“一鍋法”合成奧拉西坦關(guān)鍵中間體2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺

童永正，顧 凱，高建榮

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014）

“一鍋法”合成奧拉西坦關(guān)鍵中間體2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺

童永正，顧 凱，高建榮*

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014）

以4-氯乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）和甘氨酰胺鹽酸鹽（Ⅱ）為原料，經(jīng)“一鍋法”反應(yīng)得到奧拉西坦關(guān)鍵中間體2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺。經(jīng)過(guò)堿、溶劑、溫度、反應(yīng)物配比的篩選，確定較佳的合成工藝條件為 n(Ⅰ)∶n(Ⅱ)∶n(K2CO3)=1∶1.2∶2.4，乙醇作為溶劑，回流溫度下滴加化合物Ⅰ，滴完后回流反應(yīng)5 h，收率為78%。

奧拉西坦；中間體；2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺;一鍋法

奧拉西坦[1]（Oxiracetam）的化學(xué)名為：2-（4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一種新的環(huán)狀GABOB衍生物，由意大利史克比切姆公司于1974年合成得到，并于1987年在意大利上市，是新一代腦代謝改善藥，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，并能透過(guò)血腦屏障對(duì)特異性中樞神經(jīng)通路產(chǎn)生刺激作用，改善智力和記憶力。其合成方法[2-23]眾多，常用的合成方法存在合成路線長(zhǎng)，操作復(fù)雜，原料不易得或提純困難等缺點(diǎn)。其中中國(guó)專利CN101121688A[23]報(bào)道了以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)甲磺酸催化甲基化，再與甘氨酸縮合并進(jìn)一步關(guān)環(huán)、酯化、氨解、脫甲基得到關(guān)鍵中間體2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺，最后經(jīng)KBH4還原得到奧拉西坦，合成路線如下：

雖然該合成路線可以成功制得奧拉西坦產(chǎn)品，但由于合成步驟較長(zhǎng)，總收率僅為28.2%。為了縮短該路線的反應(yīng)步驟，提高收率，本文設(shè)計(jì)了以4-氯乙酰乙酸乙酯和甘氨酸鹽酸鹽為原料，以碳酸鉀為縛酸劑，經(jīng)縮合和環(huán)合“一鍋法”反應(yīng)得到中間體2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺，反應(yīng)式如下：

本文對(duì)反應(yīng)中所用的堿、溶劑、溫度以及反應(yīng)物的配比進(jìn)行了探索和優(yōu)化。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

核磁共振儀 （AVANCEⅢ500 MHz，瑞士，Bruker公司）；Varian 300-MS型氣質(zhì)聯(lián)用儀；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（R-1001N，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)易有限公司）；4-氯乙酰乙酸乙酯：AR，上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司；甘氨酰胺鹽酸鹽：CP，北京偶合科技有限公司；無(wú)水乙醇：AR，天津市永大化學(xué)試劑有限公司；磷酸二氫鉀：AR，湖州湖試化學(xué)試劑有限公司；磷酸：AR，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；碳酸鉀：AR，江蘇彤晟化學(xué)試劑有限公司；三乙胺：AR，上海化學(xué)試劑采購(gòu)供應(yīng)五聯(lián)化工廠；碳酸鈉：AR，太倉(cāng)美達(dá)試劑有限公司；碳酸氫鈉：AR，溫州市化學(xué)用料廠；碳酸氫鉀：AR，南京化學(xué)試劑有限公司；異丙醇：AR，天津市永大化學(xué)試劑有限公司；1,4-二氧六環(huán)：AR，上?；瘜W(xué)試劑采購(gòu)供應(yīng)五聯(lián)化工廠。

1.2 合成

在三口燒瓶中，加入 1.61 g（0.015 mol）甘氨酰胺鹽酸鹽，4.03 g（0.029 mol）碳酸鉀，50 mL 無(wú)水乙醇，在回流溫度下,緩慢滴加2.0 g（0.012mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，約0.5 h滴加完，滴完后回流反應(yīng)5 h，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮后柱層析提純，得到2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺1.48 g，收率78%。1H NMR （500 MHz，DMSO-d6） δ 7.67 （s，1H），7.49 （s，1H），7.22 （s，1H），4.65 （s，2H），4.48（s，1H），3.67 （d，J=5.6 Hz，2H）；13C NMR（125 MHz，DMSO-d6）174.71，169.90，168.97，79.37，67.16，46.90；GC/MS： m/z=156。

2 結(jié)果與討論

2.1 堿對(duì)反應(yīng)的影響

對(duì)一些常見(jiàn)的無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿進(jìn)行了篩選，如表1所示。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)機(jī)堿的效果要好于有機(jī)堿，其中以碳酸鉀的效果最好。因此選擇以碳酸鉀作為堿來(lái)進(jìn)行后續(xù)條件篩選。

表1 堿對(duì)收率的影響Table 1 Effectof base on the yield

2.2 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

表2表明醇類溶劑的收率較高，主要是因?yàn)楦拾滨０符}酸鹽與碳酸鉀在醇類溶劑中具有一定的溶解度，容易解離出甘氨酰胺。其中乙醇為溶劑要優(yōu)于異丙醇，因此本文選擇乙醇作為溶劑。用水作溶劑由于水解副反應(yīng)的增加，導(dǎo)致收率明顯下降。

2.3 縮合反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

選擇碳酸鉀作為堿，乙醇作為溶劑，考察不同縮合反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如表3所示。溫度越高，收率越高，總反應(yīng)時(shí)間越短。溫度越高時(shí)，第一步縮合反應(yīng)得到的中間體越容易環(huán)合得到最終的中間體，減少了季胺化副反應(yīng)的發(fā)生，故收率提高。回流反應(yīng)時(shí)收率最高，反應(yīng)時(shí)間最短。因此本文選擇回流時(shí)滴加4-氯乙酰乙酸乙酯。

表2 溶劑對(duì)收率的影響Table 2 Effect of solventson the yield

表3 縮合反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Table 3 Effect of the temperature of condensation reaction on the yield

2.4 反應(yīng)物配比對(duì)反應(yīng)的影響

選擇碳酸鉀作為溶劑，反應(yīng)物配比如表4所示，回流滴加4-氯乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)約5 h。甘氨酰胺鹽酸鹽過(guò)量，有利于提高收率，過(guò)量太多時(shí)對(duì)收率就基本無(wú)影響了。4-氯乙酰乙酸乙酯稍微過(guò)量一點(diǎn)有利于提高收率，但是過(guò)量太多，使收率降低，主要因?yàn)榧景坊雀狈磻?yīng)增加。綜合來(lái)看，甘氨酰胺鹽酸鹽對(duì)反應(yīng)影響較大，考慮到成本等因素，選擇 n（化合物Ⅰ）∶n（化合物Ⅱ）=1∶1.2進(jìn)行后續(xù)的條件篩選。

表4 反應(yīng)物配比對(duì)收率的影響Table 4 Effect of the reactant ratio on the yield

2.5 堿配比對(duì)反應(yīng)的影響

表5表明適當(dāng)提高堿的配比，有利于提高收率，但是堿配比過(guò)高會(huì)使收率略微下降，且成本提高。 故本文認(rèn)為選擇 n（化合物Ⅰ）∶n（堿）=1∶1.2較為合適。

表5 堿配比對(duì)收率的影響Table 5 Effect of the base ratio on the yield

3 結(jié)論

本文以4-氯乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）和甘氨酰胺鹽酸鹽（Ⅱ）為原料，經(jīng)“一鍋法”反應(yīng)得到奧拉西坦中間體2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺，并對(duì)反應(yīng)的條件進(jìn)行了優(yōu)化?？紤]到成本、環(huán)保等因素，最佳反應(yīng)條件為：當(dāng)化合物Ⅰ用量為2 g（0.012mol）時(shí)，碳酸鉀作為堿，n（化合物Ⅰ）∶n（化合物Ⅱ）∶n （碳酸鉀）=1∶1.2∶2.4， 乙醇作為反應(yīng)溶劑，攪拌溶解后，回流下滴加化合物Ⅰ，繼續(xù)回流攪拌反應(yīng)約5 h，反應(yīng)收率最高，為78%。

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Abstract：（2，4-Dioxopyrrolidin-1-yl）acetamide，a key intermediate of Oxiracetam，was synthesized from ethyl 4-chloroacetoacetate（I）and glycinamide hydrochloride（II）via a one-pot reaction.The reaction conditionswere optimized from base，solvent，temperature and the reactant ratio.Itwas found that the optimal yield 78%was obtained when compound Iwas added dropwisely into the solution of compound II（1.2 equiv.） and K2CO3（1.2 equiv.） in EtOH at refluxing temperature and the reactantmixture was refluxed for 5 h。

Keywords：oxiracetam;intermediate;（2，4-dioxopyrrolidin-1-yl）acetamide;one-pot synthesis

One-pot Synthesis of Oxiracetam Key Intermediate（2，4-Dioxopyrrolidin-1-yl）acetam ide

TONG Yong-zheng，GU Kai，GAO Jian-rong＊
（College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

1006-4184（2017）9-0020-04

2017-03-15

高永正（1989-），男，浙江杭州人，碩士，主要從事醫(yī)藥中間體開發(fā)研究。

＊通訊作者：高建榮，E-mail：gjrarticle@163.com。