小細胞肺癌的靶向治療研究進展

卞興 徐茂義 田朋飛

摘要小細胞肺癌代表了肺癌中最惡性的類型，是一類預(yù)后差并且治療方案有限的疾病，其5年生存率不到7%，近年來的標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要為化學(xué)療法加上放射療法。利用基因組分析技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些重要的癌基因驅(qū)動著小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展。鑒于此，小細胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及耐藥的分子機制需要更深層次的了解，以便為臨床治療小細胞肺癌提供有效的靶標(biāo)。探討了小細胞肺癌的靶向治療研究進展以及未來亟需解決的問題，從而為臨床治療小細胞肺癌提供可靠線索。

關(guān)鍵詞小細胞肺癌；靶向治療；問題

中圖分類號R979.1文獻標(biāo)識碼A文章編號0517-6611（2017）23-0125-03

Research Progress of Target Therapy for Small Cell Lung Cancer

BIAN Xing1，2，XU Maoyi2，TIAN Pengfei1，3

（1. Institute of Cancer Stem Cell， Dalian Medical University， Dalian， Liaoning 116044； 2. The Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University， Dalian， Liaoning 116023； 3. The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University， Dalian， Liaoning 116011）

AbstractSmall cell lung cancer is a disease with poor prognosis and limited treatment options， with representing the most aggressive subtype， and the fiveyear survival rate nearly under 7%. In recent years， the standard treatment program for this disease is chemotherapy plus radiotherapy. Genome analysis revealed a number of important oncogenes that drive the development of small cell lung cancer. In order to provide an effective target therapy regimen， deeper molecular mechanisms of small cell lung cancer， development， metastasis and resistance need to understand. Therefore，in this review， we mainly discuss the progress of targeted therapy for small cell lung cancer and urgent problems to be solved in the future，so as to provide reliable clues for the clinical treatment of small cell lung cancer.

Key wordsSmall cell lung cancer；Target therapy；Problem

作者簡介卞興（1990—），男，安徽肥西人，碩士研究生，研究方向：惡性腫瘤的靶向治療作用及其分子機制。

收稿日期2017-06-14

在影響全球癌癥死亡率的風(fēng)險因子中，肺癌處于前列，其臨床預(yù)后差，5年生存率低于7%[1]。直接或間接性吸煙是影響肺癌發(fā)生發(fā)展的主要風(fēng)險因子之一[2]。根據(jù)組織學(xué)特性臨床中將肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）（約占所有肺癌的85%）以及小細胞肺癌（SCLC）（約占所有肺癌的15%）兩大類型。其中非小細胞肺癌又可進一步分為腺癌、鱗狀細胞癌以及大細胞癌[3]。另一方面，小細胞肺癌由于其神經(jīng)內(nèi)分泌特性可以被清楚地鑒別出來，除形態(tài)學(xué)以及組織學(xué)之外，根據(jù)生長速度以及遠處轉(zhuǎn)移的難易程度特性又將小細胞肺癌分為局限性疾病（limited stage disease，LD）以及廣泛性疾?。╡xtensive stage disease，ED）。超過2/3的病人被診斷為廣泛性疾病，且轉(zhuǎn)移常見于對側(cè)肺、肝臟、腦以及骨等處[4]。該研究探討了小細胞肺癌的靶向治療研究進展以及未來亟需解決的問題，從而為臨床治療小細胞肺癌提供可靠線索。

1目前臨床治療小細胞肺癌方案

在過去的30年開展了廣泛的基礎(chǔ)和臨床研究中，盡管對小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展取得了一些認(rèn)識，但小細胞肺癌的臨床治療效果并沒有得到很大的提高。臨床上對于局限性階段疾病而言，治療方案主要為手術(shù)或者胸部放射療法加上化學(xué)療法，對于那些廣泛性疾病而言，治療手段僅依靠全身性化學(xué)療法，不同的化療方案被用來提高病人的生存率以及生存質(zhì)量[5]。目前臨床上均將順鉑或者卡鉑加上依托泊苷作為一線治療方案用于小細胞肺癌的治療，放射療法僅用于病灶局限于肺原位的局限性疾病[6]。盡管大多數(shù)的小細胞肺癌病人起初對化學(xué)療法以及放射療法敏感，治療效果較好，但一般6個月后會產(chǎn)生耐藥最終導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)，這限制了病人總體生存率，結(jié)果導(dǎo)致其5年生存率低于7%[7]。因此，迫切需要尋找有效的靶向治療方案來提高小細胞肺癌病人的無病生存率。

2靶向療法應(yīng)用于臨床前以及臨床試驗測試對小細胞肺癌的治療

2.1靶向MYC過表達的SCLC

耐藥是目前臨床治療小細胞肺癌的一個重要的阻礙因素，因此尋找有效的靶向治療方案去克服小細胞肺癌的耐藥性成為目前亟需解決的問題。大約20%的小細胞肺癌擁有轉(zhuǎn)錄因子MYC基因的改變，MYC異常擴增會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和腫瘤的耐藥[8]，有研究顯示抑制MYC活性并不能夠達到有效的治療效果，相應(yīng)的，由于MYC可以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)Aurora A和B，新的Aurora激酶抑制劑能夠?qū)π〖毎伟┊a(chǎn)生明顯的治療效果[9-10]，臨床前的動物模型試驗也證實了此結(jié)果。Aurora A抑制劑Alisertib目前也處于臨床Ⅱ期試驗中，用于治療小細胞肺癌病人（表1）。另外，Alisertib與紫杉烷聯(lián)合用藥或許會達到更加有效的治療效果。

2.2通過恢復(fù)P53和RB1的功能來實現(xiàn)對SCLC的治療

2014年有一項研究報道將小細胞肺癌病人血液里的循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）分離出來，隨后將其移植到免疫缺陷的小鼠皮下，利用此異種移植模型來評價順鉑和依托泊苷聯(lián)合用藥的有效性[11]。抑癌基因P53和RB1在幾乎所有的小細胞肺癌中存在變異，因此嘗試恢復(fù)這二者的功能將會是很好的治療線路[12]，有研究表明將野生型的P53基因?qū)隤53突變的腫瘤細胞中會明顯地引起腫瘤細胞的凋亡，因此利用小分子化合物使突變型P53基因恢復(fù)其正常功能來達到抑制腫瘤生長這一方法得到廣泛關(guān)注[13]，目前，這些小分子化合物成員之一——PRIMA-1MET用來治療實體腫瘤已經(jīng)進入臨床試驗階段，其結(jié)果有待公布[14]。

相比而言，利用小分子化合物來恢復(fù)RB1的功能目前尚不能做到，但破壞RB1的功能能夠明顯改變靶向腫瘤細胞生長增殖的靶點。有文獻報道，抑制EZH2可以明顯抑制小細胞肺癌細胞系的生長、增殖以及引起明顯的凋亡。這也表明靶向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子也可以是很好的治療方案[15]。

2.3靶向RTK家族以及DNA修復(fù)蛋白

磷脂酰肌醇激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在調(diào)控細胞增殖、分化、凋亡和代謝等細胞功能中發(fā)揮著重要的作用[16]。由于PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在小細胞肺癌中也存在著異常激活，因此靶向PI3K信號通路在臨床上也可以實現(xiàn)很好的治療效果，同時也逆轉(zhuǎn)了化療耐藥性。臨床試驗中mTOR單藥并沒有產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效應(yīng)[17]，然而聯(lián)合用藥，雙重抑制PI3K和mTOR則能夠有效地避免PI3K信號通路的負(fù)反饋激活，因此產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效果[18]。

一些受體酪氨酸激酶，比如KIT，MET，EGFR，F(xiàn)GFR以及IGF1R等被發(fā)現(xiàn)在小細胞肺癌中存在突變或者基因擴增或過表達[19]。FGFR1基因的擴增發(fā)生在大約6%的小細胞肺癌病人中，一些腫瘤已經(jīng)顯示對FGFR抑制劑的敏感性，并且此研究結(jié)果已經(jīng)進入臨床試驗過程中（表1）[20]。但大多的化合物靶向這些激酶沒有產(chǎn)生很明顯的抑癌效應(yīng)，值得注意的是，根據(jù)不同的生物標(biāo)志物來選擇合適的治療手段對于提高小細胞肺癌病人的生存率具有重要的指導(dǎo)意義。

一些DNA修復(fù)基因在小細胞肺癌中也存在著突變，通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)在一些小細胞肺癌細胞系中，PARP-1和Chk1存在著過表達[21]。在臨床前的研究過程中，不同的PARP抑制劑也顯示了一定的抗腫瘤效應(yīng)（表1），并且加大了化療的敏感性，因此聯(lián)合PARP抑制劑與化療或許會是很好的治療方案。

抗凋亡蛋白BCL-2幾乎在所有的小細胞肺癌細胞系以及腫瘤組織中存在過表達[22]。在小細胞肺癌的細胞系以及異種移植的小鼠模型中，抑制BCL-2可以產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效應(yīng)，但不幸的是，臨床產(chǎn)生的效果并不是很明顯[23]。然而2015年有文獻報道指出聯(lián)合BCL-2抑制劑與mTOR抑制劑可以導(dǎo)致小細胞肺癌細胞系、異種移植小鼠模型以及遺傳基因工程小鼠模型產(chǎn)生明顯的凋亡以及抑制腫瘤的增殖[24]。

研究顯示，小細胞肺癌同時伴有高密度的血管形成以及血清中含有大量的血管內(nèi)皮生長因子?？寡苄纬苫衔镉糜谥委熜〖毎伟┎∪艘堰M入評價過程。貝伐單抗，一種靶向血管內(nèi)皮生長因子的人源單克隆抗體，顯示了明顯的抗腫瘤效應(yīng)[25]。近期的臨床研究也表明貝伐單抗加上一線的化療方案（順鉑加依托泊苷）對廣泛性的小細胞肺癌有很好的治療效果[26]。

2.4免疫療法

免疫療法在肺癌的治療過程中取得了有效的成果[27]。在小細胞肺癌中MHC抗原的表達有明顯的降低，這在很大程度上導(dǎo)致腫瘤能夠逃避免疫監(jiān)視[28]。程序性死亡蛋白1（programmed death 1，PD-1）以及程序性死亡蛋白腺體1（programmed death ligand 1，PD-L1），二者作為腫瘤抗免疫療法的主要靶點，已經(jīng)利用免疫組織化學(xué)以及RNA技術(shù)在小細胞肺癌中進行檢測[29]。有研究表明，患有肺癌的吸煙者對PD-1以及PD-L1的封閉療法具有很好的回應(yīng)，并且PD-L1抗體尼莫單抗已經(jīng)批準(zhǔn)用于二線治療鱗狀細胞癌，這種類型的癌與小細胞肺癌類似（表1）[30]。因此，免疫監(jiān)測點抑制單獨療法或者與化學(xué)療法聯(lián)合應(yīng)用，代表了潛在有效的靶向治療小細胞肺癌的治療方案。伊曲利單抗，作為一種人源化的CTLA-4 IgG1單克隆抗體，用于治療Ⅲ級別的非小細胞肺癌（stage Ⅲ NSCLC）以及廣泛性的小細胞肺癌，已經(jīng)開始了隨機的雙盲試驗（表1）。此項結(jié)果顯示，相比于紫杉醇或者卡鉑而言，伊曲利單抗顯示了明顯的抗腫瘤效果（美國國家臨床試驗編號 NCT01450761）[31]?；谶@些結(jié)果，伊曲利單抗聯(lián)合順鉑或者依托泊苷的有效性已經(jīng)進入臨床評價階段，其結(jié)果讓人期待。

3結(jié)論

小細胞肺癌是一種侵略性的、高轉(zhuǎn)移的并且易發(fā)生耐藥的疾病，其發(fā)生發(fā)展由各種細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活以及基因突變導(dǎo)致，這讓其具有獨特的生物學(xué)特性以及臨床特征。過去的10年中，不同種類的體內(nèi)體外的、臨床以及臨床前的小細胞肺癌模型研究對于其治療并未取得很好的成果，因此更加詳細地了解小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展以及尋找更加有效的治療方案已經(jīng)成為臨床以及臨床前亟需解決的問題。特異的細胞來源以及基因突變特性是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生以及耐藥的根本原因，因此，更加詳細地了解其起源以及分子改變或許有利于發(fā)現(xiàn)更加有效的治療方案，從而有效地阻止小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展。

遺傳基因以及表觀遺傳的深度分析腫瘤耐藥已經(jīng)成為研究重點，因此，擴大有限的腫瘤樣本的收集成為亟需解決的問題?；谶@點，循環(huán)腫瘤細胞異種移植模型（CTX）擁有明顯的優(yōu)勢，可以用來發(fā)現(xiàn)個人不同的耐藥機制。進一步的，小細胞肺癌的遺傳基因工程小鼠模型可以幫助人們發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌的分子以及細胞變化，尋找更為有效的靶向治療方案。重要的是，免疫監(jiān)測點抑制劑或許可以用來很好地治療與吸煙有關(guān)的小細胞肺癌。

針對小細胞肺癌，提高其5年生存率，需要做出以下幾點：①增加小細胞肺癌研究工具（包括未經(jīng)治療的以及經(jīng)治療又耐藥的腫瘤組織的收集，臨床前的小鼠模型）；②高質(zhì)量的病人的分子變異分析（包括復(fù)發(fā)的以及取得良好治療效果的病人）；③促進更多的靶向藥物進行臨床試驗。目前，早期臨床試驗表明大多的靶向藥物并沒有產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效應(yīng)，因此，對于不同的病人尋找合適的生物標(biāo)志物以及有效的聯(lián)合靶向治療方案成為亟需解決的問題。

45卷23期卞 興等小細胞肺癌的靶向治療研究進展

參考文獻

[1] TAN W L，JAIN A，TAKANO A，et al.Novel therapeutic targets on the horizon for lung cancer[J].Lancet Oncol，2016，17（8）：347-362.

[2] VARGHESE A M，ZAKOWSKI M F，YU H A，et al.Smallcell lung cancers in patients who never smoked cigarettes[J].J Thorac Oncol，2014，9（6）：892-896.

[3] KAMANGAR F，DORES G M，ANDERSON W F.Patterns of cancer incidence，mortality，and prevalence across five continents：Defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world[J].J Clin Oncol，2006，24（14）：2137-2150.

[4] KALEMKERIAN G P，AKERLEY W，BOGNER P，et al.Small cell lung cancer[J].J Natl Compr Canc Netw，2011，9（10）：1086-1113.

[5] DE RUYSSCHER D，PIJLSJOHANNESMA M，BENTZER S M，et al.Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limiteddisease smallcell lung cancer[J].J Clin Oncol，2006，24（7）：1057-1063.

[6] AMINI A，BYERS L A，WELSH J W，et al.Progress in the management of limitedstage small cell lung cancer[J].Cancer，2014，120（6）：790-798.

[7] ROSSI A，DI MAIO M，CHIODINI P，et al.Carboplatinor cisplatinbased chemotherapy in firstline treatment of smallcell lung cancer：The COCIS metaanalysis of individual patient data[J].J Clin Oncol，2012，30（14）：1692-1698.

[8] JOHNSON B E，RUSSELL E，SIMMONS A M，et al.MYC family DNA amplification in 126 tumor cell lines from patients with small cell lung cancer[J].J Cell Biochem Suppl，1996，24：210-217.

[9] MELICHAR B，ADENIS A，LOCKHART AC，et al.Safety and activity of alisertib，an investigational aurora kinase A inhibitor，in patients with breast cancer，smallcell lung cancer，nonsmallcell lung cancer，head and neck squamouscell carcinoma，and gastrooesophageal adenocarcinoma：A fivearm phase 2 study[J].Lancet Oncol，2015，16（4）：395-405.

[10] MOLLAOGLU G，GUTHRIE M R，BHM S，et al.MYC driven progression of small cell lung cancer to a variant neuroendocrine subtype with vulnerability to aurora kinase inhibition[J].Cancer cell，2017，31（2）：270-285.

[11] HODGKINSON C L，MORROW C J，LI Y Y，et al.Tumorigenicity and genetic profiling of circulating tumor cells in smallcell lung cancer[J].Nat Med，2014，20（8）：897-903.

[12] GEORGE J，LIM J S，JANG S J，et al.Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer[J].Nature，2015，524（7563）：47-53.

[13] ZANDI R，SELIVANOVA G，CHRISTENSEN C L，et al.PRIMA1Met/APR246 induces apoptosis and tumor growth delay in small cell lung cancer expressing mutant p53[J].Clin Cancer Res，2011，17（9）：2830-2841.

[14] DUFFY M J，SYNNOTT N C，MCGOWAN P M，et al.p53 as a target for the treatment of cancer[J].Cancer Treat Rev，2014，40（10）：1153-1160.

[15] POIRIER J T，GARDNER E E，CONNIS N，et al.DNA methylation in small cell lung cancer defines distinct disease subtypes and correlates with high expression of EZH2[J].Oncogene，2015，34（48）：5869-5878.

[16] LIU P X，CHENG H L，ROBERTS T M，et al.Targeting the phosphoinositide 3kinase（PI3K）pathway in cancer[J].Nat Rev Drug Discov，2009，8（8）：627-644.

[17] TARHINI A，KOTSAKIS A，GOODING W，et al.Phase II study of everolimus（RAD001）in previously treated small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res，2010，16（23）：5900-5907.

[18] SUN S Y，ROSENBERG L M，WANG X R，et al.Activation of Akt and eIF4E survival pathways by rapamycinmediated mammalian target of rapamycin inhibition[J].Cancer Res，2005，65（16）：7052-7058.

[19] NORKOWSKI E，GHIGNA M R，LACROIX L，et al.Smallcell carcinoma in the setting of pulmonary adenocarcinoma：New insights in the era of molecular pathology[J].J Thorac Oncol， 2013，8（10）：1265-1271.

[20] SOS M L，DIETLEIN F，PEIFER M，et al.A framework for identification of actionable cancer genome dependencies in small cell lung cancer[J].Proc Natl Acad Sci，USA，2012，109（42）：17034-17039.

[21] BYERS L A，WANG J，NILSSON M B，et al.Proteomic profiling identifies dysregulated pathways in small cell lung cancer and novel therapeutic targets including PARP1[J].Cancer Discov，2012，2（9）：798-811.

[22] JIANG S X，SATO Y，KUWAO S，et al.Expression of bcl2 oncogene protein is prevalent in small cell lung carcinomas[J].J Pathol，1995，177（2）：135-138.

[23] LANGER C J，ALBERT I，ROSS H J，et al.Randomized phase II study of carboplatin and etoposide with or without obatoclax mesylate in extensivestage small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2014，85（3）：420-428.

[24] FABER A C，F(xiàn)ARAGO A F，COSTA C，et al.Assessment of ABT263 activity across a cancer cell line collection leads to a potent combination therapy for smallcell lung cancer[J].Proc Natl Acad Sci，2015，112（11）：1288-1296.

[25] LUCCHI M，MUSSI A，F(xiàn)ONTANINI G，et al.Small cell lung carcinoma（SCLC）：The angiogenic phenomenon[J].Eur J Cardiothorac Surg，2002，21（6）：1105-1110.

[26] SECKL M J，OTTENSMEIER C H，CULLEN M，et al.Multicenter，phase III，randomized，doubleblind，placebocontrolled trial of pravastatin added to firstline standard chemotherapy in smallcell lung cancer（LUNGSTAR）[J].J Clin Oncol，2017，35（14）：1506-1514.

[27] GRAUS F，DALMOU J，RE R，et al.AntiHu antibodies in patients with smallcell lung cancer：Association with complete response to therapy and improved survival[J].J Clin Oncol，1997，15（8）：2866-2872.

[28] YAZAWA T，KAMMA H，F(xiàn)UJIWARA M，et al.Lack of class II transactivator causes severe deficiency of HLADR expression in small cell lung cancer[J].J Pathol，1999，187（2）：191-199.

[29] SCHULTHEIS A M，SCHEEL A H，OZRETIC' L，et al.PDL1 expression in small cell neuroendocrine carcinomas[J].Eur J Cancer，2015，51（3）：421-426.

[30] GANDARA D R，HAMMERMAN P S，SOS M L，et al.Squamous cell lung cancer：From tumor genomics to cancer therapeutics[J].Clin Cancer Res，2015，21（10）：2236-2243.

[31] LYNCH T J，BONDARENKO I，LUFU A，et al.Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as firstline treatment in stage IIIB/IV nonsmallcell lung cancer：Results from a randomized，doubleblind，multicenter phase II study[J].J Clin Oncol，2012，30（17）：2046-2054.

安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，Journal of Anhui Agri. Sci.2017，45（23）：128-130，143