西地那非在新生兒持續(xù)性肺動脈高壓中的應用效果及安全性分析

陳 萍，王寧玲

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院兒科，合肥 230601)

·經(jīng)驗交流·

西地那非在新生兒持續(xù)性肺動脈高壓中的應用效果及安全性分析

陳 萍，王寧玲△

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院兒科，合肥 230601)

目的 探討西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的療效和安全性。方法 納入2014年1月至2016年6月該院收治的新生兒肺動脈高壓患兒，根據(jù)西地那非治療劑量分成3組：A組0.5 mg/kg，B組1 mg/kg，C組2 mg/kg，每6小時1次，均通過鼻飼管注入。結果 共納入60例患兒，每組患兒20例，其中A組患兒平均胎齡(36.1±4.1)周(男9例，女11例)，B組患兒平均胎齡(35.8±3.9)周(男12例，女8例)，C組患兒平均胎齡(37.2±4.3)周(男、女各10例)。3組患兒經(jīng)給予西地那非治療后平均肺動脈壓均顯著下降、氧飽和度與氧分壓均顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；西地那非治療新生兒肺動脈高壓具有劑量依賴性，劑量越高療效越顯著，B組與C組均較A組臨床指標恢復更好、恢復時間更短，但是劑量越高不良反應越多，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 西地那非是治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的有效藥物，但需注意高劑量時的不良反應。

高血壓，肺性；西地那非；新生兒

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓是由多種因素所致的肺血管阻力持續(xù)性增高的新生兒疾病，包括肺小血管痙攣、肺小動脈肌層增生、肺血管截面積減少及肺靜脈高壓等多種病理生理改變[1-2]，臨床上以嚴重的低氧血癥為主要表現(xiàn)，在活產(chǎn)兒中發(fā)病率為0.1%～0.2%，是新生兒期死亡的主要原因之一，病死率高達10%～20%[3]。西地那非是目前已經(jīng)引入新生兒肺動脈高壓治療的一線藥物[3]，是一種選擇性磷酸二酯酶抑制劑，通過減少環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的降解，達到降低肺動脈壓的作用，但其療效及安全性仍需進一步評估[4]。本研究擬評估西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月至2016年6月本院收治的各類原因導致的新生兒肺動脈高壓患兒共60例，其中男31例，女29例，胎齡(36.5±4.1)周，出生體質量(3.10±0.01)kg。新生兒肺動脈高壓診斷標準參考《新生兒急救學》的標準：(1) 新生兒出生12 h內發(fā)生持續(xù)明顯的紫紺，且與呼吸困難不相對稱，同時在機械通氣下[參數(shù)吸氣峰壓(PIP) 30 cm H2O，呼吸頻率(RR) 60次/分]吸入100%的氧，持續(xù)15 min以上，缺氧癥狀無改善；(2)動脈導管開口前(右橈動脈)、后(下肢或左橈動脈)動脈氧分壓差大于15 mm Hg，或兩處血氧飽和度大于10%；(3)心臟多普勒超聲檢查確定動脈導管及卵圓孔的血流分流方向，并排除復雜型先天性心臟病，肺動脈壓大于75%體動脈壓診斷為肺動脈高壓。

1.2 方法 將入選的60例患兒分成3組，給予不同劑量西地那非治療：A組0.5 mg/kg，B組1 mg/kg，C組2 mg/kg，每6小時1次，均通過鼻飼管注入。所有患兒給予常規(guī)對癥支持治療，包括機械通氣、抗感染治療、糾正酸中毒、維持水電解質平衡、改善微循環(huán)等。觀察1周，評估西地那非的臨床療效和不良反應。心臟超聲檢查采用Siemens SC2000和Philips IE Elite彩色多普勒超聲診斷儀器，經(jīng)胸超聲探頭頻率3～8 MHz。首先確定除動脈導管未閉和卵圓孔未閉外，不合并其他心臟結構異常。常規(guī)胸骨旁左室長軸切面M型超聲測量左房、左室和右室內徑;二維超聲測量右房內徑、肺動脈腔徑、未閉導管和/或卵圓孔直徑;彩色多普勒顯示三尖瓣返流和未閉導管和/或卵圓孔處分流情況；脈沖多普勒或連續(xù)多普勒檢測未閉導管和/或卵圓孔處分流頻譜；連續(xù)多普勒檢測三尖瓣返流峰值流速及壓差，根據(jù)三尖瓣返流壓差法估測肺動脈壓。

2 結 果

2.1 一般資料比較 本研究共入選60例患者，分為A、B、C 3組，均通過鼻飼管注入西地那非，肺動脈壓力明顯下降后逐漸減量至停用，維持3～5 d。其中A組患兒20例(男9例，女11例)，平均胎齡(36.1±4.1)周，B組患兒20例(男12例，女8例)，平均胎齡(35.8±3.9)周，C組患兒20例(男、女各10例)，平均胎齡(37.2±4.3)周。3組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 西地那非治療前后臨床療效比較 給予西地那非治療后，3組平均肺動脈壓情況見表2及圖1，結果顯示A組治療后較治療前平均動脈壓顯著下降[(36.5±2.6)mm Hgvs.(67.5±4.9)mm Hg，P<0.01]，B組治療后較治療前平均動脈壓顯著下降[(32.3±3.1)mm Hgvs.(66.4±5.1)mm Hg，P<0.01]，C組治療后較治療前平均動脈壓顯著下降[(33.2±3.5)mm Hgvs. (68.1±4.4)mm Hg，P<0.01]。

圖1 3組患兒治療前后平均肺動脈壓比較

給予西地那非治療后，3組血氧飽和度情況見表3及圖2，結果顯示A組治療后較治療前血氧飽和度顯著升高(94.0%±2.2%vs.78.3%±3.6 %，P<0.01)，B組治療后較治療前血氧飽和度顯著升高(95.5%±3.1%vs.76.7%±3.5%，P<0.01)，C組治療后較治療前血氧飽和度顯著升高(95.4±2.8vs.75.9±3.2 %，P<0.01)。

表2 3組患兒治療前后平均肺動脈壓比較

表3 3組患兒治療前后血氧飽和度比較

圖2 3組患兒治療前后血氧飽和度比較

給予西地那非治療后，3組動脈氧分壓情況見表4、圖3，結果顯示A組治療后較治療前動脈氧分壓顯著升高[(77.0±3.1)mm Hgvs.(38.3±4.4) mm Hg，P<0.01]，B組治療后較治療前動脈氧分壓顯著升高[(79.2±4.1)mm Hgvs.(37.5±3.7)mm Hg，P<0.01]，C組治療后較治療前動脈氧分壓顯著升高[(81.2±3.8) mm Hgvs.(36.2±3.6) mm Hg，P<0.01]。

表4 3組患兒治療前后動脈氧分壓比較

圖3 3組患兒治療前后動脈氧分壓比較

項目A組B組C組P平均肺動脈壓恢復(x±s,mmHg)31.0±3.834.1±4.334.9±3.7<0.01血氧飽和度恢復(x±s,%)15.7±2.918.8±3.219.5±3.0<0.01動脈氧分壓恢復(x±s,mmHg)38.7±3.841.7±3.945.0±3.6<0.0124h氧飽和達90%以上需氧濃度(x±s,%)57.9±4.743.7±5.640.8±6.1<0.0148h各項指標均穩(wěn)定[n(%)]5(25)13(65)17(85)<0.0172h各項指標均穩(wěn)定[n(%)]12(60)18(90)20(100)<0.01

2.3 3組臨床療效及不良反應比較 給予西地那非治療后，3組療效對比見表5，3組平均動脈壓恢復情況差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，兩兩比較顯示B組較A組平均肺動脈壓降低更多，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.021)，C組較B組平均肺動脈壓差異無統(tǒng)計學意義(P=0.532)；3組血氧飽和度恢復情況差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，兩兩比較顯示B組較A組血氧飽和度升高更多，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)，C組與B組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.480)；3組動脈氧分壓恢復情況差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，兩兩比較顯示B組較A組動脈氧分壓升高更多，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.018)，C組較B組動脈氧分壓升高更多，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.008) 。24 h后氧飽和達90%以上需氧濃度3組比較有差異(P<0.01)，兩兩比較結果顯示，B組較A組需氧濃度更低(P<0.01)，C組與B組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.126)。48 h后各項指標均穩(wěn)定的比例差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，兩兩比較結果顯示B組較A組比例更高(P=0.026)，C組與B組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.273)。72 h后各項指標均穩(wěn)定的比例差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，兩兩比較結果顯示B組較A組比例更高，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.068)，C組與B組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.468),給予西地那非治療后，A組未見不良反應發(fā)生，B組有1例發(fā)生低血糖反應，有1例發(fā)生蕁麻疹，C組有1例發(fā)生心動過速，2例發(fā)生蕁麻疹。

3 討 論

本研究結果顯示：(1)西地那非治療新生兒肺動脈高壓療效顯著，3組患兒經(jīng)治療后肺動脈壓顯著下降、氧飽和度與氧分壓顯著上升；(2)西地那非治療新生兒肺動脈高壓具有劑量依賴性，劑量越高療效越好，高劑量組(B組與C組)較A組恢復時間更短，觀察期間指標恢復更好；(3)西地那非治療新生兒肺動脈高壓有一定不良反應，且主要出現(xiàn)于高劑量組，以上研究結果與既往研究相符[5-6]。

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓以明顯的肺動脈壓升高及血管反應性異常為特征[7-8]。研究表明，胎兒與新生兒肺血管緊張度是由血管收縮及擴張刺激因子之間的平衡來調控的[8-10]，包括機械刺激(如肺容量)和內源性介質(如一氧化氮、前列環(huán)素及內皮素等)，治療肺動脈高壓主要途徑是：前列環(huán)素途徑、內皮素途徑及一氧化氮途徑[11]。西地那非是5型磷酸二酯酶抑制劑[12]，能夠舒張肺動脈血管平滑?。阂环矫媸峭ㄟ^對5型磷酸二酯酶的抑制作用，增加cGMP濃度；另一方面，它可強化一氧化氮依賴性cGMP介導的肺血管舒張反應[13]。西地那非最早被應用于治療男性勃起功能障礙，于2005年正式被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于肺動脈高壓的治療，國外已有報道西地那非治療肺動脈高壓療效顯著[14]，國內近幾年研究也證明了西地那非應用于新生兒持續(xù)性肺動脈高壓有良好的效果[10,15-18]，由于西地那非能選擇性擴張肺血管，對體循環(huán)壓力影響小，避免了其他一些非選擇性血管擴張劑在應用后出現(xiàn)體循環(huán)壓力降低而影響腦灌注的不良反應。

由于本研究為單中心、橫斷面、非隨機研究，樣本例數(shù)少，研究結果還需大規(guī)模多中心的前瞻、隨機、雙盲對照研究進行驗證。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.030

陳萍(1981-)，本科，副主任醫(yī)師，主要從事新生兒疾病的研究。△

，E-mail:zwnltt@126.cm。

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1671-8348(2017)13-1820-04

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2017-02-10)