfunction and often occurs on the basis of clinical acute and critical diseases including burns， infections， multiple injuries， and is one of the important reasons leading to multiple organ dysfunction syndrome（MODS）. The disease is dangerous and has high clinical mortality. Sepsis-induced myocardial dysfunction（SIMD） is one of the most common complications of severe sepsis and septic shock， which is an important factor leading to the increase of multiple organ dysfunction and the mortality of sepsis. A new calcium sensitizer——levosimendan plays a very good effect in the treatment of decompensated heart failure， and also has a certain application in sepsis. But there is a certain controversy. In recent years， a number of clinical trials at home and abroad on the role of levosimendan in sepsis have been carried out. The progress of the role of levosimendan in the treatment of sepsis will be reviewed in this paper.

[Key words] Sepsis； Levosimendan； Myocardial depression； Septic shock

膿毒癥是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)，產(chǎn)生危及生命的器官功能障礙[1]，可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克（由于既往的研究大都是在sepsis3.0定義之前，本文暫保留了嚴(yán)重膿毒癥的概念）。膿毒癥誘導(dǎo)的心肌抑制（sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）主要表現(xiàn)為左、右心室射血分?jǐn)?shù)的下降及舒張功能的減退，是膿毒癥和膿毒性休克常見的并發(fā)癥[2]。臨床上約50%的膿毒性休克患者存在不同程度的心功能抑制[3]，一旦合并心肌抑制，其死亡率高達(dá)70%～90%[4]。所以，早發(fā)現(xiàn)、早治療、減少心肌耗氧量、提升心輸出量以及保護(hù)心臟功能顯得尤為重要。左西孟旦作為一種新型鈣增敏劑，多用于失代償性心衰[5]、冠狀動(dòng)脈疾病[6]以及心臟手術(shù)后[7]，最近其在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克中的應(yīng)用也越來越受到人們的關(guān)注。

1 膿毒癥并發(fā)心肌抑制的病理生理

膿毒癥心肌抑制定義為膿毒癥導(dǎo)致的左右心收縮和舒張功能障礙[8，9]，心臟超聲顯示LVEF<50%以及血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)[Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管、脈搏指示連續(xù)心輸出量（pulse indicator continuous cardiac output，PiCCO）、無創(chuàng)心輸出量]顯示心輸出量下降可作為診斷指標(biāo)之一。生物標(biāo)志物如B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）等可提示心肌抑制的可能性，當(dāng)其血漿濃度低時(shí)可排除心肌抑制，而其濃度增高應(yīng)行超聲心動(dòng)圖等以明確診斷。SIMD主要表現(xiàn)為血管內(nèi)容量降低、血管張力下降、器官間血流重新分布以及微循環(huán)障礙等血流動(dòng)力學(xué)改變；而血液分布不均導(dǎo)致局部缺血，增加氧化應(yīng)激，自主調(diào)節(jié)異常，最后導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)重塑。SIMD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括遺傳因素、各種化學(xué)因子改變（如心肌抑制因子以及一氧化氮的增加）以及自主神經(jīng)功能失調(diào)，膿毒癥期間細(xì)胞色素C氧化酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制導(dǎo)致的線粒體功能損害也起了關(guān)鍵作用[9]。

2左西孟旦的作用機(jī)制

左西孟旦作為一種新型鈣增敏劑，其作用機(jī)制如下：（1）與心肌細(xì)胞肌絲上肌鈣蛋白C（cTnC）的氨基酸氨基末端結(jié)合，增加cTnC與Ca2+復(fù)合物的穩(wěn)定性，從而增加心肌收縮力，發(fā)揮正性肌力作用。與此同時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度并不增加，所以不會(huì)損害心臟舒張功能[10]。（2）激活血管平滑肌細(xì)胞上ATP依賴性K+通道而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心肌供氧，同時(shí)也能擴(kuò)張肺動(dòng)脈以及其他器官動(dòng)、靜脈血流量[11，12]。（3）改善線粒體功能，調(diào)節(jié)線粒體數(shù)量，抑制缺血再灌注和氧化應(yīng)激損傷[13]。（4）還具有抗炎——降低腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）[14]，抗氧化應(yīng)激[15，16]，抑制心肌細(xì)胞凋亡[17]等作用。左西孟旦這些藥理基礎(chǔ)為其治療膿毒癥休克心肌抑制提供了一定的理論基礎(chǔ)。

3左西孟旦在膿毒癥中的作用

3.1 左西孟旦在非心肌抑制性膿毒癥中的作用

左西孟旦在膿毒癥中的療效和對(duì)死亡率的影響一直以來富有爭(zhēng)議。2006年，Morelli A等[11]納入35名感染性休克相關(guān)的ARDS患者，隨機(jī)分為左西孟旦組和安慰劑組。24 h后與基礎(chǔ)值組內(nèi)對(duì)比，左西孟旦顯著改善心功能[心指數(shù)CI（4.2±1.0） vs （3.8±1.1）L/（min·m2），P=0.004]，提高混合靜脈血氧飽和度[（70±8）% vs（63±8）%，P=0.005]。與安慰劑組間相比，左西孟旦降低肺平均動(dòng)脈壓[（25±3） vs （28±2）mmHg，P=0.042]，改善了右心功能[右心室射血分?jǐn)?shù)：（59±10）% vs （43±7）%，P=0.004]并降低乳酸水平[（2.7±1.3） vs （5.7±2.2）mmol/L，P=0.022]。4年后，他們又開展了左西孟旦對(duì)膿毒癥休克患者微循環(huán)影響的RCT試驗(yàn)研究。與多巴酚丁胺相比，左西孟旦可提高小血管微循環(huán)流量指數(shù)（2.9 vs 2.7，P<0.001），改善微循環(huán)，但是ICU病死率無顯著差異（0.65% vs 0.75%，P=0.50）[18]。Alhashemi JA等[19]和孟繁甦等[20]的研究也進(jìn)一步支持上述結(jié)果。Memis D等[21]通過對(duì)肝進(jìn)行吲哚菁綠排泄率 [（18.70±2.59） vs （21.65±3.20）%/min，P=0.001]和MAP[（85.20±3.44） vs （72.80±3.42）mmHg，P=0.002] 的無創(chuàng)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)左西孟旦比多巴酚丁胺能更好地改善內(nèi)臟和全身血流。然而，Torraco A等[16]納入26名42 h內(nèi)發(fā)生膿毒癥休克的患者，通過肌肉活檢（給藥后80 h）和持續(xù)監(jiān)測(cè)，他們發(fā)現(xiàn)與多巴酚丁胺相比，左西孟旦增強(qiáng)了線粒體的抗氧化功能，且能顯著降低28 d死亡率（46.2% vs 84.6%，P=0.001）。Zangrillo A等[22]對(duì)關(guān)于左西孟旦在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克中應(yīng)用的7篇文章（在2015年5月1號(hào)之前發(fā)表）進(jìn)行薈萃分析，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦不僅提升心指數(shù)[（3.75±0.56） vs（3.33±0.57）L/（min·m2），P=0.016]，減少血乳酸含量[（2.78±0.76） vs （3.88±1.37）mmol/L，P=0.027]，還能顯著降低這些患者的死亡率（47% vs 61%，P=0.03）。至此，關(guān)于左西孟旦能否改善膿毒癥患者死亡率的說法紛紛擾擾，莫衷一是。最近，來自倫敦帝國大學(xué)Gordon AC等[23]在《The New England Journal of Medicine》上發(fā)表了一項(xiàng)多中心參與的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究LeoPARDS，將按照嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克治療指南推薦標(biāo)準(zhǔn)治療的516例感染性休克患者，隨機(jī)分為左西孟旦干預(yù)組（n=259）與對(duì)照組（n=257），兩組基線指標(biāo)除心搏量（55.7 vs 67 mL，P=0.02）外，其余均無差異。結(jié)果顯示左西孟旦干預(yù)不能降低患者住院期間的序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分[（6.68±3.96） vs （6.06±3.89），P=0.053] 和28 d死亡率（34.5% vs 30.9%，P=0.43），在各亞組分析中也未見益處，卻導(dǎo)致撤除呼吸機(jī)的可能性降低（HR=0.77，95%CI：0.60～0.97，P=0.03），同時(shí)發(fā)生快速室上性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加（3.1% vs 0.4%，HR=0.77，95%CI：0.60～0.97，P=0.04）。LeoPARDS試驗(yàn)顛覆了以往的想法，使得左西孟旦在膿毒癥中的治療效果受到質(zhì)疑，其提示在膿毒癥/膿毒癥休克標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上使用左西孟旦，并不能降低器官功能障礙的嚴(yán)重程度和死亡率，反而會(huì)降低機(jī)械通氣撤機(jī)的可能性，增加快速室上性心律失常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

分析左西孟旦對(duì)非心肌抑制性膿毒癥患者療效和死亡率不一致的可能因素如下：（1）與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。LeoPARDS臨床試驗(yàn)納入患者范圍廣，初始SOFA值為10，血乳酸2.2 mmol/L，28 d死亡率左西孟旦組為34.5%，對(duì)照組為30.9%，與Torraco A等[16]文章中28 d死亡率相比顯示納入患者病情較輕。與其他研究的納入標(biāo)準(zhǔn)（發(fā)生膿毒血癥休克24 h）相比，Torraco A等[16]試驗(yàn)是在休克發(fā)生42 h內(nèi)納入，納入時(shí)間遲，病情重，這也從側(cè)面佐證了該結(jié)論。（2）與去甲腎上腺素用量相關(guān)。Torraco A等[16]試驗(yàn)中去甲腎上腺素用量左西孟旦組低于多巴酚丁胺組（0.27 vs 0.53，P=0.13），而在其他試驗(yàn)中左西孟旦組普遍高于多巴酚丁胺組，提示左西孟旦的療效與去甲腎上腺素的用量可能相關(guān)，用量少者預(yù)后更佳。（3）與是否合并心肌抑制相關(guān)。Zangrillo A等[22]的Meta分析得出左西孟旦顯著減少膿毒癥死亡率（47% vs 61%，P=0.03）。文獻(xiàn)來源中4篇針對(duì)左西孟旦在膿毒癥中的作用，而其余3項(xiàng)是針對(duì)左西孟旦對(duì)膿毒癥休克心肌抑制進(jìn)行[24-26]，由此推測(cè)左西孟旦是否可降低膿毒癥合并心肌抑制患者的死亡率。而LeoPARDS臨床試驗(yàn)中SOFA評(píng)分在對(duì)照組有低的趨勢(shì)[（6.68±3.96） vs （6.06±3.89），P=0.053]，但若排除心血管系統(tǒng)影響，SOFA的差異減小[（4.41±3.13） vs （4.05±3.07），P=0.12]。但該試驗(yàn)納入指標(biāo)并不包括心輸出量高低，且在CI低的亞組中，病例數(shù)較少（僅52例），無超聲心動(dòng)圖分析，并不能為臨床CI低的膿毒癥休克患者提供治療參考。

分析上述情況存在的可能理論原因：（1）膿毒癥非心肌抑制患者，病情輕者心功能良好，左西孟旦帶來的好處不足以抵消其副作用。（2）膿毒癥初期小動(dòng)脈擴(kuò)張，周圍動(dòng)脈阻力下降，血管平滑肌細(xì)胞上ATP依賴性K+通道被左西孟旦激活導(dǎo)致血管擴(kuò)張，導(dǎo)致血壓進(jìn)一步降低，需要更多去甲腎上腺素維持血壓，而去甲腎上腺素導(dǎo)致血管收縮引起后負(fù)荷增加，削弱了左西孟旦正性肌力的益處，并增加不良反應(yīng)。（3）左西孟旦舒血管效應(yīng)導(dǎo)致心臟前負(fù)荷降低，大量血液瘀積在靜脈中，雖然后負(fù)荷減少，但是輸出量仍偏少，也是導(dǎo)致快速室上性心律失常等副作用發(fā)生的一個(gè)原因。

3.2 左西孟旦在膿毒癥并發(fā)心肌抑制患者中的作用

左西孟旦提高心肌細(xì)胞的鈣離子反應(yīng)性以及開放ATP依賴性鉀離子通道，使得該藥具有強(qiáng)心以及舒張血管的特性，考慮到在SIMD患者中鈣離子調(diào)控異常以及心肌對(duì)兒茶酚胺敏感性下降的原因，其是否對(duì)存在心肌抑制的膿毒癥患者更有靶向的改善預(yù)后作用？對(duì)此問題，Morelli A等[26]納入28例膿毒癥心肌抑制患者，分別給予多巴酚丁胺[（5 μg/（kg·min）]和左西孟旦[（0.2 μg/（kg·min）]，結(jié)果顯示左西孟旦更好地降低了肺動(dòng)脈壓[（12.0±0.6） vs （14.4±0.7）mmHg，P<0.05]、乳酸含量[（3.7±0.7） vs （5.2±1.0）mmol/L，P<0.05]、左心室舒張末期容積指數(shù)[（66.2±24.6） vs （82.9±26.4）mL/m2，P<0.05]，提升了肌酐清除率[（72.1±16.2） vs （51.3±13.3）mL/min，P<0.05]，增加胃黏膜血流量[（55.3±20.1） vs （2.5±4.7）%，P<0.05]和尿量[（2028±461） vs （1521±302）mL/24 h，P<0.05]，對(duì)胃腸腎臟起保護(hù)作用，但I(xiàn)CU死亡率并沒有顯著差異（38.1% vs 44.1%，P>0.05）。而隨后對(duì)42例SIMD患者的試驗(yàn)中，Vaitsis J等[24]發(fā)現(xiàn)左西孟旦與多巴酚丁胺相比，不僅改善了血流動(dòng)力學(xué)[ΔCI：（1.79±0.16） vs （1.4±0.12），P=0.027；ΔEF：（4.8±0.2）% vs（3.5±0.7）%，P=0.04）]，更能減少心肌抑制患者的30 d死亡率（0.60% vs 0.68%，P=0.03）。2014年對(duì)于36例膿毒癥合并心肌抑制者的一項(xiàng)RCT試驗(yàn)，方明星等[25]發(fā)現(xiàn)與多巴酚丁胺相比，左西孟旦更能提高心臟射血功能，降低心臟前負(fù)荷、胸內(nèi)血容量和血管外肺水，改善膿毒性休克患者心臟功能及全身血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，但28 d病死率無顯著差異（44.8% vs 38.8%，P=0.735）。Meng JB等[27]、賴志珍等[28]、閆智杰等[29]發(fā)表的文章同樣支持左西孟旦比多巴酚丁胺更能降低膿毒癥心肌抑制患者心肌損傷標(biāo)志物，增強(qiáng)心臟收縮功能，改善血流動(dòng)力學(xué)及組織灌注，但在機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、28 d死亡率方面并無明顯差異。

與多巴酚丁胺比較，左西孟旦更明顯改善心肌抑制性膿毒癥患者的心功能，與以下因素相關(guān)：（1）在膿毒癥合并心肌抑制時(shí)腎上腺素的通道下降，心肌對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性下降[30]。（2）膿毒癥并發(fā)心肌抑制時(shí)心肌L-型鈣通道減少，肌鈣蛋白C對(duì)Ca2+的敏感性降低[31]，左西孟旦能夠增強(qiáng)鈣敏感性。（3）血清中諸如TNF-α、IL-1、IL-6的增多，可直接損害心肌功能，左西孟旦能夠降低這些心肌抑制因子的產(chǎn)生[29]。（4）膿毒癥時(shí)微循環(huán)障礙，機(jī)體缺血缺氧，心肌細(xì)胞線粒體受損，左西孟旦可以保護(hù)線粒體功能。盡管在改善心肌抑制性膿毒癥患者心肌功能障礙方面，左西孟旦較多巴酚丁胺有優(yōu)勢(shì)，但其是否能夠降低其死亡率還存在爭(zhēng)議。目前僅僅Vaitsis等[24]的研究支持其能夠降低這類患者的死亡率，而其他研究均不支持。這種不一致的可能因素如下：（1）與病情嚴(yán)重度相關(guān)。Vaitsis等研究中納入的患者其CI≤2.2 L/（min·m2）并且EF≤35%，而其他研究患者納入時(shí)的 LVEF≤45%或CI<2.5 L/（min·m2），提示Vaitsis J等試驗(yàn)納入患者心肌抑制程度較重，心肌抑制程度相對(duì)越重，左西孟旦降低這類患者死亡率的益處可能越高。（2）評(píng)價(jià)死亡率指標(biāo)不一致。與多巴酚丁胺相比，Vaitsis J等研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦不能改善7 d死亡率（30% vs 60%，P=0.05），但能降低30 d死亡率（36% vs 68%，P=0.03）]。其他文章死亡率指標(biāo)均為28 d死亡率，提示左西孟旦可能降低心肌抑制性膿毒癥患者遠(yuǎn)期死亡率。由于這些試驗(yàn)均為單中心試驗(yàn)且樣本量均較小（僅28～42例），左西孟旦是否能改善心肌抑制性膿毒癥患者的長(zhǎng)期死亡率還有待于大型RCT試驗(yàn)研究。

與此同時(shí)，黃河等[32]對(duì)比左西孟旦和米力農(nóng)對(duì)膿毒癥休克合并心肌抑制的臨床治療效果，采用脈搏指示劑連續(xù)心排血量（PiCCO）監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)變化，與米力農(nóng)治療相比，左西孟旦有效提高膿毒癥心肌抑制患者的心排血指數(shù)（CI）[（3.6±0.9） vs （2.9±0.8）L/（min·m2），P<0.05]，加快血清乳酸的清除[（2.5±2.5） vs （3.3±2.4）mmol/L，P<0.05]以及降低血漿N端前腦鈉肽（NT-proBNP）水平[（1844±167）pg/mL vs （2565±198）pg/mL，P<0.05]，并縮短ICU住院時(shí)間[（7.2±3.3）d vs （9.4±3.7）d，P<0.05]，但是病死率也無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（11.5% vs 12%，P>0.05），但其心肌抑制納入標(biāo)準(zhǔn)為單一的血漿NT-proBNP 升高，并不嚴(yán)格符合心肌抑制的標(biāo)準(zhǔn)，且例數(shù)較少（51例），所以左西孟旦與米力農(nóng)的比較還有待進(jìn)一步研究。

在中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克治療指南（2014）[33]中寫明：液體復(fù)蘇充分且有足夠的平均動(dòng)脈壓，但心輸出量仍低，可考慮使用左西孟旦。國際膿毒癥救治指南（2016）[34]中認(rèn)為比較左西孟旦和多巴酚丁胺的研究還有限，并且左西孟旦并沒有顯現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，且根據(jù)LeoPARDS試驗(yàn)結(jié)果，與安慰劑相比，使用左西孟旦病死率無差異，然而左西孟旦引起室上性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高（絕對(duì)差：2.7%，95%CI：0.1%～5.3%），以及其昂貴的價(jià)格和不易獲得性，所以在經(jīng)過充分的液體負(fù)荷以及使用血管活性藥物之后仍存在持續(xù)的低灌注，仍建議使用多巴酚丁胺。

4結(jié)論

左西孟旦比多巴酚丁胺能更好地改善膿毒癥休克和嚴(yán)重膿毒癥患者的心功能，優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)，提高組織灌注及氧代謝，但大型RCT試驗(yàn)LeoPARDS顯示其與安慰劑相比并無益處，且增加心律失常發(fā)生率，這可能與膿毒癥的嚴(yán)重程度以及是否合并心肌抑制有關(guān)。而對(duì)于膿毒癥心肌抑制患者，左西孟旦比多巴酚丁胺療效佳，可以作為多巴酚丁胺的替代品或者是多巴酚丁胺無效者的治療用藥，但其是否改善預(yù)后需要大型RCT試驗(yàn)來證明。

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（收稿日期：2017-07-26）