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    利伐沙班預(yù)防高齡老年血栓性疾病的有效性和安全性研究

    2017-09-03 10:31:24丁宇徐昆司全金陸薔薔
    中國循環(huán)雜志 2017年8期
    關(guān)鍵詞:利伐沙沙班利伐沙班

    丁宇,徐昆,司全金,陸薔薔

    利伐沙班預(yù)防高齡老年血栓性疾病的有效性和安全性研究

    丁宇,徐昆*,司全金,陸薔薔

    目的:對比研究利伐沙班和華法林預(yù)防高齡老年血栓性疾病的有效性和安全性。

    方法:選取2012-03至2014-03在我院住院治療的老年靜脈血栓高危患者90例,平均年齡(82.4±5.5)歲。入選患者隨機(jī)分為利伐沙班組和華法林組,利伐沙班組44例,男34例,女10例,給予口服利伐沙班10 mg,1次/d;華法林組46例,男38例,女8例,給予口服華法林,并監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),使其穩(wěn)定在1.6~2.5。所有入選患者接受相應(yīng)治療后隨訪觀察12個月,監(jiān)測治療前、治療1個月、3個月、6個月、12個月時血紅蛋白、血小板計數(shù)、凝血功能、終點(diǎn)事件及肝腎功能。試驗(yàn)中主要療效終點(diǎn)是全因死亡,再發(fā)或新發(fā)靜脈血栓,肺栓塞和腦血管事件,心血管事件;主要安全終點(diǎn)包括大出血或有臨床意義的出血,肝腎功能嚴(yán)重惡化。

    結(jié)果:所有入選患者研究期內(nèi)均未出現(xiàn)死亡。華法林組在治療1個月、3個月、6個月和12個月時平均INR分別為2.02±0.46、1.98±0.54、2.03±0.56和2.04±0.46。隨訪觀察期間,兩組間療效性和安全性差異無統(tǒng)計學(xué)意義,華法林組12個月時發(fā)生嚴(yán)重血栓事件7例,多于利伐沙班組2例,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。血紅蛋白、血小板計數(shù)、凝血功能和肝腎功能在利伐沙班組和華法林組隨訪觀察期間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

    結(jié)論:利伐沙班口服是預(yù)防高齡老年血栓栓塞性疾病的有效方法,每日10 mg利伐沙班是預(yù)防血栓性疾病的安全有效劑量,利伐沙班預(yù)防血栓性疾病的療效與華法林相當(dāng),但治療更簡便、依從性更好、安全性高。

    利伐沙班;華法林;靜脈血栓形成;老年人

    (Chinese Circulation Journal, 2017,32:788.)

    血栓性疾病的防治以預(yù)防最為重要,目前常用的抗凝藥物存在許多缺陷,如華法林安全窗口窄、易受食物影響、出血風(fēng)險大,肝素不能口服、不能長期使用等。利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制凝血因子Ⅹa的新型口服抗凝藥物,具有使用方便,劑量固定,起效快速,安全性高,無需監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn),是更加高效的抗凝藥物[1]。目前針對高齡老年人群應(yīng)用利伐沙班預(yù)防血栓性疾病的有效性和安全性方面的研究還很少。本研究通過對高齡老年患者應(yīng)用利伐沙班和華法林預(yù)防血栓性疾病的隨機(jī)對比分析,探討利伐沙班預(yù)防高齡老年血栓性疾病的有效性和安全性。

    1 資料與方法

    研究對象:選擇2012-03至2014-03期間,在我院經(jīng)超聲檢查未發(fā)現(xiàn)靜脈血栓但屬血栓高危的高齡老年患者90例,平均年齡為(82.4±5.5)歲,隨機(jī)分為利伐沙班組和華法林組,利伐沙班組44例,男34例,女10例,給予口服利伐沙班10 mg,1次/d;華法林組46例,男38例,女8例,給予適量口服華法林,并監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),使其穩(wěn)定在1.6~2.5。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥75歲;(2)臥床≥3 d,同時合并下列病癥或危險因素之一: 呼吸衰竭、慢性阻塞性肺疾?。–OPD)、心力衰竭[紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能Ⅲ或Ⅳ級]、急性感染性疾?。ㄖ匕Y感染或感染中毒癥)、急性冠狀動脈綜合征、深靜脈血栓(VTE)病史、惡性腫瘤、炎癥性腸病、肢體癱瘓、輕癱或近期石膏制動、慢性腎臟病、肥胖(體重指數(shù)>30 kg/m2)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)6個月內(nèi)有心腦血管事件、嚴(yán)重外傷或重大手術(shù);(2)6個月內(nèi)有消化道大出血;(3)腎功能異常(肌酐清除率低于30 ml/min);(4)肝功能異常(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶高于正常值2倍)。

    觀察指標(biāo):入選后定期在我院接受相應(yīng)治療后隨訪觀察12個月,并監(jiān)測治療前、治療1、3、6、12個月時血紅蛋白、血小板計數(shù)、凝血功能以及肝腎功能,血管超聲(上肢動、靜脈超聲和下肢動、靜脈超聲)、超聲心動圖、心電圖、胸部電子計算機(jī)斷層攝影術(shù)(CT)、腦CT等檢查。同時記錄試驗(yàn)中發(fā)生的主要療效終點(diǎn)和安全終點(diǎn)。主要療效終點(diǎn):新發(fā)靜脈血栓、再發(fā)靜脈血栓、非致死性肺栓塞,急性腦血管事件包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)等,心血管事件包括急性冠狀動脈綜合征、心律失常、需要進(jìn)行冠狀動脈搭橋術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療等,任何原因的死亡。主要安全性終點(diǎn):大出血或有臨床意義的出血,肝腎功能嚴(yán)重惡化。

    統(tǒng)計學(xué)方法:數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn),多組均數(shù)間采用單因素方差分析(one-way ANOVA)檢驗(yàn)并用Newman-Keuls檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較;計數(shù)資料應(yīng)用百分比及構(gòu)成比表示,組間比較用χ2檢驗(yàn)或確切概率法檢驗(yàn)(Fisher’s exact test),P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者一般臨床資料比較(表1)

    兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、危險因素和既往病史、藥物治療以及實(shí)驗(yàn)室檢查等一般臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),兩組患者具有可比性。

    2.2 利伐沙班和華法林的有效性和安全性比較(表2、3)

    治療期間,兩組血栓高?;颊呔闯霈F(xiàn)死亡。華法林組在治療1個月、3個月、6個月和12個月時平均INR值分別為2.02±0.46、1.98±0.54、2.03±0.56和2.04±0.46,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.946)。隨訪觀察期間,利伐沙班組6個月發(fā)生無癥狀靜脈血栓1例(2.27%),至12個月時發(fā)生無癥狀靜脈血栓共2例(4.55%)。華法林組3個月發(fā)生無癥狀靜脈血栓2例(4.35%),6個月時共發(fā)生無癥狀靜脈血栓5例(10.87%),6個月時發(fā)生肺栓塞2例(4.35%)。利伐沙班組3個月時發(fā)生咯血1例(2.27%),6個月時發(fā)生大便潛血陽性2例(4.55%)。華法林組3個月發(fā)生大便潛血陽性2例(4.35%),至6個月發(fā)生大便潛血陽性共4例(8.70%),兩組間療效性和安全性終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩種治療方法預(yù)防血栓性疾病的有效性和安全性相似。

    表1 兩組高齡老年血栓高?;颊咭话闩R床資料比較(±s)

    表2 兩組患者療效終點(diǎn)事件比較(例)

    表3 兩組患者安全性終點(diǎn)事件比較(例)

    2.3 兩組患者治療隨訪期間實(shí)驗(yàn)室檢查對比分析(表4)

    凝血功能、血紅蛋白、血小板計數(shù)和肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室血液檢查指標(biāo)在利伐沙班組及華法林組隨訪觀察期間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

    表4 兩組患者治療隨訪期間實(shí)驗(yàn)室檢查對比分析(±s)

    3 討論

    利伐沙班可以高度選擇性和競爭性的與Ⅹa因子活性位點(diǎn)結(jié)合,這種可逆性的結(jié)合可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑,抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成[2]。利伐沙班既不抑制凝血酶活性,也不影響膠原、二磷酸腺苷等引起的血小板聚集[3]。然而,有研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班可以通過抑制凝血酶的合成而有效的抑制組織因子引起的血小板聚集,而且這一間接抑制作用同樣是劑量依賴性的。利伐沙班在直接抑制Ⅹa因子的同時間接抑制血小板聚集的作用提示利伐沙班不僅可用于防治靜脈血栓形成,對防治動脈系統(tǒng)血栓性疾病可能依然有效[3]。目前已有利伐沙班用于急性冠狀動脈綜合征的臨床研究并已獲得令人鼓舞的研究結(jié)果[4],但仍缺乏針對華人的大樣本臨床研究。利伐沙班主要用于預(yù)防骨科大手術(shù)術(shù)后靜脈血栓形成,用于深靜脈血栓急性期或長期治療時建議每日應(yīng)用利伐沙班劑量15~20 mg[5]。由于本實(shí)驗(yàn)的研究對象為高齡老年患者,而高齡不僅是血栓性疾病也是出血的重要危險因素,而且腎小球?yàn)V過率隨年齡增長而降低,加之高齡老年患者體內(nèi)利伐沙班的半衰期延長,所以本實(shí)驗(yàn)旨在觀察利伐沙班10 mg/d應(yīng)用于治療高齡老年靜脈血栓和預(yù)防高齡老年血栓性疾病的有效性和安全性,并與華法林進(jìn)行了比較。

    本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在血栓性疾病預(yù)防療效性方面,利伐沙班和華法林治療期間均未出現(xiàn)死亡,利伐沙班組6個月和12個月時各發(fā)生無癥狀靜脈血栓1例,發(fā)生率4.55%,華法林組3個月和6個月時分別發(fā)生無癥狀靜脈血栓2例和3例,6個月時發(fā)生肺栓塞2例,血栓事件發(fā)生率15.22%;利伐沙班組3個月時發(fā)生咯血1例,6個月時發(fā)生大便潛血陽性2例,發(fā)生率為6.82%;華法林組3個月和6個月發(fā)生大便潛血陽性各2例,發(fā)生率為8.70%,兩組間預(yù)防血栓性疾病的有效性和安全性未見明顯差異。華法林組的嚴(yán)重事件發(fā)生率(如肺栓塞)明顯多于利伐沙班組,考慮與部分患者INR控制不理想,波動較大有關(guān),但本研究納入樣本量較少,可能導(dǎo)致兩組血栓事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

    本研究結(jié)果表明,利伐沙班對高齡老年高危血栓風(fēng)險患者的預(yù)防發(fā)揮了確切療效,表明利伐沙班對高齡老年血栓性疾病的預(yù)防是可行的。當(dāng)前,血栓性疾病防治指南都推薦華法林作為血栓性疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療,薈萃分析結(jié)果顯示,合理應(yīng)用華法林治療的確可以大大降低心房顫動患者腦卒中發(fā)生率,而大出血發(fā)生率為0.2%,但事實(shí)上華法林的使用率卻不足10%,而且在使用華法林治療的過程中,INR的達(dá)標(biāo)率更加有限[6]。本研究結(jié)果顯示利伐沙班在使用中并不引起血紅蛋白、血小板、凝血功能和肝腎功能的明顯變化,無需監(jiān)測。在高齡老年靜脈血栓治療方面,利伐沙班的有效性和安全性與華法林相似;在高齡老年血栓性疾病預(yù)防方面,利伐沙班的有效性和使用安全性同樣與華法林相近。

    血栓栓塞癥是當(dāng)前全球致殘和致死的重要原因之一,涉及動脈、靜脈及心臟,動脈血栓栓塞癥將導(dǎo)致心腦血管病[7]。雖然華法林的抗栓效果明確、可靠,但該藥物本身及其使用過程中仍存在諸多問題[8]。上市以來,利伐沙班主要用于預(yù)防成人髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)靜脈血栓形成,在使用過程中應(yīng)特別注意肝、腎功能損害患者可能顯著升高利伐沙班的血藥濃度,應(yīng)用時應(yīng)更加謹(jǐn)慎[9]。作為新型抗凝藥物,出血仍是其最重要并發(fā)癥,因此利伐沙班禁用于有明顯活動性出血或凝血異常及有出血風(fēng)險的肝病患者[10]。本研究為拓展利伐沙班的應(yīng)用領(lǐng)域以及預(yù)防高齡老年血栓性疾病的使用方法提供一定的臨床經(jīng)驗(yàn)。

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    Efficacy and Safety of Rivaroxaban on Thrombotic Disease Prevention in Very Elderly Patients

    DING Yu, XU Kun, SI Quan-jin, LU Qiang-qiang.
    Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing (100853), China

    SI Quan-jin, Email:quanjin2004@sohu.com

    Objective: To compare the efficacy and safety of rivaroxaban and warfarin on thrombolytic disease prevention in very elderly patients.

    Methods: A total of 90 patients with high risk of venous thrombosis treated in our hospital from 2012-03 to 2014-03 were enrolled. The patients’ mean age was (82.4±5.5) years and randomized into 2 groups: Rivaroxaban group, patients received oral rivaroxaban 10 mg/day, n=44 including 34 male and 10 female; Warfarin group, patients received oral warfarin, INR was monitored and kept at stable level of 1.6-2.5, n=46 including 38 male and 8 female. All patients were followedup for 12 months. Hemoglobin and platelet levels, coagulation, liver and kidney functions, end point events were monitored before and 1, 3, 6, 12 months after treatment. Major efficacy endpoints included all-cause death, recurrent or new onset of venous thrombosis, pulmonary embolism, cerebral and cardiovascular events; major safety endpoints included massive hemorrhages, clinically relevant bleeding and worsening of liver, kidney functions.

    Results: No patient died during follow-up period. The average INRs in Warfarin group were (2.02±0.46), (1.98±0.54), (2.03±0.56) and (2.04±0.46) at 1, 3, 6 and 12 months of treatment. Efficacy and safety were similar between 2 groups, Warfarin group had 7 patients with massive hemorrhages at 12 months of treatment and it was 2 patients more than that in Rivaroxaban group which had no statistic meaning. Hemoglobin and platelet levels, coagulation, liver and kidney functions were similar between 2 groups.

    Conclusion: Oral rivaroxaban was effective for preventing thromboembolic disease in very elderly patients, 10 mg/day was a safe dose; efficacy of rivaroxaban was similar to warfarin while it was easier to use and with better compliance.

    Rivaroxaban; Warfarin;Venous Thrombosis; Aged

    book=788,ebook=64

    2016-08-25)

    (編輯:汪碧蓉)

    解放軍總醫(yī)院臨床科研扶持基金(2012FC-CXYY-1003)

    100853 北京市,中國人民解放軍總醫(yī)院 南樓心血管內(nèi)科(丁宇、徐昆、司全金);武警總醫(yī)院 信息科(陸薔薔)

    丁宇 主治醫(yī)師 碩士 主要從事老年心血管病研究 Email:dingyutinkle@163.com 通訊作者:司全金 Email:quanjin2004@sohu.com*為共同第一作者

    R541

    A

    1000-3614(2017)08-0788-04

    10.3969/j.issn.1000-3614.2017.08.014

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