帕利哌酮緩釋片治療伴II型糖尿病的老年精神分裂癥患者1例☆

孫繼軍

老年精神分裂癥患者往往合并軀體疾病，對藥物的耐受性下降，更易出現(xiàn)不良反應(yīng)。盡管非典型抗精神病藥物具有更好的安全性，能有效改善精神病性癥狀，但應(yīng)用于老年患者時更應(yīng)注意評估藥物的安全性、耐受性及有效性[1]。本文報道1例伴有2型糖尿病的老年精神分裂患者使用帕利哌酮緩釋片治療的情況，為老年精神分裂癥患者的臨床治療提供一個思路。

1 臨床資料

患者，男，64歲，已婚，退休。因“耳邊語、猜疑10年，加重1周”于2017年3月入院治療。患者10年前出現(xiàn)憑空聞人語，總是聽見有人在罵他“傻瓜、笨蛋”，有時在議論他的家事，患者時常對空謾罵、反駁，經(jīng)常懷疑家人在飯菜里下毒，謀害自己，但家人一直未帶其進行治療?；颊卟∏榧又?，逐漸不敢吃視線范圍外的一切食物，身體不適時便懷疑有人在食物中放置毒藥。常感到整個小區(qū)的人都和他過不去，處處講他的壞話，患者表面上與人為善，實際常?！肮首麈?zhèn)定，收集他人迫害自己的證據(jù)”。懷疑妻子有外遇，據(jù)自己觀察，妻子和樓上的鄰居“小偷”常同時不在家，并懷疑妻子不在家時是和“小偷”鄰居在約會，雖然自己沒有證據(jù)，仍堅持認為妻子“不干凈”，有時自己的東西找不到去找鄰居理論，認為是鄰居偷走了自己的東西，因此在家中安裝三道高級防盜門，常在夜里悄悄拿著木棒去地下車庫抓“小偷”。多次去派出所報案，均查無實據(jù)。入院前1周，患者妻子試圖幫助患者打掃房間，患者覺得妻子定是另有所圖，拒絕妻子及家人進入自己的房間，并購買了很多食品呆在房間中不外出以求保護自己的財產(chǎn)，對空自語，謾罵，揚言“和你們同歸于盡”，入院前1 d，因感自己左下肢疼痛，懷疑家人聯(lián)合陌生人暗中噴灑“砒霜”毒害自己而對家人大打出手，因無法管理在民警協(xié)助下入院治療。

患者有2型糖尿病10年余，不規(guī)律服用二甲雙胍、阿卡波糖，血糖控制差。否認其他重大軀體疾病史?；颊卟∏靶愿裢庀?、急躁，人際關(guān)系良好，家族史：陰性。

入院體格檢查：神清，體重 67 kg，血壓 117 mmHg/82 mmHg，心率87次∕min，心律齊，雙肺呼吸音清晰，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，神經(jīng)系統(tǒng)檢查：頸軟無抵抗，雙側(cè)瞳孔等大同圓，對光反射靈敏，口角無偏斜，伸舌居中，左下肢放射性疼痛，雙側(cè) Babinski’s征（-）。精神檢查：意識清，定向力準確，接觸主動，存在言語性幻聽，對答切題，未見明顯思維形式異常，存在被害妄想、關(guān)系妄想、嫉妒妄想、被竊妄想，智能記憶力檢查粗測基本正常，情緒易激惹，病理性意志活動增強，自知力不存在。輔助檢查：空腹血糖19.2 mmol/L，尿糖及尿酮體（-）。甘油三酯1.92 mmol/L、膽固醇 5.64 mmol/L；肝腎功能、電解質(zhì)等實驗室檢查均無異常。頭顱CT：右側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁、兩側(cè)額頂葉皮下點狀低密度影。心電圖：竇性心律，ST-T改變。腰椎CT：退行性改變，腰3/4、腰4/5椎間盤環(huán)形膨出，腰3/4骨性椎管狹窄。簡明精神癥狀量表評分（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）：75 分。診斷：精神分裂癥；II型糖尿?。谎甸g盤膨出（L3/4、L4/5）；右側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁、兩側(cè)額頂葉腔隙性梗塞。

治療上，內(nèi)科會診，常規(guī)胰島素治療，胰島素減量后加用二甲雙胍、阿卡波糖治療。帕利哌酮緩釋片（芮達）起始劑量3 mg/d，合并使用氯硝西泮 1～2 mg/晚；3 d后調(diào)整帕利哌酮緩釋片為6 mg/d，繼續(xù)使用氯硝西泮助眠，2周后患者幻聽明顯減輕，但妄想癥狀仍明顯，當時未見明顯藥物副反應(yīng)，調(diào)整帕利哌酮緩釋片為9 mg/d，睡眠改善后逐漸停用氯硝西泮。治療第2周后血糖控制平穩(wěn)，復查血常規(guī)、肝腎功能、男性激素、甲狀腺功能基本正常。復查心電圖、腦電圖等輔助檢查未見明顯異常。至治療第4周時患者幻聽消失，殘留少量被害觀念。因患者情緒穩(wěn)定，情感反應(yīng)適切，自知力部分恢復，予以出院。出院時測體重68.5 kg，空腹血糖6.1 mmol/L。出院2周后復診，上述實驗室指標及其他輔助檢查指標無顯著變化。在治療的第2周、4周、6周的BPRS評分分別為61、43、27分。目前隨訪，患者精神病性癥狀基本消失，自知力大部分恢復，服藥依從性尚佳，已在家人安排下進行腰部的中醫(yī)推拿治療。

2 討論

本例為合并軀體疾病的老年精神分裂癥患者，且為首次治療。由于老年患者自身體質(zhì)的特殊性，常伴有軀體疾病，有時需聯(lián)合用藥，對抗精神病藥物的不良反應(yīng)較敏感，進而影響治療的依從性，因此治療除了考慮療效、副反應(yīng)外，更要考慮藥物的安全性。

本例患者經(jīng)過治療后，其幻覺消失，妄想基本消退，療效顯著，并且未出現(xiàn)明顯的錐體外系副反應(yīng)（extrapyramidal side effects，EPS）。這得益于帕利哌酮緩釋片采用新的化學實體及先進的滲透性控釋口服給藥系統(tǒng) （oral osmotic system，OROS）技術(shù)所帶來的快速平穩(wěn)的釋放特性，既保證快速起效，也有利于減少不良反應(yīng)[2]。研究認為，抗精神病藥的療效與多巴胺受體 2（dopamine D2 receptor，D2受體）占有率有關(guān)，D2受體占有率達到65%為產(chǎn)生療效的閾值，而產(chǎn)生EPS的閾值為78%[3]。6～9 mg帕利哌酮緩釋片的D2受體占有率為70%～80%，因此6～9 mg是產(chǎn)生抗精神病作用的理想治療劑量[4]，增加劑量，EPS的風險也增加[5]。研究發(fā)現(xiàn)，年齡與帕利哌酮的藥物代謝動力學無明顯相關(guān)性，不同年齡組的患者服用帕利哌酮后其藥物代謝動力學的指標無明顯差異[6-8]，這為其在老年患者中的廣泛使用提供了一定的依據(jù)。遺憾的是，在本例患者治療過程中，并未使用錐體外系不良反應(yīng)量表（rating scale for extrapyramidal side effects，RSESE）評估患者的 EPS，使得 EPS的評估缺少了一定的客觀性。

帕利哌酮在體內(nèi)主要消除途徑是腎臟，約59%的藥物以原形從尿液中排出，僅少部分（少于10%）經(jīng)過肝臟細胞色素P450酶發(fā)生氧化反應(yīng)而消除，這提示帕利哌酮的血藥濃度受細胞色素P450酶抑制劑或誘導劑的影響較小，可以避免聯(lián)合用藥帶來的血藥濃度不可預測的波動。

本例患者合并糖尿病，因此在藥物選擇上要考慮藥物對糖脂代謝的影響。近年來精神分裂癥患者的代謝綜合征逐漸受到關(guān)注。由于帕利哌酮有多巴胺（dopamine，DA）受體及組胺 1（Histamine 1，H1）受體、5-羥色胺 1A （5-hydroxytryptamine 1A，5-HT1A） 受體、5-羥色胺 2C （5-HT2C）受體等的阻斷作用[9]，理論上有增加代謝綜合征的風險。然而，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，帕利哌酮緩釋片對于血糖、血脂、體質(zhì)量的影響并不顯著[4,10]。

另外，通過隨訪發(fā)現(xiàn)，患者維持9 mg/d的治療劑量，但對其記憶力、注意力等認知功能影響不明顯。作者認為正是由于帕利哌酮緩釋片對中樞D3受體的阻斷，間接提升乙酰膽堿濃度水平，維持甚至改善了患者的認知功能[11-12]。

在治療的后期，患者的睡眠改善，并逐漸停用鎮(zhèn)靜催眠藥。我們臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，維持治療期使用帕利哌酮緩釋片治療的患者往往不需合并助眠藥物也能保持良好的睡眠，這一現(xiàn)象或許表明帕利哌酮緩釋片在一定程度上具有改善睡眠的作用。有研究表明，帕利哌酮緩釋片具有阻斷中樞系統(tǒng)5-HT7受體的作用，進而改善晝夜節(jié)律和睡眠結(jié)構(gòu)，其直接表現(xiàn)為總睡眠時間延長，睡眠潛伏期縮短，覺醒次數(shù)減少，同時不增加日間困倦感[13]，這一特性也更有利于維持患者日間活動，改善社會功能。由于帕利哌酮緩釋片的鎮(zhèn)靜作用輕，急性期治療常需短期合并使用鎮(zhèn)靜助眠藥物，但對于老年患者尤其要關(guān)注鎮(zhèn)靜助眠藥物所帶來的呼吸抑制、共濟失調(diào)等不良反應(yīng)。

本例老年患者的成功治療提示，帕利哌酮緩釋片對老年精神分裂癥患者的療效較顯著，不良反應(yīng)輕，且耐受性較好，可提高患者治療的依從性，這可能為今后治療老年精神分裂癥患者提供一種新選擇。

點評

安翠 霞 河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院

本病例具有以下特點：老年男性（64歲），起病年齡較晚（54歲）；發(fā)病10年后首次就診；臨床表現(xiàn)以陽性癥狀為主；共病II型糖尿病。給予帕利哌酮9 mg/d后取得了較好的療效，是一個治療成功的案例。

老年人因為軀體疾病問題，合并用藥的概率增加，因此在制定治療方案時應(yīng)考慮藥物之間的相互作用，帕利哌酮因為主要清除途徑在腎臟，因而在合并用藥上具有一定優(yōu)勢，本病例就是一個很好的例證。

但是在治療評估過程中需要注意幾個問題：1、有研究顯示伴糖尿病的精神分裂癥患者，其認知功能總分和以及言語記憶、警覺性和推理能力評分更低 （Yoichiro Takayanagi等,Schizophrenia Research,2012）。而該患者又具有以下特點：①糖尿病史10年，服藥不規(guī)律，血糖控制不理想。②精神疾病史10年。③頭顱CT：右側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁、兩側(cè)額頂葉皮下點狀低密度影。④智能記憶力檢查粗測正常。本身糖尿病、精神疾病史均是認知障礙的高風險因素，患者大腦又有缺血樣表現(xiàn)，因此應(yīng)對患者做全套認知篩查，以及評估所有引起認知功能下降的相關(guān)因素，包括內(nèi)分泌、營養(yǎng)物質(zhì)等，也應(yīng)該行頭顱MRI檢查，明確患者目前有沒有存在認知功能障礙。2、精神分裂癥和糖尿病有共同的基因遺傳易感性 （Fernandez—Egea E等.Schizophr Res，2008），首發(fā)未治的精神分裂癥患者 II型糖尿病發(fā)病率高于普通人群 （Schoepf D等，European Psychiatry，2012），帕利哌酮因為具有 H1、5-HT2c等受體阻斷作用，從機制上講也有增加代謝綜合征的風險，因此，該患者在隨訪時除關(guān)注精神癥狀變化外，還應(yīng)評估血糖的變化。

盤圣 明 杭州市第七人民醫(yī)院

這是一個老年患者使用芮達的成功案例，該患者選擇使用芮達是考慮到該藥物對血糖影響小，應(yīng)用于糖尿病患者不會無有血糖增加的風險負擔，芮達對于H1受體的作用少，而且鎮(zhèn)靜作用輕小，減少了老年人跌倒的風險，另外對于M受體無親和力，減少了患者便秘的可能，對老年患者的認知功能影響較小，這個患者EPS不明顯，并且無安坦的使用，對于老年患者安全性好，1日1次服用方便。

考慮到了更加全面的藥物安全性、耐受性及有效性，對于老年伴有精神病性癥狀的患者應(yīng)用芮達無疑給醫(yī)生多出了一種藥物選擇對老年患者的認知功能影響較小，在這個患者上EPS不明顯，并且無安坦的使用，對于老年患者安全性好，服用方便，老年人跌倒風險較小，并且無肌松作用。

熊鵬 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

該病例描述和討論了一個臨床上常見的實際情況及精神分裂癥患者共病的治療體會，特別是在選用帕利哌酮緩釋片作為首選治療藥物的臨床思路和藥物受體的推論和藥物相互作用方面很有理論說服力，當然療效也達到了陽性癥狀的緩解和相對好的依從性。

個人認為該病人診斷：慢性偏執(zhí)型精神分裂癥，雖然不是ICD-10上的標準診斷但符合該患者的討論范圍。（余下診斷不變）治療上帕利哌酮緩釋片6 mg/d為宜，以減少EPS發(fā)生的可能性，方便患者增強依從性，還能減輕肝、腎代謝負擔為軀體疾病的治療留出治療空間是不是更好?

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