高危HPV檢測(cè)聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)檢查在妊娠期婦女宮頸疾病篩查中的價(jià)值

倪倩++++++周躍華++++++倪云翔

[摘要] 目的 通過(guò)高危HPV檢測(cè)聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果的分析，探討對(duì)妊娠期常規(guī)進(jìn)行宮頸疾病篩查的必要性。 方法 選擇2013年1 月～2015年12月在上海市同仁醫(yī)院產(chǎn)科門(mén)診首次產(chǎn)前檢查時(shí)采用高危型人乳頭狀瘤病毒檢查和液基細(xì)胞學(xué)檢查進(jìn)行聯(lián)合篩查的孕婦7316例，對(duì)高危HPV陽(yáng)性或TCT檢查結(jié)果異常的孕婦做陰道鏡評(píng)估，異常者行鏡下組織學(xué)活檢。 結(jié)果 7316例孕婦中，高危HPV檢測(cè)陽(yáng)性者584例，占7.98%，液基細(xì)胞學(xué)檢查異常者180例，占2.46%。高危HPV檢測(cè)對(duì)宮頸病變的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為91.40%、93.09%、14.55%、99.88%；液基細(xì)胞學(xué)檢查分別為86.02%、98.62%、44.44%、99.82%，高危HPV檢測(cè)聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)檢查分別為100.00%、92.55%、14.74%、100.00%。HPV負(fù)荷量與宮頸病變嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)（P > 0.05）。 結(jié)論 在妊娠期婦女宮頸疾病篩查中，高危HPV檢測(cè)聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)檢查方法相較于單獨(dú)進(jìn)行HPV檢測(cè)和單獨(dú)進(jìn)行TCT檢查，具有更高的敏感性及陰性預(yù)測(cè)值，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)宮頸病變，便于早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。

[關(guān)鍵詞] 聯(lián)合篩查；妊娠；人乳頭狀瘤病毒；宮頸液基細(xì)胞學(xué)；宮頸疾病

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）06（c）-0109-04

[Abstract] Objective To investigate the necessity of routine screening of cervical diseases during pregnancy through the high-risk HPV detection combined with TCT examination. Methods From January 2013 to December 2015， in outpatinet of Obstetrics， Shanghai Tongren Hospital， 7316 pregnant women received the high-risk HPV detection and TCT examination in the first prenatal examination were selected. Pregnant women with high-risk HPV positive or abnormal TCT results received the colposcopy assessment， and those abnormal women further received the microscopic histological biopsy. Results In 7316 pregnant women， there were 584 high-risk HPV positive pregnant women， accounting for 7.98%， and 180 pregnant women with abnormal TCT examination， accounting for 2.46%. The sensitivity， specificity， positive predictive value and negative predictive value of high-risk HPV detection for cervical lesions was 91.40%， 93.09%， 14.55% and 99.88%， respectively， those of TCT examination was 86.02%， 98.62%， 44.44% and 99.82%， respectively， and those of high-risk HPV detection combined with TCT examination was 100.00%， 92.55%， 14.74% and 100.00%， respectively. There was no significant correlation between HPV load and severity of cervical lesions （P > 0.05）. Conclusion In terms of cervical disease screening for pregnant women， the high-risk HPV detection combined with TCT examination has a higher sensitivity and negative predictive value than that of single application of HPV detection and TCT examination， which can find the cervical lesions timely， so that the disease can be detected and treated early.

[Key words] Combined screening； Pregnacy； Human papilloma virus； Liquid-based thin-layer cervical cytology； Cervical diseases

近年來(lái)，隨著生育年齡的推遲，二胎多胎孕婦的增加，妊娠期宮頸疾病的發(fā)病率也相應(yīng)增加。妊娠期進(jìn)行宮頸疾病的篩查能及時(shí)發(fā)現(xiàn)宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)病變。上海市同仁醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）目前對(duì)妊娠期宮頸疾病的篩查方法采用三階梯檢查方法，本文通過(guò)回顧性研究2013～2015年篩查結(jié)果，探討高危HPV檢測(cè)聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)妊娠期宮頸疾病篩查的可行性與積極意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1 月～2015年12月在我院產(chǎn)科門(mén)診接受正規(guī)產(chǎn)檢的孕婦7316例，年齡25～40歲，平均（28.4±0.1）歲，孕周在15～20周，均為首次產(chǎn)前檢查時(shí)常規(guī)行高危HPV檢測(cè)聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)果顯示高危HPV陽(yáng)性者或TCT結(jié)果ASC-US及以上級(jí)別的均需行陰道鏡鏡下評(píng)估，異常者再行鏡下組織學(xué)活檢。

1.2 方法

1.2.1 人乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測(cè) 采用雜交捕獲二代實(shí)驗(yàn)（HCⅡ）方法，利用免疫學(xué)技術(shù)并通過(guò)化學(xué)發(fā)光使基因信號(hào)放大的微孔板對(duì)標(biāo)本中的病毒進(jìn)行微量檢測(cè)。檢測(cè)13種高危型HPV，包括HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68。結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)本中HPV-DNA的負(fù)荷量≥1.0 ng/L為陽(yáng)性結(jié)果。采樣之前7 d內(nèi)要求受檢者無(wú)性生活和局部用藥史。

1.2.2 液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè) 檢測(cè)方法為液基超薄技術(shù)（TCT），標(biāo)本采用專(zhuān)用頸管刷收集子宮頸外口、宮頸管的脫落細(xì)胞，將含標(biāo)本的保存液在ThinPrep 2000處理儀進(jìn)行處理，然后制片。宮頸細(xì)胞學(xué)診斷依據(jù)TBS（the Bathesda System）診斷標(biāo)準(zhǔn)，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)以如下細(xì)胞學(xué)結(jié)果為異常結(jié)果：性質(zhì)未定的不典型鱗狀細(xì)胞、性質(zhì)未定的不典型腺細(xì)胞、低度鱗狀上皮內(nèi)病變、高度鱗狀上皮內(nèi)病變、宮頸鱗癌、原位腺癌、腺癌。

1.2.3 陰道鏡下宮頸活檢 對(duì)于高危HPV檢測(cè)呈陽(yáng)性或液基細(xì)胞學(xué)檢查異常的孕婦，由陰道鏡專(zhuān)科醫(yī)生進(jìn)行陰道鏡評(píng)估，若鏡下發(fā)現(xiàn)異常，則取宮頸組織學(xué)活檢。活檢前要求受檢者7 d內(nèi)無(wú)性生活和局部用藥史。宮頸癌的前驅(qū)病變，宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變程度劃分：低度鱗狀上皮內(nèi)病變和高度鱗狀上皮內(nèi)病變。

1.2.4 敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值的計(jì)算方法 靈敏度=真陽(yáng)性/（真陽(yáng)性+假陰性），即有病診斷陽(yáng)性的概率。特異度=真陰性/（假陽(yáng)性+真陰性），即無(wú)病診斷陰性的概率。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性/（真陽(yáng)性+假陽(yáng)性），即診斷為陽(yáng)性中有病的概率。陰性預(yù)測(cè)值=真陰性/（假陰性+真陰性），即診斷為陰性中無(wú)病的概率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠期高危HPV陽(yáng)性的發(fā)生率

7316例孕婦中高危HPV檢測(cè)呈陽(yáng)性者584例，發(fā)生率為7.98%，陽(yáng)性患者中液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果性質(zhì)未定的不典型鱗狀細(xì)胞57例，低度鱗狀上皮內(nèi)病變65例，高度鱗狀上皮內(nèi)病變11例；宮頸活檢低度鱗狀上皮內(nèi)病變57例，高度鱗狀上皮內(nèi)病變28例。

2.2妊娠期宮頸細(xì)胞學(xué)檢查異常的發(fā)生率

7316例孕婦中細(xì)胞學(xué)檢查異常180例，發(fā)生率為2.46%，其中性質(zhì)未定的不典型鱗狀細(xì)胞90例，低度鱗狀上皮內(nèi)病變76例，高度鱗狀上皮內(nèi)級(jí)別病變14例。宮頸活檢結(jié)果低度鱗狀上皮內(nèi)病變54例，高度鱗狀上皮內(nèi)級(jí)別病變26例。180例細(xì)胞學(xué)檢查異常者中，HPV陽(yáng)性者133例，陽(yáng)性率為73.89%。

2.3 陰道鏡宮頸活檢的結(jié)果

7316例孕婦中，168例行陰道鏡下宮頸活檢，其中，慢性炎75例，低度鱗狀上皮內(nèi)病變64例，高度鱗狀上皮內(nèi)病變29例，其中1例為小灶疑有浸潤(rùn)，孕17周即行診斷性宮頸錐切術(shù)，病理診斷為宮頸微小浸潤(rùn)癌。

2.4 三種檢查方法的比較

以組織病理學(xué)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，比較高危型HPV檢測(cè)、TCT篩查和聯(lián)合篩查的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值，結(jié)果詳見(jiàn)表1。

2.5宮頸活檢結(jié)果與HPV感染關(guān)系

7316例孕婦中，168例行陰道鏡下宮頸活檢，其中高危HPV感染率91.67%，根據(jù)慢性炎、低度鱗狀上皮內(nèi)病變、高度鱗狀上皮內(nèi)病變分類(lèi)，比較HPV感染的負(fù)荷量，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。說(shuō)明HPV負(fù)荷量與宮頸病變嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。見(jiàn)表2。

2.6 妊娠結(jié)局

93例妊娠合并宮頸上皮內(nèi)病變中，1例孕17周宮頸錐切術(shù)明確為宮頸微小浸潤(rùn)癌，患者已生育，要求終止妊娠，33例剖宮產(chǎn)分娩，59例陰道分娩；新生兒體重（3342±425）g。

3 討論

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，居女性癌癥死因第4位，宮頸癌是唯一病因明確的惡性腫瘤，其發(fā)病與高危型人乳頭狀瘤病毒（HPV）持續(xù)感染有關(guān)[1]。宮頸病變?cè)\斷流程應(yīng)遵循“三階梯”，即細(xì)胞學(xué)和/或HPV檢測(cè)、陰道鏡檢查和組織學(xué)活檢[2]。妊娠期、分娩及產(chǎn)后6個(gè)月發(fā)生的宮頸癌又稱(chēng)妊娠相關(guān)性宮頸癌，Sood等[3]報(bào)道其發(fā)生率為0.02%～0.40%，是惡性腫瘤合并妊娠中最為常見(jiàn)的一種。與非妊娠期相比，妊娠期患者即使出現(xiàn)陰道流血的癥狀也往往首先考慮與妊娠相關(guān)的一些病理情況，而導(dǎo)致宮頸疾病的漏診、誤診[4]。妊娠期宮頸疾病篩查的目的是及時(shí)發(fā)現(xiàn)妊娠合并宮頸浸潤(rùn)癌，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)妊娠期宮頸的癌前病變，通過(guò)后續(xù)治療降低進(jìn)展為宮頸浸潤(rùn)癌的風(fēng)險(xiǎn)[2]。有報(bào)道妊娠期宮頸疾病的細(xì)胞篩查陽(yáng)性率為8.72%～16.47%[5-6]，本研究妊娠期細(xì)胞學(xué)篩查異常者180例（2.46%），低于已有的研究。國(guó)外研究妊娠并不增加HPV感染率，即妊娠期婦女與非妊娠期婦女面臨HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)是相同的[7-8]。本研究顯示孕期婦女HPV感染率為8.00%，明顯低于非妊娠期婦女，這可能是由于產(chǎn)科就診者多是行常規(guī)產(chǎn)檢的人群，這部分人群中多為健康群體。本研究發(fā)現(xiàn)高危HPV陽(yáng)性者中宮頸上皮內(nèi)病變85例（1.16%），宮頸上皮內(nèi)病變的嚴(yán)重程度與HPV病毒負(fù)荷量之間無(wú)關(guān)。高危HPV檢測(cè)對(duì)宮頸病變篩查的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為91.40%、93.09%、14.55%、99.88%，液基細(xì)胞學(xué)檢查分別為86.02%、98.62%、44.44%、99.82%，高危HPV檢測(cè)聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)篩查分別為100.00%、92.55%、14.74%、100.00%。兩者聯(lián)合篩查是較理想的篩查方法，減少漏診，具有更高的安全性[9-13]。我院所有進(jìn)行聯(lián)合篩查異常的孕婦均在妊娠中期行陰道鏡下評(píng)估和宮頸活檢，無(wú)一例發(fā)生流產(chǎn)或感染、大出血等并發(fā)癥，因此，宮頸病變“三階梯”診斷流程對(duì)妊娠期婦女是安全、可行的。

妊娠期宮頸病變的處理是一個(gè)臨床難點(diǎn)，采用的處理方法既要考慮對(duì)宮頸疾病本身治療的需要，又要考慮對(duì)胎兒的影響。本研究對(duì)所有HPV檢測(cè)異常和細(xì)胞學(xué)檢查異常的孕婦均行了宮頸活檢，發(fā)現(xiàn)1例宮頸微小浸潤(rùn)癌，患者要求中止妊娠，并行宮頸手術(shù)治療。妊娠期低度宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變患者64例，妊娠期每10周陰道鏡評(píng)估直至分娩，隨訪疾病無(wú)進(jìn)展，妊娠期均未治療，其中17例分娩后失訪，其余病例產(chǎn)后6周再次行TCT和HPV聯(lián)合篩查及陰道鏡評(píng)估，鏡下異常行宮頸活檢，21例病理學(xué)診斷為低度鱗狀上皮內(nèi)病變，26例病理學(xué)診斷為慢性炎，因此，妊娠期宮頸低級(jí)別病變自然消退可能性較大，對(duì)于少數(shù)有生育要求且細(xì)胞學(xué)和陰道鏡均未提示更大風(fēng)險(xiǎn)的宮頸低級(jí)別病變的婦女，產(chǎn)后可以定期隨訪[14-18]；本研究中，妊娠期宮頸高度鱗狀上皮內(nèi)病變患者29例，妊娠期每10周陰道鏡評(píng)估直至分娩，隨訪疾病無(wú)進(jìn)展，5例分娩后失訪，1例宮頸微小浸潤(rùn)癌，其余病例產(chǎn)后6周陰道鏡再次評(píng)估后行宮頸錐切術(shù)。

綜上所述，妊娠期行宮頸疾病高危HPV檢測(cè)聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)篩查有助于宮頸疾病的早期診斷，宮頸活檢對(duì)妊娠是安全的，活檢所造成的創(chuàng)面出血主要采用壓迫止血。對(duì)于妊娠期的宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變應(yīng)以隨訪為主，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，分娩后如果患者孕期病理活檢超過(guò)6個(gè)月需要再次活檢排除更重病變。如果病理在半年內(nèi)仍需陰道鏡再次評(píng)估，可以將過(guò)度治療最小化[19-21]。在分娩后行宮頸錐切前建議停止哺乳1個(gè)月以上，以減少創(chuàng)面的活躍出血。實(shí)際上，結(jié)合不同患者的意愿、醫(yī)生技能、隨訪的便利性等眾多因素綜合考慮，在遵循妊娠期宮頸病變的診治指南的前提下，采用針對(duì)每位孕婦的個(gè)性化方案才是最為合理的。

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