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    透皮吸收促進(jìn)劑對接骨乳膏體外透皮吸收的影響

    2017-11-20 02:46:16王慧娟俸婷婷彭禮軍
    關(guān)鍵詞:薄荷油生藥透皮

    吳 彥,王慧娟,俸婷婷,彭禮軍,周 英,4*

    ( 1.貴州大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院,貴州 貴陽 550025;2.貴州大學(xué) 中藥天然藥研發(fā)中心,貴州 貴陽 550025;3.貴州省公共資源交易中心,貴州 貴陽 550002;4.貴州省中藥材繁育與種植重點(工程)實驗室,貴州 貴陽 550025)

    透皮吸收促進(jìn)劑對接骨乳膏體外透皮吸收的影響

    吳 彥1,2,3,王慧娟1,2,俸婷婷1,2,彭禮軍1,2,周 英1,2,4*

    ( 1.貴州大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院,貴州 貴陽 550025;2.貴州大學(xué) 中藥天然藥研發(fā)中心,貴州 貴陽 550025;3.貴州省公共資源交易中心,貴州 貴陽 550002;4.貴州省中藥材繁育與種植重點(工程)實驗室,貴州 貴陽 550025)

    為了比較不同含量冰片和薄荷油及不同含量氮酮對接骨乳膏體外透皮吸收的影響。以SD大鼠的背部皮膚為透皮實驗?zāi)P?,每? h,以分光光度法測定接收池中總甾酮含量。結(jié)果表明:隨著冰片、薄荷腦及氮酮含量的增加,單位時間通過單位面積皮膚的藥物量逐漸增加。添加0.36 g冰片和0.04 g薄荷腦的接骨乳膏的透皮吸收能力稍強(qiáng)于添加4%氮酮接骨乳膏的透皮吸收能力。選擇0.36 g冰片,0.04 g薄荷油作為促透皮吸收劑為較好的選擇。

    接骨乳膏;透皮吸收;新藥研究;冰片;薄荷腦

    骨折是指骨或骨小梁的完整性遭到破壞的同時,累及損傷處周圍的軟組織、關(guān)節(jié)、肌肉、韌帶、血管和神經(jīng)的一種臨床病癥。除骨折的特殊體征,同時還產(chǎn)生疼痛與壓痛、局部腫脹、瘀癍和功能障礙等其他體征[1]。骨折愈合的過程就是“淤去、新生、骨合”的過程[2]。

    接骨乳膏來源于黔東南侗族秘方接骨散,經(jīng)過多年的臨床驗證,接骨散配伍

    精煉,效果顯著。接骨乳膏的透皮吸收量,是其產(chǎn)生藥效好壞的關(guān)鍵所在。選擇適當(dāng)?shù)耐钙の沾龠M(jìn)劑對接骨乳膏的使用效果影響很大。本實驗在接骨散的原組方基礎(chǔ)上,加入不同比例的透皮吸收促進(jìn)劑,即具有促進(jìn)透皮吸收作用和解熱鎮(zhèn)痛作用的冰片、薄荷油[3-6]和同樣有促進(jìn)透皮吸收作用的氮酮[7,8],分別制成乳膏,采用體外透皮滲透性實驗,比較具有不同組成和含量冰片、薄荷油及氮酮的接骨乳膏中主要有效成分總甾酮的透皮滲透能力,優(yōu)選出適合本制劑的透皮吸收促進(jìn)劑及其比例。

    1 材料與方法

    1.1材料

    1.1.1儀器 TK-12B型透皮擴(kuò)散試驗儀(上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司);T6紫外可見分光光度計(鄭州南北儀器設(shè)備有限公司);FA1104N電子分析天平(上海雙電電子有限公司);改良Franz擴(kuò)散池(自制)。

    1.1.2試藥 接骨乳膏(貴州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院自制)。單方一(接骨乳膏主要生藥);單方二(接骨乳膏主要生藥);氮酮(AR,北京化學(xué)試劑公司)、高氯酸(AR,北京化學(xué)試劑公司)、冰醋酸(AR,北京化學(xué)試劑公司)、香草醛(AR,北京化學(xué)試劑公司); 甲醇(HPLC,天津科密歐化學(xué)試劑有限公司)、乙腈(HPLC,北京化學(xué)試劑公司公司),水為超純化水。

    1.1.3動物 2個月齡雄性SD大鼠,質(zhì)量(250±30 g)(普通級,購自貴州醫(yī)科大學(xué))。

    1.2方法

    1.2.1皮膚接受液中蛻皮甾酮分析方法的建立

    1.2.1.1 對照品溶液制備

    精密稱取蛻皮甾酮對照品,用色譜甲醇制成5.00 mg/mL的蛻皮甾酮溶液,作為對照品溶液。

    1.2.1.2 供試品溶液制備

    取樣品適量于試管中,加入新鮮配制的50 mg/ml香草醛冰醋酸溶液0.2 mL,高氯酸0.8 mL,置60℃水浴15 min,取出放冰水浴中冷卻,加入冰醋酸5 mL,搖勻后放置45 min,作為供試品溶液。

    1.2.1.3 蛻皮甾酮標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

    以色譜甲醇處理后作為空白對照品溶液,取40 μl蛻皮甾酮標(biāo)準(zhǔn)品按1.2.1.2項方法處理后于波長535~590 nm處掃描,檢測其最大吸收波長為575 nm,故以575 nm為檢測波長。

    將制備好的對照品溶液,分別精密移取20、30、40、50、60 μl于試管中,80℃揮發(fā)去除溶劑,加入新鮮配制的50 mg/ml香草醛冰醋酸溶液0.2 mL,高氯酸0.8 mL,置60℃水浴15 min,取出放冰水浴中冷卻,加入冰醋酸5 mL,搖勻后放置45 min,以色譜甲醇為空白對照,按2.1.2處理后測定吸光度。得到線性回歸方程A=31.608C-0.302 8,R2=0.999 3。

    1.2.1.4 穩(wěn)定性實驗

    移取樣品溶液,按1.2.1.2項處理,測定吸光度,每間隔1 h測定吸光度,重復(fù)六次。RSD為0.14%。表明樣品在6小時內(nèi)穩(wěn)定。

    1.2.1.5 精密度實驗

    移取6份對照品溶液,按1.2.1.2 項方法操作。測定吸光度,RSD為0.43%。

    1.2.1.6 重復(fù)性實驗

    稱取同一批樣品6份,按1.2.1.2項方法操作。測定吸收度,RSD為1.39%。

    1.2.1.7 實驗樣品制備

    分別制備實驗樣品6份:1號樣品含接骨散生藥50%,冰片0.09 g,薄荷油0.01 g;2號樣品含接骨散生藥50%,冰片0.18 g,薄荷油0.02 g;3號樣品含接骨散生藥50%,冰片0.36 g,薄荷油0.04 g;4號樣品含接骨散生藥50%,2%氮酮;5號樣品含接骨散生藥50%,4%氮酮;6號樣品含接骨散生藥50%。

    1.2.2體外透皮吸收實驗

    1.2.2.1 離體皮膚制備

    取SD大鼠10只,采用8%硫化鈉脫毛劑脫腹部毛,處死,剝離腹部皮膚,小心剔除皮下脂肪和黏連物,儲存在生理鹽水中,調(diào)整溫度至4℃,24 h之內(nèi)使用。

    1.2.2.2 體外透皮實驗及計算方法

    采用改良 Franz擴(kuò)散裝置,將皮膚平整置于擴(kuò)散池的結(jié)合部,角質(zhì)層面向供給池,真皮層面向接收池,保持恒溫將1、2、3號樣品貼劑貼于鼠皮上,接收池加入預(yù)熱至32℃的接收介質(zhì)。磁力攪拌子攪拌速度為200 r/min。分別于 1,2,4,6,8,10,12,14 h取樣,每次從接收池內(nèi)取出全部溶液,并補充等量等溫的接收介質(zhì)。取樣品溶液1 mL,揮干溶劑后,加1 mL甲醇溶解,再將溶液揮干,殘渣按1.2.1.2方法制備后測定甾酮含量,依據(jù)所得甾酮含量,分別計算其單位面積藥物累積滲透量Q。將Q對時間t進(jìn)行線性回歸,分別得到含不同濃度接骨乳膏的釋放方程。得到6份實驗樣品的體外透皮吸收率。

    2 結(jié)果與分析

    未加入促滲劑的接骨乳膏單位時間通過單位面積皮膚的藥物量(J)為0.1267明顯低于加入了冰片、薄荷油的三種接骨乳膏。加入低、中、高三種冰片和薄荷油含量的接骨乳膏單位時間通過單位面積皮膚的藥物量(J)分別為0.152 0、0.177 2、0.216 9,其數(shù)值隨著冰片、薄荷油加入量的變大而增高,體外透皮吸收率(Kp)隨之增加,見表1和圖1。表明冰片和薄荷油有明顯促進(jìn)藥物透皮吸收作用,同時其作用與含量成正比。

    表1 不同冰片、薄荷油含量的接骨乳膏離體透皮吸收參數(shù)Tab.1 Transdermal absorption in differentcomposite ratio of borneol-menthol

    圖1 不同冰片、薄荷油含量的接骨乳膏離體透皮吸收Q-T曲線圖Fig.1 Q-t curve in different composite ratio of borneol-menthol

    藥樣Q-t1/2回歸方程rJ(mg/cm2·h)kp(cm-1·h-1)空白對照Q=88977t1/2+14567099170126747142%氮酮Q=10549t1/2+15614099250162060214%氮酮Q=12451t1/2+1540709916019127107

    圖2 不同氮酮含量的接骨乳膏離體透皮吸收Q-T曲線圖Fig.2 Q-t curve in different composite ratio of Azone

    未加入促滲劑的接骨乳膏和加入中、高氮酮含量的樣品單位時間通過單位面積皮膚的藥物量(J)分別為0.1267、0.1620、0.1912,其隨著氮酮含量的增大而增加,體外透皮吸收率(Kp)隨之增加,如表2和圖2所示。表明氮酮有明顯促進(jìn)藥物透皮吸收作用,同時其作用與含量成正比。

    圖3 不同含量氮酮和冰片、薄荷油含量的接骨乳膏離體透皮吸收Q-T曲線圖Fig.3 Q-t curve in different composite ratio of Azone and borneol-menthol

    為選擇較佳的透皮吸收促進(jìn)劑,通過表1和表2的數(shù)據(jù)以及圖3,比較冰片、薄荷油和氮酮的促藥物透皮吸收作用。其中高劑量的冰片、薄荷油樣品組的單位時間通過單位面積皮膚的藥物量(J)和體外透皮吸收率(Kp),略高于4%氮酮樣品組。促進(jìn)藥物透皮吸收作用為:高劑量冰片、薄荷油樣品組﹥4%氮酮樣品組﹥中劑量冰片、薄荷油樣品組﹥2%氮酮樣品﹥低劑量冰片、薄荷油樣品組﹥空白對照組。

    3 結(jié)論與討論

    氮酮有促進(jìn)藥物透皮吸收作用。冰片和薄荷油具有解熱止痛的作用[9,10],并且可增加生藥的透皮滲透量[11,12],其促進(jìn)藥物透皮吸收作用與氮酮類似。冰片和薄荷油兩者共同使用,可產(chǎn)生協(xié)同作用,進(jìn)一步加大透皮滲透作用[13]。除此之外,冰片還具有保護(hù)中樞神經(jīng)[14,15],抗病原微生物的作用[16],使藥物的療效得到進(jìn)一步增強(qiáng),同時可有效治療骨折引起的軟組織和肌肉損傷、炎癥。因此在該中藥六類新藥-接骨乳膏中加入一定比例的冰片和薄荷油。

    通過體外透皮吸收實驗,探討接骨乳膏中不同比例冰片和薄荷油的經(jīng)皮給藥作用。本研究結(jié)果顯示,隨著冰片和薄荷油含量的增加,滲透量逐漸增加。其中較佳促透皮吸收的劑量配比為:冰片0.36 g,薄荷油0.04 g。本實驗結(jié)果顯示加入0.36 g冰片、0.04 g薄荷油可增加接骨乳膏透皮吸收的釋藥量,提高了藥物利用度??梢?,在接骨乳膏中加入一定比例的冰片和薄荷油,更有利于藥物有效成分的有效釋放、透皮吸收和協(xié)同作用。

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    EffecttoComparisonTransdermalAbsorptionofJieguCreaminDifferentTransdermalEnhancer

    WUYan1,2,3,WANGHui-juan1,2,F(xiàn)ENGTing-ting1,2,PENGLi-jun1,2,ZHOUYing1,2,4*

    ( 1.collegeoflifescience,GuizhouUniversity,Guiyang,Guizhou550025,China;2.Guizhouresearchcenteroftraditionalchinesemedicineandnaturaldrugs,Guiyang,Guizhou550025,China;3.Guizhoupublicresourcestradecenter,Guiyang,Guizhou550025,China;4.collegeofagriculture,GuizhouUniversity,Guiyang,Guizhou550025,China;)

    To comparison transdermal absorption between different composite ratio of Azone and borneol-menthol.Back skin of SD rats were used as the transdermal experiment material. After transdermal absorption, the contents of total phytosterone in the reception tank were measured at regular intervals by spectrophotometry every 2 h.Azone and borneol-Menthol in different concentration can significantly increase it’s permeability,which the best concentration was 0.36 g borneol and 0.04 g Menthol not 4% Azone.The optimal dose proportion is 0.36 g borneol and 0.04 g menthol.

    Jiegu cream;transderm delivery;new medicines study;borneol;menthol

    2017-02-27;

    2017-06-06

    教育部新世紀(jì)人才支持計劃(No.[2014]95);貴州省優(yōu)秀青年科技人才培養(yǎng)對象專項(No.[2014]34號)。

    *

    周 英(1971-),女,博士,教授,主要研究方向:中藥天然藥研究;E-mail:yingzhou71@126.com。

    R285

    A

    1008-0457(2017)05-0087-04國際DOI編碼10.15958/j.cnki.sdnyswxb.2017.05.017

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