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    高效液相色譜法測定左旋甲狀腺素鈉片的含量及溶出度

    2017-11-24 02:57:46常海瑩
    中國藥業(yè) 2017年22期
    關(guān)鍵詞:鈉片溶出度左旋

    常?,?/p>

    (河南省新鄉(xiāng)市食品藥品檢驗(yàn)所,河南 新鄉(xiāng) 453000)

    高效液相色譜法測定左旋甲狀腺素鈉片的含量及溶出度

    常?,?/p>

    (河南省新鄉(xiāng)市食品藥品檢驗(yàn)所,河南 新鄉(xiāng) 453000)

    目的 建立測定左旋甲狀腺素鈉片含量的高效液相色譜(HPLC)法,并比較2種片劑的含量及溶出度。方法 用HPLC法測定2種鈉片中的左旋甲狀腺素鈉含量,并按照《中國藥典》的測定方法測定2種左旋甲狀腺素鈉片的溶出度。色譜柱為Hypersil BDS C18柱(150 mm × 4.6 mm, 5 m),柱溫為 25℃,流動(dòng)相為甲醇 -水 -磷酸(600∶400∶1),檢測波長為 225 nm,流速為 1.5 mL /min。結(jié)果 2 種左旋甲狀腺素鈉片的含量占標(biāo)示量的百分率分別為101.39%和99.32%;2種片劑溶出50%及63.2%所需的時(shí)間和 m值比較,均有顯著性差異(P<0.05)。結(jié)論 HPLC法是測定左旋甲狀腺素鈉片的有效方法,2種左旋甲狀腺素鈉片含量無明顯差異,但溶出度差異明顯。

    左旋甲狀腺素鈉;高效液相色譜法;含量;溶出度

    甲狀腺素是人體內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的重要內(nèi)源性激素,包括甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺素(T3),其合成與分泌受下丘腦-垂體-甲狀腺控制,參與調(diào)節(jié)機(jī)體代謝,并在生長發(fā)育過程、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中扮演重要角色[1]。人體內(nèi)甲狀腺素分泌及血循環(huán)水平是恒定的,含量異常時(shí)會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)或減退[2],引起一系列的疾病,進(jìn)而對患者生命質(zhì)量造成惡劣影響。左旋甲狀腺素鈉是一種人工合成的甲狀腺素左旋異構(gòu)體鈉鹽,屬甲狀腺激素類藥物,適用于治療各種原因造成的甲狀腺功能異常疾病[3]。目前,我國對左旋甲狀腺素鈉片含量及溶出度測定的研究較少。為保證該藥物的療效及安全性,本研究中建立了測定左旋甲狀腺素鈉片的溶出度及含量的高效液相色譜(HPLC)法,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Waters高效液相色譜系統(tǒng)(包括Waters 2695型高效液相色譜儀,600型低壓梯度泵,Waters 2487型紫外檢測器,717型自動(dòng)進(jìn)樣器,美國Waters公司);ZRS-8型智能溶出實(shí)驗(yàn)儀(深圳市凱銘杰儀器設(shè)備有限公司)。

    1.2 試藥

    試驗(yàn)品A為左旋甲狀腺素鈉片(商品名優(yōu)甲樂,Merck kGaA公司,進(jìn)口藥品注冊證號 H20140052);試驗(yàn)品B為左旋甲狀腺素鈉片(商品名尤仙,常州康普藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20030502);左旋甲狀腺素鈉對照品(美國新百利藥業(yè)有限公司,批號為ITR301B);甲醇(HPLC級,江蘇淮陰精細(xì)化工研究所);水為重蒸餾水,其他藥品均為市售分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

    色譜柱:Hypersil BDS C18柱(150 mm ×4.6 mm,5μm);柱溫:25℃;流動(dòng)相:甲醇-水-磷酸(600∶400∶1);流速:1.5 mL /min;檢測波長:225 nm。在選定的色譜條件下,左旋甲狀腺素鈉與片劑所用輔料雜質(zhì)分離良好,保留時(shí)間約為6.3 min。色譜圖見圖1。

    2.2 溶液制備

    參照2005年版《中國藥典(二部)》[4],取試驗(yàn)品A和B各20片,用磷酸鹽緩沖液作為溶劑,轉(zhuǎn)速為100 r/min,80 min后取溶液10 mL過濾,留取濾液作為供試品溶液。取經(jīng)60℃減壓干燥4 h的左旋甲狀腺素鈉對照品適量,用 0.02 mol/L 氫氧化鈉 -甲醇(1 ∶1)溶液溶解后稀釋成每1 mL含20 μg的溶液,即得對照品溶液。

    圖1 左旋甲狀腺素鈉高效液相色譜圖

    2.3 含量測定方法學(xué)考察

    標(biāo)準(zhǔn)曲線制備:取左旋甲狀腺素鈉對照品適量,精密稱定,用 0.02 mol/L 氫氧化鈉 -甲醇(1 ∶1)溶液溶解后,用流動(dòng)相定量稀釋成 4.0,4.5,5.0,5.5,6.0 μg /mL的標(biāo)準(zhǔn)工作液,精密量取50 μL進(jìn)樣測定,記錄色譜圖,并用最小二乘法對峰面積作標(biāo)準(zhǔn)曲線,得線性回歸方程。線性回歸方程為 A=228.97 C+61 012(A為峰面積,C 為質(zhì)量濃度),相關(guān)系數(shù) r=0.999 6(n=5)。結(jié)果表明,左旋甲狀腺素鈉質(zhì)量濃度在 4.0 ~ 6.0 μg/mL 范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

    回收率及精密度試驗(yàn):取對照品適量,分別溶解并稀釋成 1 mL 中含 4.0,5.0,6.0 μg 的工作液,進(jìn)樣測定,記錄色譜圖,計(jì)算回收率。結(jié)果見表1。

    表1 2種左旋甲狀腺素鈉片回收率及精密度比較(n=3)

    重復(fù)性試驗(yàn):取同批號樣品,依法制備供試品溶液,連續(xù)5次,測定含量。結(jié)果的 RSD為 1.95%(n=5),表明方法重復(fù)性良好。

    2.4 含量測定

    取左旋甲狀腺素鈉片試驗(yàn)品20片,充分研磨后,取與各片劑標(biāo)示量 100 μg相當(dāng)?shù)姆勰?,?50 mL容量瓶中,加入 0.02 mol/L 氫氧化鈉 -甲醇(1 ∶1)溶液25 mL,超聲溶解后再加入上述溶液至50 mL,搖勻,離心,取上清液,測定含量。結(jié)果試驗(yàn)品A與試驗(yàn)品B含量占標(biāo)示量百分率分別為101.39%和99.32%。

    2.5 溶出度測定

    精密吸取供試品溶液及對照品溶液各200 μL,分別進(jìn)樣測定,記錄色譜圖,計(jì)算溶出度。試驗(yàn)品A與試驗(yàn)品B的溶出曲線見圖2,溶出參數(shù)見表2。經(jīng)檢驗(yàn)得2種左旋甲狀腺素鈉片 T50,Td,m值均有顯著性差異(P <0.05,n=15)。

    圖2 2種左旋甲狀腺素鈉片溶出曲線

    表2 2種左旋甲狀腺素鈉片的溶出參數(shù)()

    表2 2種左旋甲狀腺素鈉片的溶出參數(shù)()

    注:T50及 Td為溶出50%和63.2%所需時(shí)間。

    溶出參數(shù)T50(min)Td(min)m試驗(yàn)品A 26.31 ± 2.80 52.73 ± 7.21 0.76 ± 0.05試驗(yàn)品B 10.22 ± 3.61 15.85 ± 5.66 1.34 ± 0.23 t值13.640 15.583 9.544 P< 0.05< 0.05< 0.05

    3 討論

    左旋甲狀腺素鈉又名四碘甲狀腺原氨酸鈉(L-T4),該藥以 L-絡(luò)氨酸為原料,其合成工藝復(fù)雜且條件較為苛刻[5-7],使得左旋甲狀腺素鈉片總合成回收率較低,生產(chǎn)成本較高。又因該藥治療指數(shù)窄、給藥規(guī)格小,故建立有效的方法精確測定左旋甲狀腺素鈉片的含量及溶出度,對于臨床用藥的有效性及安全性都有非常重要的意義。

    左旋甲狀腺素鈉中含有苯環(huán),且具有脂溶性[8],故在建立HPLC法測定該藥含量時(shí),應(yīng)采用反相柱進(jìn)行分離。本研究中選擇C18柱進(jìn)行試驗(yàn),具有出峰快的優(yōu)點(diǎn)。以往的研究中,有學(xué)者選擇流動(dòng)相作為溶劑來提取左旋甲狀腺素[9-11],但其在流動(dòng)相中總?cè)芙舛容^低,最終導(dǎo)致回收率低。同時(shí),流動(dòng)相酸堿度對主峰的出峰時(shí)間、峰形均有影響[12]。本研究中選用氫氧化鈉-甲醇溶液作為溶劑,并加入磷酸,調(diào)節(jié)流動(dòng)相pH至弱酸性,能使各種成分更好地分離,這是由于左旋甲狀腺素分子結(jié)構(gòu)中含有氨基基團(tuán),酸性條件下可使鈉片的主要成分高選擇性地被保留[13]。本研究中所建立的測定方法的回收率及精密度均符合要求,也提示所選取的溶劑更適合對左旋甲狀腺素鈉片的含量測定。

    本研究中擬訂的溶出度檢驗(yàn)方法從溶出參數(shù)(包括溶出儀器方法、溶出介質(zhì)、溶出提及、轉(zhuǎn)速等)、分析方法、限度規(guī)定等幾方面進(jìn)行了綜合考慮,啟用了分析性能更優(yōu)越的整體化色譜柱。結(jié)果表明,2種左旋甲狀腺素鈉片溶出度有顯著性差異,這可能與2種左旋甲狀腺素鈉片生產(chǎn)工藝及采用輔料不同有關(guān)。溶出度是生物利用度的重要影響因素[14],2種左旋甲狀腺素鈉片的溶出度不同必然會(huì)導(dǎo)致二者生物利用度的差異,進(jìn)而導(dǎo)致2種藥品臨床療效的差異,但其機(jī)制仍需進(jìn)一步探明。

    本研究中擬訂的色譜條件中,流速為1.5 mL/min,也是經(jīng)過多次嘗試后選取的最佳流速。流速太小,左旋甲狀腺素鈉出峰時(shí)間長,無法快速分離各物質(zhì);流速過大,色譜柱反壓過大,不能正常分析樣品,1.5 mL/min的流速在色譜柱可承受壓力的范圍內(nèi)最大限度地縮短了梯度洗脫時(shí)間,并保證了分離效果。檢測溶出度時(shí),選取進(jìn)樣量為200 μL,這是由于我國藥典規(guī)定,測定左旋甲狀腺素鈉片溶出度采用小杯法[15],使得溶出液濃度極低,故進(jìn)樣量選擇也較小。左旋甲狀腺素鈉片在225 nm波長處有最大吸收峰,因而選擇檢測波長為225 nm。

    綜上所述,HPLC法測定左旋甲狀腺素鈉片含量的方法準(zhǔn)確、專業(yè)性強(qiáng),溶出度測定方法簡便、準(zhǔn)確,為控制藥品質(zhì)量提供了良好的測定方法。

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    Content and Dissolution Determination of Levothyroxine Sodium Tablets by HPLC

    Chang Haiying
    (Xinxiang Institute of Food and Drug Control,Xinxiang,Henan,China 453000)

    Objective To establish an HPLC method for content and dissolution determination of Levothyroxine Sodium Tablets.M ethods The content of levothyroxine sodium in two kinds of sodium tablets was determined by HPLC,and the dissolution of two kinds of Levothyroxine Sodium Tablets was determined according to the determination method of Chinese Pharmacopoeia.The chromatographic column was Hypersil BDS C18column(150 mm ×4.6 mm,5 μm),the column temperature was 25 ℃,the mobile phase consisted of methanol - water - phosphoric acid (600 ∶400 ∶1),the detection wavelength was 225 nm,and the flow rate was 1.5 mL /min.Results The percentages of the contents of the two kinds of Levothyroxine Sodium Tablets were 101.39%and 99.32% ,respectively.The time and m value of 50%and 63.2%dissolution of two tablets showed significant difference (P < 0.05).Conclusion HPLC is the effective method for the determination of Levothyroxine Sodium Tablets.There is no significant difference in the content of two kinds of Levothyroxine Sodium Tablets,but the dissolution rate is obviously different.

    levothyroxine sodium;HPLC;content;dissolution

    R927.2;R977.1+4

    A

    1006-4931(2017)22-0028-03

    10.3969 /j.issn.1006 - 4931.2017.22.009

    常?,摚?983-),女,大學(xué)本科,主管藥師,研究方向?yàn)樗幬锓治觯ㄋ幤窓z驗(yàn))以及藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的制訂,(電子信箱)48974473@ qq.com。

    2017-07-16)

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