抑郁癥心率變異性研究進(jìn)展☆

王優(yōu) 張欣怡 趙久波 馮現(xiàn)剛薛湘

抑郁癥為全球第二大致殘疾病，嚴(yán)重影響社會(huì)功能，甚至導(dǎo)致自殺[1]。抑郁癥往往伴隨自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的異常。作為衡量自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的重要指標(biāo)，心率變異性（heart rate variability,HRV）因其客觀、便捷、無創(chuàng)、敏感以及受安慰劑影響小等特點(diǎn)越來越受到重視。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥HRV降低，說明HRV可能是抑郁癥的潛在生物學(xué)標(biāo)記[2]。本文回顧近5年來抑郁癥的HRV實(shí)證研究進(jìn)展，旨在加深對(duì)該領(lǐng)域現(xiàn)狀的認(rèn)識(shí)，并為未來的研究和臨床工作提供參考。

1 HRV的定義、測(cè)量和分析

HRV是指心率的變化情況，由兩個(gè)相鄰R-R間期的時(shí)間長短波動(dòng)所決定。給定時(shí)段內(nèi)R-R間期的長短波動(dòng)越大，說明該段時(shí)間個(gè)體的心率變異性越強(qiáng)。心臟活動(dòng)受到自主神經(jīng)系統(tǒng)中交感和副交感系統(tǒng)共同影響，而靜息態(tài)下的心率變異性更多反映了副交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用[3，4]。

HRV的測(cè)量一般在安靜獨(dú)立的房間中進(jìn)行，室溫保持在22～24℃，至少保證記錄前數(shù)十小時(shí)內(nèi)無飲酒、飲茶、飲咖啡或吸煙等，以及未服用其他可能影響自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物。HRV的記錄和分析時(shí)間短可為數(shù)分鐘，長可達(dá) 24 h。

HRV線性分析方法主要包括時(shí)域和頻域兩種。常用的時(shí)域指標(biāo)有平均正常R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差 （standard deviation of the NN，SDNN）、相鄰 R-R間期的均方根 （root mean square of successive R-R-intervals，RMMSD）以及相差大于50 ms相鄰R-R間期占R-R間期綜述的百分比（pNN50）等。常用的頻域指標(biāo)有總域值（total power，TP）、極低頻成分 （very low frequency,VLF）、 低頻成分 （low frequency,LF）、高頻成分（high frequency，HF）以及低頻/高頻比（LF/HF）。此外，非線性動(dòng)力學(xué)方法也被用于HRV分析，其核心思想是測(cè)量心率信號(hào)中所包含的信息量（復(fù)雜性或不規(guī)則性），具體指標(biāo)包括熵 （entropy）和龐加萊圖（Poncare plot）等。時(shí)域、頻域和非線性動(dòng)力學(xué)指標(biāo)各有優(yōu)缺點(diǎn)。時(shí)域指標(biāo)計(jì)算方法簡(jiǎn)單直觀，是最為便捷的指標(biāo)，但不易區(qū)分副交感和交感系統(tǒng)的活動(dòng)；頻域指標(biāo)采用頻譜分析，方法略為復(fù)雜，但優(yōu)點(diǎn)在于：高頻成分可較好反映副交感系統(tǒng)中迷走神經(jīng)的活動(dòng)，低頻成分可反映交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的共同活動(dòng)，低頻/高頻比可反映交感和副交感系統(tǒng)的平衡性，目前應(yīng)用范圍最廣；非線性指標(biāo)可揭示心臟自主調(diào)節(jié)系統(tǒng)的復(fù)雜性特點(diǎn)，但其生理意義尚不明確，因而仍未得到普遍使用。

2 抑郁癥HRV的特點(diǎn)

2.1 抑郁癥與正常對(duì)照的HRV比較與正常對(duì)照相比，抑郁癥靜息態(tài)HRV減弱，這一結(jié)果得到諸多研究報(bào)告證實(shí)。絕大多數(shù)研究樣本為從未服藥或入組前停藥的抑郁癥，減少了藥物對(duì)于HRV指標(biāo)的可能混淆。發(fā)病年齡、覺醒狀態(tài)等因素也被證明不影響抑郁癥HRV的特點(diǎn)。例如，年齡超過60歲的老年抑郁癥HRV指標(biāo)明顯降低[3]，與年齡區(qū)間為20～40歲的抑郁癥樣本的HRV研究結(jié)果相似[4]；OTTAVIANI等[5]報(bào)告，無論是在清醒時(shí)段還是在睡眠期間，抑郁癥的HRV指標(biāo)都低于健康對(duì)照。

在時(shí)域指標(biāo)方面，抑郁癥的SDNN、RMSSD或pNN50低于正常對(duì)照[3-10]。例如，YANG等[5]報(bào)告了從未服藥的抑郁癥存在 SDNN、RMSSD和 pNN50三項(xiàng)指標(biāo)的下降。LIANG等[4]納入156例首發(fā)且從未服藥抑郁癥，發(fā)現(xiàn)SDNN低于對(duì)照。這與早年一項(xiàng)元分析相一致[2]。在頻域指標(biāo)方面，抑郁癥的 TP、VLF、LF和 HF更低，而 LF/HF更高，其中尤以HF的降低最為普遍[3,5-20]。HA等[3]發(fā)現(xiàn)老年未服藥抑郁癥的TP、VLF、LF和HF都降低。SHINBA等[12]發(fā)現(xiàn)首發(fā)未服藥抑郁癥患者HF的降低和LF/HF的升高。YEH等[13]納入618例從未服藥或1個(gè)月內(nèi)未服藥的抑郁癥，報(bào)告LF、HF的降低和LF/HF的升高。在非線性指標(biāo)方面，抑郁癥的熵和龐加萊圖也更低[8,20]，說明心率信號(hào)的規(guī)律性過高，而復(fù)雜性較低。此外，HRV時(shí)域和頻域指標(biāo)與抑郁癥的嚴(yán)重程度相關(guān)。例如，WANG等[7]報(bào)告了時(shí)域指標(biāo)SDNN和頻域指標(biāo)（如VLF、LF/HF）與抑郁自評(píng)量表的相關(guān)；來自中國臺(tái)灣地區(qū)的大樣本研究[13,14]發(fā)現(xiàn)頻域指標(biāo)（如HF、LF、VLF和TP等）與漢密爾頓抑郁量表得分相關(guān)，提示頻域指標(biāo)的異常用于抑郁癥的診斷可能較為敏感。

上述研究可見，HRV時(shí)域指標(biāo)中的SDNN和RMSSD下降，以及頻域指標(biāo)中的HF下降現(xiàn)象較為常見，說明抑郁癥自主神經(jīng)系統(tǒng)整體活動(dòng)性不足，尤其以副交感迷走神經(jīng)活動(dòng)損傷為突出特征，可在未來研究以及臨床工作中重點(diǎn)關(guān)注。

2.2 不同抑郁癥亞型的HRV抑郁癥的亞型可影響HRV的異常表現(xiàn)。精神憂郁型抑郁癥的HRV降低更為明顯。KEMP等[8]報(bào)告時(shí)域指標(biāo)（SDNN和RMSSD）、頻域指標(biāo)(LF和HF)和非線性指標(biāo)（龐加萊圖）在精神憂郁型抑郁癥存在顯著降低，而非精神憂郁型抑郁癥則與對(duì)照組沒有顯著差異。BORRIONEA等[18]的研究也支持這一點(diǎn)，研究采用主成分分析和多元線性回歸方法，分析了120例抑郁癥的漢密頓抑郁量表、蒙哥馬利-艾森貝格抑郁量表、貝克抑郁量表和HRV指標(biāo)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)精神憂郁特征與HRV頻域指標(biāo)關(guān)系最為密切。自殺意念也可能影響抑郁癥HRV的表現(xiàn)。有自殺意念的抑郁癥患者比正常對(duì)照在時(shí)域指標(biāo)SDNN、RMSSD和頻域指標(biāo)LF、HF上都更低，而沒有自殺意念的抑郁癥患者則與對(duì)照沒有區(qū)別[9]，且頻域指標(biāo)與自殺意念呈顯著相關(guān)[19]。這些結(jié)果說明，未來研究應(yīng)該關(guān)注抑郁癥的異質(zhì)性。

2.3 抑郁癥康復(fù)期的HRV康復(fù)期的抑郁癥群體中也可觀察到HRV的降低。例如，攜帶特定COMT基因的女性抑郁癥患者在康復(fù)期的HRV頻域指標(biāo)HF低于對(duì)照，反映了迷走神經(jīng)活動(dòng)仍未達(dá)到正常水平[16]。CHANG等[17]發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)有自殺意念的抑郁癥患者雖然處在康復(fù)期，但其HRV的頻域指標(biāo)LF和HF仍然低于正常對(duì)照，而沒有過自殺意念的患者則與對(duì)照沒有差異。這些研究一方面提示在康復(fù)期仍然需要重點(diǎn)關(guān)注特定亞型的抑郁癥，另一方面表明HRV降低所提示的自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)低下可能是抑郁癥再次發(fā)作的危險(xiǎn)因子，評(píng)估和監(jiān)控HRV具有一定的預(yù)防意義。

總體而言，近5年抑郁癥的靜息態(tài)HRV研究獲得較為一致的發(fā)現(xiàn)，即時(shí)域、頻域和非線性指標(biāo)均比正常對(duì)照更低，且與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)，反映了抑郁癥自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的損傷。HRV指標(biāo)在抑郁癥不同亞型、不同階段表現(xiàn)出差異?？紤]到HRV的便捷、無創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)，上述研究說明HRV有望作為客觀生物標(biāo)記輔助抑郁癥的診斷流程。

3 抗抑郁治療與HRV

3.1 藥物治療與HRV藥物治療研究涉及的藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥 （TCA）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs，如文法拉辛、帕羅西汀、舍曲林、鹽酸舍曲林和依他普侖）、去甲腎上腺5-羥色胺抑制劑（如米氮平）以及褪黑素受體激動(dòng)劑（如阿戈美拉汀）。三環(huán)類抗抑郁藥會(huì)降低HRV的時(shí)域指標(biāo) SDNN、RMSSD、pNN50和頻域指標(biāo)HF[21]。5-羥色胺再攝取抑制劑文法拉辛導(dǎo)致了TP的降低[22]，帕羅西汀不改變HRV[13]，而鹽酸舍曲林則不影響或改善了HRV[23]。米氮平也導(dǎo)致了TP的降低[22]。相對(duì)而言，褪黑素受體激動(dòng)劑阿戈美拉汀的心血管安全性更高。阿戈美拉汀能夠提高抑郁癥HRV中的頻域指標(biāo)LF和HF[13]。以上研究結(jié)果提示，盡管抗抑郁藥物能夠改善抑郁癥狀，但不同藥物可能對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)產(chǎn)生積極或消極影響，臨床醫(yī)生在選擇藥物時(shí)需要加以考慮。此外，JAIN等[24]報(bào)告，治療前的極低頻成分VLF能夠正向預(yù)測(cè)依他普侖改善抑郁癥狀的程度，提示HRV指標(biāo)可作為預(yù)測(cè)抗抑郁藥物治療預(yù)后的生物標(biāo)記。為獲得較為可靠的結(jié)果，此類研究需要謹(jǐn)慎排除藥物可能對(duì)基線期HRV指標(biāo)的干擾。

3.2 物理治療與HRV抗抑郁物理治療涉及經(jīng)顱磁刺激治療、經(jīng)顱直流電刺激治療、電休克治療以及運(yùn)動(dòng)治療。UDUPA等[21]發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱磁刺激治療后，抑郁癥患者的時(shí)域指標(biāo) SDNN、RMSSD、pNN50和頻域指標(biāo) HF都得到提高；而經(jīng)顱直流電刺激治療則不改變HRV的時(shí)域指標(biāo)和頻域指標(biāo)[23]。 BOZKURT[25]和 ROYSTER 等[26]發(fā)現(xiàn)，電休克治療研究在治療前后未發(fā)現(xiàn)任何HRV指標(biāo)的改變，但其他研究則報(bào)告單次治療過程中LF/HF和HF在電刺激后不同時(shí)段相繼升高的現(xiàn)象[27]。運(yùn)動(dòng)結(jié)合服用舍曲林比單純服用舍曲林對(duì)HRV的改善更大[28]。因而，在改善自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)方面，經(jīng)顱磁刺激治療和運(yùn)動(dòng)治療可能是較為有效的物理治療手段。

3.3 心理行為治療與HRV心理行為治療與抑郁癥HRV研究在近5年仍非常少。李玉霞等[29]發(fā)現(xiàn)，放松訓(xùn)練和靜坐可使抑郁癥HRV的LF/HF指標(biāo)上升。CHIEN等[30]報(bào)告，4周的認(rèn)知行為治療結(jié)合呼吸放松練習(xí)可以使抑郁癥的HRV時(shí)域指標(biāo)SDNN升高，頻域指標(biāo)LF降低，HF升高，LF/HF降低，而未接受任何干預(yù)的抑郁癥對(duì)照組則無任何改變。可見，心理行為治療可以改善抑郁癥的HRV，是增強(qiáng)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的潛在方法。

概而言之，近5年抗抑郁治療與HRV研究從最初的藥物治療，開始擴(kuò)展到物理治療和心理行為治療。藥物治療研究已經(jīng)從早期關(guān)注心血管安全性進(jìn)展到考察HRV對(duì)藥物治療效果的監(jiān)控和預(yù)測(cè)方面，而物理治療和心理行為治療研究日益興起。研究提示，HRV可作為評(píng)估甚至預(yù)測(cè)抗抑郁治療效果的生物指標(biāo)。

4 總結(jié)和展望

抑郁癥的HRV異常自1988年被首次報(bào)告起，其研究數(shù)量日益增加?，F(xiàn)有研究證據(jù)表明抑郁癥靜息態(tài)HRV弱于正常，尤其是反映副交感系統(tǒng)中迷走神經(jīng)活動(dòng)的相關(guān)指標(biāo)明顯下降，HRV減弱程度與抑郁癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)，HRV指標(biāo)可在一定程度上區(qū)分不同亞型及存在高危因子的抑郁癥，說明HRV可作為協(xié)助抑郁癥診斷和預(yù)防的客觀生物學(xué)標(biāo)記。此外，近年來的抗抑郁治療HRV研究提示，HRV也有望用于抗抑郁治療效果的評(píng)估和預(yù)測(cè)。

未來研究需從以下幾個(gè)方面擴(kuò)展和深入：第一，明確HRV各指標(biāo)在抑郁癥中的敏感性和特異性，推動(dòng)HRV與其他生物標(biāo)記聯(lián)合診斷抑郁癥的研究，促進(jìn)HRV向臨床篩查、診斷指標(biāo)的轉(zhuǎn)化；第二，重視抑郁癥的異質(zhì)性，系統(tǒng)探索抑郁癥的亞型如何影響HRV的異常表現(xiàn)，降低誤診率；第三，跟蹤監(jiān)測(cè)抑郁癥高危人群的HRV，考察HRV在預(yù)防抑郁癥發(fā)作和復(fù)發(fā)中的重要作用；第四，增加藥物治療及其他抗抑郁治療（如物理治療、心理行為治療）的前瞻性研究，為HRV作為監(jiān)控和預(yù)測(cè)治療效果的生物標(biāo)記提供更多證據(jù)支持。

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