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    新型2-(吡咯烷-3-基)-噁唑衍生物的合成

    2016-06-13 08:55:34李翠平馬珍珍劉艷玲孫春玲
    合成化學(xué) 2016年5期
    關(guān)鍵詞:吡咯烷合成

    李翠平, 馬珍珍, 劉艷玲, 樊 振, 孫春玲, 王 偉

    (天方藥業(yè)有限公司,河南 駐馬店 463000)

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    ·研究簡(jiǎn)報(bào)·

    新型2-(吡咯烷-3-基)-噁唑衍生物的合成

    李翠平, 馬珍珍, 劉艷玲, 樊振, 孫春玲, 王偉*

    (天方藥業(yè)有限公司,河南 駐馬店463000)

    摘要:根據(jù)亞結(jié)構(gòu)鏈接法,以氯甲基三甲基硅烷和芐胺為原料,依次經(jīng)酯化、縮合、環(huán)合、水解、成鹽等12步反應(yīng)制得5個(gè)新型的(4-甲基氨基甲?;?2-吡咯烷-5-甲基噁唑)-胺基甲酸叔丁酯衍生物(15a~15e); 15a與醛(酮)或乙酰氯反應(yīng),合成了4個(gè)新型的5-胺基甲基-2-(1-甲基-吡咯烷)-噁唑-N-甲基甲酰胺鹽酸鹽衍生物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS表征。

    關(guān)鍵詞:亞結(jié)構(gòu)鏈接法; 甲基氨基甲?;? 噁唑; 吡咯烷; 合成

    噁唑環(huán)是一類重要的五元氮氧雜環(huán),具有易形成氫鍵、與金屬離子配位以及產(chǎn)生疏水作用、π-π堆積、靜電作用等特點(diǎn)。因此,噁唑類化合物可產(chǎn)生多種非共價(jià)鍵相互作用[1],顯示出良好的殺蟲、除草和抗菌等生物活性[2-5]。噁唑類化合物廣泛應(yīng)用于制藥領(lǐng)域,如除草劑雙苯噁唑酸[6]、臨床抗菌藥物利奈唑胺[7]和維吉霉素[8]等。

    吡咯烷是一類五元氮雜環(huán)生物堿化合物[9],其環(huán)張力較小,穩(wěn)定性較好,是多種藥物的成份和重要的化工中間體[10]。吡咯烷衍生物的合成及其生物活性研究越來越受到人們的重視。

    亞結(jié)構(gòu)鏈接法可將具有不同生物活性的雜環(huán)拼接至同一分子中,得到高活性的新型化合物。根據(jù)該原理,本文以氯甲基三甲基硅烷(1)和芐胺為原料,依次經(jīng)酯化、縮合、環(huán)合、水解、成鹽等12步反應(yīng)制得5個(gè)新型的(4-甲基氨基甲?;?2-吡咯烷-5-甲基噁唑)-胺基甲酸叔丁酯衍生物(15a~15e); 15a與醛(酮)或乙酰氯反應(yīng),合成了4個(gè)新型的5-胺基甲基-2-(1-甲基-吡咯烷)-噁唑-N-甲基甲酰胺鹽酸鹽衍生物(18f~18i, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS表征。

    Scheme 1

    1實(shí)驗(yàn)部分

    1.1試劑與儀器

    Bruker AV 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Waters Acquity型液質(zhì)聯(lián)用儀。

    所用試劑均為分析純。

    1.2合成

    (1) 芐基三甲基硅烷基甲基胺(2)的合成

    在反應(yīng)瓶中加入1 25.0 g(0.2 mol),芐胺44.0 g(0.4 mol)和乙腈200 mL,回流反應(yīng)20 h(TLC檢測(cè))。濃縮,殘余物用水洗滌,用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取,合并有機(jī)相,濃縮得淡黃色液體2 32.7g,收率83%;1H NMRδ: 7.41~7.31(m, 5H), 3.87(s, 2H), 2.13(s, 2H), 0.12(s, 9H)。

    (2) 芐基甲氧基甲基三甲基硅烷基甲基胺(3)的合成

    在反應(yīng)瓶中加入2 32.7 g(169 mmol), 50%甲醛溶液12.2 g(203 mmol)和甲醇100 mL,攪拌下于0 ℃緩慢加入碳酸鉀20.4 g,加畢(0.5 h),于室溫反應(yīng)5 h。抽濾,濾液濃縮得淡黃色液體3 38.2 g,收率95%;1H NMRδ: 7.37~7.27(m, 5H), 4.05(s, 2H), 3.39(s, 2H), 3.28(s, 3H), 2.23(s, 2H), 0.09(s, 9H)。

    (3) 1-芐基吡咯烷-3-羧酸甲酯(4)的合成

    在反應(yīng)瓶中加入3 38.2 g(160 mmol),丙烯酸甲酯20.8 g(240 mmol)和二氯甲烷100 mL,攪拌下于0 ℃緩慢滴加10%三氟乙酸12.0 g(10 mmol),滴畢(1 h),于室溫反應(yīng)2 h。減壓濃縮,剩余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑A:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]純化得白色固體4 30.3 g,收率86%;1H NMRδ: 7.35~7.27(m, 5H), 5.12(s, 2H), 3.69~3.56(m, 6H), 3.41~3.44(m, 1H), 3.02~3.09(m, 1H), 2.14(t,J=6.7 Hz, 2H)。

    (4) 吡咯烷-1,3-二甲酸-1-芐酯-3-甲酯(5)的合成

    在反應(yīng)瓶中加入4 30.3 g(137 mmol),氯甲酸芐酯47.2 g(275 mmol),無水碳酸鈉43.0 g和氯仿300 mL,攪拌下回流(62 ℃)反應(yīng)5 h。減壓濃縮得淡黃色固體5 32.8 g,收率90%;1H NMRδ: 7.38~7.32(m, 5H), 5.15(s, 2H), 3.72~3.50(m, 6H), 3.49~3.41(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.19~2.14(m, 2H)。

    (5) 吡咯烷-1,3-二甲酸-1-芐酯(6)的合成

    0 ℃下向反應(yīng)瓶中加入5 32.8 g(123 mmol),氫氧化鋰30.4 g(1.233 mol), THF和水的混合溶液[V(THF) ∶V(水)=1 ∶1]500 mL,反應(yīng)1 h(TLC檢測(cè))。于室溫用0.5 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 5~6,用二氯甲烷(3×150 mL)萃取,合并有機(jī)相,減壓濃縮得淡黃色固體6 28.8 g,收率98%;1H NMRδ: 7.40~7.32(m, 5H), 5.17(s, 2H), 3.73~3.68(m, 2H), 3.60~3.57(m, 1H), 3.50~3.48(m, 1H), 3.14~3.11(m, 1H), 2.22~2.17(m, 2H)。

    (6) 3-(乙氧羰基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯(7)的合成

    在反應(yīng)瓶中加入6 30 g(120 mmol),氨基乙酸乙酯鹽酸鹽16.4 g(132 mmol),三乙胺36.7 g(367 mmol),O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)42.5 g和二氯甲烷250 mL,于室溫反應(yīng)2 h。用0.5 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 7,分液,有機(jī)相減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=10∶1)純化得黃色固體7 33.5 g,收率84%;1H NMRδ: 7.50~7.30(m, 5H), 5.14(s, 2H), 4.23(q,J=7.2 Hz, 2H), 4.04(s, 2H), 3.80~3.50(m, 2H), 3.50~3.40(m, 1H), 3.05~2.90(m, 2H), 2.16~2.05(m, 2H), 1.29(t,J=7.2 Hz, 3H)。

    (7) 3-(乙氧羰基甲基-硫代氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯(8)的合成

    在反應(yīng)瓶中加入7 30 g(90 mmol),勞森試劑25 g(60 mmol)和THF 300 mL,攪拌下回流反應(yīng)3 h。減壓濃縮,剩余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=8 ∶1)純化得黃色固體8 24 g,收率76%;1H NMRδ: 7.40~7.30(m, 5H), 5.30(s, 2H), 4.38(s, 2H), 4.27(q,J=7.2 Hz, 2H), 3.85~3.75(m, 1H), 3.75~3.65(m, 2H), 3.47~3.40(m, 1H), 3.35~3.20(m, 1H), 2.40~2.30(m, 1H), 2.20~2.10(m, 1H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H)。

    (8) 3-(乙氧羰基甲基亞胺基-甲基磺?;?甲基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯(9)的合成

    在反應(yīng)瓶中加入8 30 g(85 mmol)和乙醇300 mL,攪拌下于-20 ℃緩慢滴加20%乙醇鈉(30 g)的乙醇溶液,滴畢(1 h),加入碘甲烷37 g(262 mmol),于室溫反應(yīng)過夜。用磷酸氫鉀飽和溶液(200 mL)淬滅反應(yīng),蒸除乙醇,殘余物用蒸餾水(150 mL)洗滌,用乙酸乙酯(3×120 mL)萃取,合并有機(jī)相,用無水硫酸鈉干燥,濃縮,剩余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=8∶1)純化得淡黃色固體9 27.2 g,收率90%;1H NMRδ: 7.45~7.37(m, 5H), 5.15(s, 2H), 4.23(s, 2H), 3.92(q,J=7.2 Hz, 2H), 3.65~3.61(m, 1H), 3.59~3.51(m, 2H), 3.47~3.40(m, 1H), 3.31~3.25(m, 1H), 2.76~2.71(m, 3H), 2.36~2.34(m, 1H), 2.25~2.22(m, 1H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H)。

    (9) Boc-甘氨酸-對(duì)硝基苯酯(10)的合成

    在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷1 L, Boc-甘氨酸100.0 g(570 mmol),對(duì)硝基苯酚79.0 g(570 mmol)和二環(huán)己基碳二亞胺117.4 g(570 mmol),攪拌下緩慢滴加三乙胺115.0 g(1.14 mol),滴畢,反應(yīng)18 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)液用飽和碳酸鈉溶液洗滌,干燥,濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=2 ∶1)純化得白色固體10 100 g,收率91%;1H NMRδ: 8.30(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.34(d,J=9.2 Hz, 2H), 4.22(d,J=5.2 Hz, 2H), 1.49(s, 9H)。

    (10) 2-(1-芐氧羰基-吡咯烷)-5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-噁唑-4-羧酸乙酯(11)的合成

    在反應(yīng)瓶中加入9 30 g(82 mmol)和THF 300 mL,攪拌下于-78 ℃依次緩慢滴加NaHMDS 16 g的THF(200 mL)溶液(10 min), 10 30 g(98 mmol)的THF(100 mL)溶液和NaHMDS 16 g(95 mmol)的THF(200 mL)溶液,滴畢,反應(yīng)5 h。用0.5 mol·L-1鹽酸淬滅反應(yīng),于室溫用乙酸乙酯(3×120 mL)萃取,合并有機(jī)相,減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=3 ∶1)純化得白色固體11 22.0 g,收率55%;1H NMRδ: 7.37~7.28(m, 5H), 5.15(s, 2H), 4.64(s, 2H), 4.43~4.40(q,J=7.2 Hz, 2H), 3.90~3.81(m, 1H), 3.75~3.45(m, 4H), 2.37~2.30(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.41(t,J=7.2 Hz, 3H); ESI-MSm/z: {[M+H]+} 474.2。

    (11) 2-(1-芐氧羰基-吡咯烷)-5-(叔丁氧羰基胺基-甲基)-噁唑-4-羧酸(12)的合成

    在反應(yīng)瓶中加入11 20 g(420 mmol)和甲醇200 mL,攪拌使其溶解;于0 ℃緩慢滴加LiOH·H2O 7 g的水(200 mL)溶液,滴畢,于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。用0.5 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 5~6,用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取,合并有機(jī)相,蒸除溶劑得白色固體12 13.5 g,收率73%;1H NMRδ: 7.36~7.30(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.57(m, 2H), 3.87(m, 1H), 3.72~3.52(m, 4H), 2.34(m, 2H), 1.43(s, 9H); ESI-MSm/z: {[M+H]+}446.1。

    (12) 15a~15c的合成(以15a為例)

    在反應(yīng)瓶中依次加入DMF 1 L, 12 50.0 g(0.11 mol), TBTU 54 g,甲胺鹽酸鹽(13a)9.4 g(0.14 mol)和Et3N 34 g,于室溫反應(yīng)過夜(TLC檢測(cè))。反應(yīng)液用水洗滌,再用DCM萃取,有機(jī)相濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=5 ∶1)純化得黃色油狀液體3-[5-(叔丁氧羰基胺基-甲基)-4-甲基甲酰胺基-噁唑]-吡咯烷-1-甲酸芐酯(14a),直接投入下步反應(yīng)。

    在反應(yīng)釜中加入14a, 20%Pd(OH)2/C 14.0 g和甲醇350 mL,通入氫氣(0.3 MPa),于室溫反應(yīng)2 h。抽濾,濾液濃縮得白色固體(4-甲基胺基甲?;?2-吡咯烷-5-甲基-噁唑)-胺基甲酸叔丁酯(15a)。

    以13b和13c替代13a,用類似的方法合成白色固體[(4-(二甲基胺基甲基)-2-(吡咯烷-3-基)噁唑-5-基)甲基]胺基甲酸叔丁酯(15b)和{[4-(乙基胺基甲酰基)-2-(吡咯烷-3-基)噁唑-5-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(15c)。

    15a: 收率68%;1H NMRδ: 4.44(s, 2H), 3.31~3.24(m, 1H), 3.12~3.07(m, 1H), 2.89~2.80(m, 3H), 2.70(s, 3H), 2.05~1.98(m, 1H), 1.96~1.88(m, 1H), 1.44(s, 9H); ESI-MSm/z: {[M+H]+}325.2。

    15b: 收率74%;1H NMRδ: 4.50(s, 1H), 5.94(s, 2H), 3.46~3.42(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.32~3.16(m, 3H), 3.08~3.04(m, 4H), 2.30~2.10(m, 2H), 1.46(s, 9H); ESI-MSm/z: {[M+H]+}339.1。

    15c: 收率77%;1H NMRδ: 7.23(s, 1H), 6.12(s, 1H), 5.31(s, 1H), 4.58(d,J=6.0 Hz, 2H), 3.51~3.47(m, 1H), 3.47~3.42(m, 2H), 3.40~3.30(m, 2H), 3.30~3.20(m, 1H), 3.20~3.11(m, 1H), 2.24~2.30(m, 1H), 2.20~2.10(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.25(t,J=7.2 Hz, 3H); ESI-MSm/z: {[M+H]+}339.2。

    (13) 15d和15e的合成(15d為例)

    攪拌下,在反應(yīng)瓶中依次加入無水DMF 250 mL, 12 23.0 g(51.6 mmol),六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)32.2 g,三乙胺42.7 mL和吡咯烷(13d)7.3 g(62 mmol),反應(yīng)1 h。加水100 mL,用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取,合并有機(jī)相,濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=5 ∶1)純化得黃色固體芐基3-【5-{[(叔丁氧基羰基)胺基]甲基}-4-(吡咯烷-1-羰基)噁唑-2-基】吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14d),直接投入下步反應(yīng)。

    在反應(yīng)釜中加入所得到的全部14d, 20%Pd(OH)2/C 6.27 g和MeOH 200 mL,通入氫氣(0.3 MPa),于室溫反應(yīng)2 h。過濾,濾液濃縮得黃色固體[2-(吡咯烷-3-基)-4-(吡咯烷-1-羰基)噁唑-5-基]甲基胺基甲酸叔丁酯(15d)。

    以13e替代13d,用類似的方法合成黃色固體(4-氨基甲酰基-2-吡咯烷-噁唑)- 5-甲基胺基甲酸叔丁酯(15e)。

    15d: 收率75%;1H NMRδ: 5.88(s, 1H), 4.53(d,J=6.4 Hz, 2H), 3.91(t,J=6.4 Hz, 2H), 3.60(t,J=6.8 Hz, 2H), 3.42~3.37(m, 1H), 3.24~3.12(m, 3H), 3.05~2.98(m, 1H), 2.24~2.04(m, 2H), 1.95~1.87(m, 4H), 1.42(s, 9H); ESI-MSm/z: {[M+H]+}365.2。

    15e: 收率81%;1H NMRδ: 6.96(s, 1H), 5.94(s, 1H), 5.64(s, 1H), 4.57(d,J=6.4 Hz, 2H), 3.45~3.00(m, 5H), 2.16(m, 2H), 1.43(s, 9H); ESI-MSm/z: {[M+H]+}311.1。

    (14) 18f~18i的合成(以18f為例)

    在多口瓶中加入15a 22 g(67 mmol)和甲醇240 mL,攪拌下于0 ℃滴加37%甲醛(16f)溶液18.1 g(223 mmol),滴畢(10 min),于室溫反應(yīng)0.5 h。加入三乙酰氧基硼氫化鈉28.0 g,反應(yīng)1 h。加入飽和碳酸氫鈉溶液50 mL,用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取,合并有機(jī)相,用無水硫酸鈉干燥得淡黃色黏稠液體[4-甲基胺基甲?;?2-(1-甲基-吡咯烷)-5-甲基-噁唑]-胺基甲酸叔丁酯(17f)。加入甲醇100 mL,攪拌下于0 ℃滴加混合溶液[m(鹽酸)/m(乙醚)=1/4]20 mL,滴畢,于室溫反應(yīng)0.5 h。反應(yīng)液濃縮后得淡黃色固體18f 15.8 g。

    以乙醛(16g)和丙酮(16h)替代16f,用類似的方法合成黃色固體5-胺基甲基-2-(1-乙基吡咯烷)-噁唑-N-甲基甲酰胺鹽酸鹽(18g)和白色固體5-胺基甲基-2-(1-異丙基-吡咯烷)-噁唑-N-甲基甲酰胺鹽酸鹽(18h)。

    18f: 收率85%;1H NMRδ: 4.74(d,J=5.2 Hz, 2H), 3.46~3.38(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.85~2.74(m, 2H), 2.66~2.54(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.27~2.10(m, 2H); ESI-MSm/z: {[M+H]+}238.8。

    18g: 收率77%;1H NMRδ: 4.41(s, 2H), 4.04~3.85(m, 2H), 3.75~3.72(m, 2H), 3.52~3.49(t,J=8.0 Hz, 1H), 3.32~3.30(m, 1H), 3.28~3.25(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.59~2.40(m, 2H) 1.31~1.29(t,J=7.2 Hz, 3H); ESI-MSm/z: {[M+H]+}253.4。

    18h: 收率82%;1H NMRδ: 3.96(s, 2H), 3.49~3.40(m, 1H), 3.04(t,J=9.6 Hz, 1H), 2.81~2.72(m, 5H), 2.65~2.59(m, 1H), 2.43~2.34(m, 1H), 2.24~2.13(m, 2H), 1.85~0.99(m, 6H); ESI-MSm/z: {[M+H]+}266.9。

    (15) 18i的合成

    在多口瓶中加入15a 13 g(44 mmol),三乙胺8.3 g(77 mmol)和二氯甲烷120 mL,攪拌下于0 ℃滴加乙酰氯(16i)3.5 g(44 mmol),滴畢(5 min),于室溫反應(yīng)0.5 h。反應(yīng)液依次用1 mol·L-1鹽酸(20 mL),飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌,合并有機(jī)相,濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=10 ∶1)純化得淡黃色黏稠液體[2-(1-乙?;?吡咯烷)-4-甲基胺基甲?;?噁唑-5-甲基]-胺基甲酸叔丁酯(17i)。加入甲醇100 mL,攪拌下于0 ℃滴加混合溶液[m(鹽酸)/m(乙醚)=1/4]10 mL,滴畢,于室溫反應(yīng)1 h。反應(yīng)液濃縮,真空干燥得白色固體2-(1-乙?;?吡咯烷)-5-胺基甲基-噁唑-N-甲基甲酰胺鹽酸鹽(18i),收率91%;1H NMRδ: 4.40(s, 2H), 4.00~3.50(m, 5H), 2.80(s, 3H), 2.41~2.20(m, 2H), 2.10(s, 3H); ESI-MSm/z: {[M+H]+}267.1。

    2結(jié)果與討論

    合成15a~15e時(shí),偶聯(lián)劑對(duì)其收率影響較大,結(jié)果見表1。由表1可見,TUTB為偶聯(lián)劑,15a~15c收率明顯高于PyBOP; PyBOP為偶聯(lián)試劑,15d和15e收率高于TUTB。

    表1 偶聯(lián)劑對(duì)15a~15e收率的影響

    表2 溶劑對(duì)18f~18i收率的影響

    合成18f~18i時(shí),溶劑對(duì)其收率有較大影響,結(jié)果見表2。由表2可見,以甲醇為溶劑,合成18f~18i,收率較高(77%~85%);以二氯甲烷為溶劑合成18i,收率較高(91%)。

    參考文獻(xiàn)

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    Synthesis of Novel 2-(Pyrrolidin-3-yl)oxazole Derivatives

    LI Cui-ping,MA Zhen-zhen,LIU Yan-ling,FAN Zhen,SUN Chun-ling,WANG Wei*

    (Topfond Pharmaceutical Co., Ltd., Zhumadian 463000, China)

    Abstract:According to the substructure-chaining method, five novel tert-butyl {[4-(methylcarbamoyl)-2-(pyrrolidin-3-yl)oxazol-5-yl]methyl}carbamate analogues(15a~15e) were prepared by twelve step reactions of esterification, condensation, cyclization, hydrolyzation, salification, etc, using trimethysilyl chloride and benzylamine as materials. Four novel 5-(aminomethyl)-N-methyl-2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxazole-4-carboxamide hydrochloride derivatives were synthesized by the reaction of 15a with aldehyde(ketone) or acetylchloride. The structures were characterized by1H NMR and ESI-MS.

    Keywords:substructure-chaining method; methylcarbamoyl; oxazole; pyrrolidine; synthesis

    收稿日期:2015-05-11;

    修訂日期:2016-03-21

    基金項(xiàng)目:河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目(112102310066)

    作者簡(jiǎn)介:李翠平(1969-),女,漢族,河南駐馬店人,工程師,主要從事藥物生產(chǎn)和研發(fā)工作。 E-mail: li01358@163.com通信聯(lián)系人: 王偉,教授級(jí)高工, E-mail: 1367564068@qq.com

    中圖分類號(hào):O626.2

    文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

    DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15193

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