健脾抑瘤方聯合化療治療初治或復治晚期結直腸癌

河文峰 龍順欽 鄧宏

摘要 目的：觀察健脾抑瘤方聯合化療對初治或復治晚期結直腸癌患者治療療效、生命質量的影響。方法：選取2014年1月至2015年12月廣東省中醫(yī)院間收治的初治或者復治晚期結直腸癌患者41例，均采用化療聯合健脾抑瘤方進行治療。結果：41例患者中完全緩解1例，部分緩解11例，病灶穩(wěn)定24例，病灶擴張5例，總體有效率87.70%，初治和復治2組患者瘤體病灶變化比較，客觀有效率差異無統計學意義（P>0.05）；2組不良反應存在不同程度的骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少）、脫發(fā)等，多為0、I、II度不良反應，經對癥處理后，均能耐受繼續(xù)化療。Ⅲ級、Ⅳ級的不良反應發(fā)生率較低，沒有因嚴重不良反應而退出研究情況發(fā)生。與治療前比較生命質量FACT評分上顯著升高，而疼痛NRS評分統計學意義上顯著下降（P<0.05）?；颊吒黜椆δ芙员热朐簳r有所提高，物理癥狀明顯緩解，整體健康狀況也高于治療前，因此，治療前與治療后的差異有統計學意義（P<0.05）。結論：健脾抑瘤方聯合化療對初治或復治晚期結直腸癌患者的治療有協同增效作用，減輕不良反應，提高患者生命質量，延長患者生存時間。

關鍵詞 健脾抑瘤方；化療；晚期結直腸癌；生命質量；預后

Abstract Objective： To observe the effect of Jianpi Yiliu Decoction with chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer on patients′ quality of life and prognosis. Methods： Forty-one patients with advanced colorectal cancer initially treated or retreated in the hospital from January 2014 to December 2015 were include. All the patients were treated with chemotherapy with Jianpi Yiliu Decoction. Results： One case had complete remission （CR）， 11 cases partial remission （PR）， 24 cases stable lesions （SD） 5 cases disease progression （PD）， and the total effective rate was 87.70%. Objective efficiency of initial treatment and retreatment patients in tumor changes showed no significant difference （P>0.05）， there were degrees of bone marrow suppression （neutropenia， thrombocytopenia）， hair loss for chemotherapy toxicity， mostly for 0， I， II degree， after the treatment in both the groups. Patients continued the treatment after proper adjustment based on symptoms. The incidence of Grade Ⅲ， Ⅳtoxicity was low and no case withdrew from the study due to serious adverse reactions. FACT score for quality of life was significantly higher compared with that before the treatment， pain NRS score decreased with statistically significant difference， compared before and after the treatment （P<0.05）. Patients′ functions were somewhat improved and physical symptoms were relieved， overall health conditions were much better than those before the treatment， showing statistically significant difference （P<0.05）. Conclusion：Jianpi Yiliu Decoction with chemotherapy may have synergistic effect on the initial or retreated treatment for patients with advanced colorectal cancer， reducing toxicity and side effects to improve patients′ quality of life and prolong survival time.

Key Words Jianpi Yiliu Decoction； Chemotherapy； Advanced colorectal cancer； Quality of life； Prognosis

中圖分類號：R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.016

在全世界范圍內，結腸直腸癌（Colon Rectum Carcinoma，CRC）已經是威脅人類健康和生命的常見消化道腫瘤之一，近年來，隨著經濟社會的發(fā)展人們生活水平不斷提高，飲食習慣、結構發(fā)生改變，老齡化趨勢加劇，CRC的發(fā)病率不斷升高，已居于常見惡性腫瘤發(fā)病率第3位[1]。在發(fā)達國家，結直腸癌的發(fā)病率位于第2位，而相對的在亞非拉等不發(fā)達國家地區(qū)的發(fā)病率明顯較低。手術治療是CRC的最重要的治療方式，是根治性的治療手段。但對于一些晚期的CRC患者，無法運用手術治療，對此主要采用的方式有化學治療、靶向藥物、最佳支持治療等，達到控制病灶發(fā)展，加長生存期，提高生命質量的目的。目前在中國，中醫(yī)藥輔助治療已經是治療CRC綜合療法中重要一環(huán)[2]。采用中醫(yī)藥配合化療應用于CRC的治療，能夠提升化學治療的療效，減少化療不良反應，提高患者生命質量，延長生存期[3]。為了驗證中藥聯合化療的臨床療效，本研究自2014年1月對晚期CRC患者給予健脾抑瘤方方案全身化療，來研究健脾抑瘤方聯合化療用于治療晚期CRC的協同配合作用及相關增效機制，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年12月間我院收治的41例晚期CRC患者作為研究對象，男22例，女19例；年齡29～78歲，平均年齡（56.3±3.2）歲，其中60歲以上的患者17例，60歲以下的患者24例。疾病原發(fā)部位：升結腸14例，橫結腸3例，降結腸1例，乙狀結腸12例，直腸11例。

1.2 診斷標準 依據直腸癌規(guī)范化診療指南[4]，對CRC高危人群行腸鏡檢查明確診斷，對于便血、便頻、便細、黏液便等癥狀的患者進一步行直腸指診、內鏡檢查及病理檢查明確診斷。

1.3 納入標準 1）根據結腸癌或直腸癌診斷標準[4]，經影像學、癥狀、病理學等診斷為直腸癌或結腸癌者；2）有明確的觀察指證，可以用CT或MRI影像學觀察到≥1個腫瘤體；3）復治者與前次化療間隔4周以上；4）KPS評分≥60分，且預計生存期>3個月；5）血常規(guī)、心肝腎功能及心電圖基本正常；6）試驗前3個月內未行放化療者。

1.4 排除標準 1）不完全消化道梗阻或吞咽困難、消化道活動性出血的患者；2）41例病例中有骨轉移者，有明顯重要器官病變，無法耐受放化療者；3）精神障礙者。

1.5 脫落與剔除標準 1）治療過程中，如患者要求中止，應盡可能記錄退出原因；2）治療過程中出現藥物過敏或未預計的嚴重不良反應者，應及時停止治療，并給予對癥治療。

1.6 治療方法 患者采用國際綜合癌癥網（NCCN）提出的CapeOx化療方案進行化學治療，具體劑量為：奧沙利鉑注射液[Oxali-platin，賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產，國藥準字J20100064]130 mg/m2，加入250～500 mL 5%葡萄糖注射液靜脈滴注2～6 h<每3周（21 d）給藥1次>，第1天，卡培他濱片（Capecitabine，上海羅氏制藥有限公司生產，國藥準字H20073024）2.5 g/m2，連用2周，休息1周。每天總劑量分早晚2次于飯后0.5 h用水吞服。化療期間聯合健脾抑瘤方，藥物組成：黨參15～30 g、白術15～30 g、茯苓15 g、薏苡仁30 g、炙甘草10 g、黃芪30 g、姜制砂仁5～10 g、枳殼10 g、山慈菇15 g、紅豆杉10 g、白花蛇舌草15～30 g、莪術10～15 g。隨癥加減，腹痛加延胡索15～30 g、木香5～10 g（后下）、白芍15～30 g、制川烏10～15 g；納差加炒麥芽30 g、炒山楂15 g、炒稻芽30 g；惡心嘔吐加法半夏15 g、生姜10 g、蘇梗15 g；腹瀉加補骨脂15 g、石榴皮10～15 g；偏陽虛加熟附子10～15 g；偏氣虛加紅芪10 g、生曬參10～15 g。1劑/d，用清水500 mL煎至200 mL，濾渣后分成2份，分別于早晚用溫水送服。3周1個療程，2個療程后評價效果。所有患者用5-HT3受體阻斷劑進行預防性止吐，三維B片（白云山）2粒，2次/d，口服或復方維生素B12片預防化療所致手足綜合征。下一個化療周期開始時，要依據患者在上一個周期的不良反應的嚴重程度改變奧沙利鉑和卡培他濱的給藥量。如果出現Ⅱ度以上的手足綜合征、非血液學毒性或Ⅲ度以上的骨髓抑制、發(fā)熱性中性粒細胞減少情況，本化療周期的CapeOx劑量降低15%～20%?；熤芷诘那昂髾z測血常規(guī)、肝腎功能的結果符合繼續(xù)治療標準，所有的不良反應降低到0或Ⅰ級，不良反應完全緩解之后再進行下1個療程的治療。治療期間如果發(fā)生明顯病情發(fā)展，或不良反應無法耐受，或患者拒絕繼續(xù)進行等情況時，馬上終止治療。

1.7 觀察指標 1）中醫(yī)臨床證候得分采用《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]進行癥狀分級和療效評價：依據單項癥狀得分和總積分變化情況來評定，明顯改善為積分降低≥2/3，部分改善為積分降低≥1/3，無改善指積分未降低；2）生命質量評價[6]：采用卡氏評分標準（Kamofsky Performance Status，KPS）進行評價；3）不良反應按照國際衛(wèi)生組織抗癌藥物毒性分級（0～Ⅳ度）來分級；4）定期檢測血常規(guī)、肝功、腎功、CT影像等來監(jiān)測相應指證的變化。

1.8 療效判定標準 有效率及FPS標準采用RECIST實體瘤療效評價標準，以CT或MRI影像測量腫瘤尺寸，病灶基線以可測量腫瘤為準。完全緩解（Complete Response，CR）：所有可測量腫瘤消失。部分緩解（Partial Response，PR）：腫瘤長徑之和減少≥30%。病灶穩(wěn)定（Stable Disease，SD）：腫瘤長徑總和減小，但不夠完全緩解標準或有增大但不及病灶發(fā)展標準。病灶擴張（Progressive Disease，PD）：腫瘤長徑之和增大≥20%或出現新的腫瘤。完全緩解率和部分緩解率相加為總有效率（ORR），總有效率和病灶穩(wěn)定率相加為病灶控制率（Disease Control Rate，DCR）。PFS是指患者從分組至病灶擴張或患者死亡的時間?；熋恐芷诒O(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，每個治療周期記錄不良反應。不良反應運用國際衛(wèi)生組織藥物急性、亞急性毒性分級標準劃分，分為0～IV度。

1.9 統計學方法 采用SPSS 15.0軟件進行統計分析，計量資料數據以均數±標準差（±ss）表示，采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，采用χ2檢驗或獨立樣本秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CRC患者治療前后的療效評價 根據實體瘤療效評價標準（RECIST）進行療效評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病灶穩(wěn)定（SD）、病灶擴張（PD），其中完全緩解+部分緩解為總有效率（ORR）。41例患者中完全緩解1例，部分緩解11例，病灶穩(wěn)定24例，病灶擴張5例，總有效率為87.70%，2組患者的治療結果見表1。2組患者瘤體病灶變化比較2組比較，客觀有效率差異無統計學意義（P>0.05）；健脾抑瘤方聯合化療組的疾病控制率顯著高于單純化療。見表1。

2.2 CRC患者化療后的不良反應 所有患者在治療中的不良反應都是可控的，能夠相對耐受。根據WHO抗癌藥急性及亞急性毒性分級標準制定：分為0～Ⅳ度?；颊卟涣挤磻嬖诓煌潭鹊墓撬枰种疲ò准毎麥p少、血小板減少）、脫發(fā)等，多為0、I、II度不良反應，經對癥處理后，均能耐受繼續(xù)化療。而Ⅲ級、Ⅳ級的不良反應發(fā)生率較低，沒有患者因嚴重不良反應而退出。見表2。

2.3 生命質量及疼痛程度評分 晚期CRC患者經過治療，生命質量FACT評分與治療前比較明顯升高（t=6.152 2，P=0.000 0），疼痛NRS評分與治療前比較有所下降（t=6.141 3，P=0.000 0），治療前與治療后的差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 治療前后CRC患者生命質量的影響 41例CRC患者經治療其軀體功能、認知能力、情緒功能、社交能力皆比入院時有所提高，物理癥狀得到緩解，整體健康也高于治療前，治療前與治療后的差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

我國CRC發(fā)病率連年升高，發(fā)病年齡也越來越趨于年輕，CRC作為最常見的消化道腫瘤之一，已經嚴重影響了人們的健康，晚期CRC患者常常無法進行手術治療，因此，治療晚期CRC要直面的最大難題就是怎樣延長生存時間，降低患者痛苦，改善生命質量。最常見的化學治療可使大多少患者獲得手術根治機會，提高5年后的生存率[7]。針對晚期CRC的化學治療在近幾十年內已有很大提高，但其缺乏特異性和經常發(fā)生嚴重不良反應的特點使其應用受到相對的限制，此外由于受到化療藥物的耐藥影響，化療療效需進一步提高?，F在，包括中醫(yī)藥在內的多科綜合治療已經在醫(yī)學界被大力提倡推行。多個研究表示[8-10]，在針對CRC的治療中采用中醫(yī)藥聯合化學治療具有明顯的優(yōu)越性。

古代文獻認為CRC的基本病機是“脾氣虧虛、邪毒積聚”，屬于“積聚”“臟毒”“腸癖”“腸蕈”等范疇?！毒霸廊珪分性赋觯骸胺财⒛I不足及虛弱失調之人多有積聚之病。蓋脾虛則中焦不運除積之要，知在攻補之宜?！币蚨槍ν砥贑RC應當運用攻補兼施或補益為主的治療原則[11-13]。健脾抑瘤方符合這一治療原則，可以有效改善CRC化療患者的不適癥狀，改善生命質量，降低化療不良反應，控制腫瘤擴張，提高化療的療效和敏感性。健脾抑瘤方能夠益氣健脾，解毒化積：方中黨參、白術、茯苓、甘草、姜制砂仁、黃芪益氣健脾，燥濕和胃；枳殼行痰消積、理氣通腑；薏苡仁健脾滲濕、解毒散結；莪術化瘀抑瘤、行氣止痛；山慈菇、白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒、消腫散結；紅豆杉清熱解毒、抑瘤止痛。諸藥合參，以顧護后天之本為主，結合辨病辨證對癥整體治療的原則，以達健脾理氣、化濕抑瘤之效?，F代藥理學表明，四君子湯（黨參、白術、茯苓、甘草）能提升人體抗氧化酶酶活，調節(jié)新陳代謝、內分泌和人體免疫功能等，能修補自由基對細胞損害，增強免疫力，調節(jié)代謝紊亂。該方能顯著降低心臟、腦部和肝組織的MDA含量（與端粒酶活性無明顯關聯），說明四君子湯有優(yōu)秀的降低自由基損傷功效[14-18]。白花蛇舌草的藥理學活性是其提取物能夠調節(jié)人體的免疫應答，刺激機體的免疫系統來攻擊腫瘤細胞，從而抑制腫瘤的生長[15-19]。中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的方式為扶正祛邪，體現了中醫(yī)的整體治療觀念。中醫(yī)藥抗腫瘤的作用機制包含加強機體免疫對癌細胞的攻擊清除和誘導癌細胞凋亡2個途徑，且不良反應較少，能與現代醫(yī)學的多種療法發(fā)生協同作用[18-20]。

本研究結果顯示，在健脾抑瘤方聯合化學治療晚期CRC療效上，初治患者的疾病控制率高于復治患者，說明差異無統計；不良反應上初治或復治患者雖都存在不同程度的骨髓抑制，經對癥處理，均能耐受繼續(xù)化療，而Ⅲ級、Ⅳ級的不良反應發(fā)生率比單純化療降低，具有增效減毒的作用；生命質量FACT評分與治療前比較明顯升高，疼痛NRS評分明顯下降，緩解痛苦，提高患者生命質量；患者各功能皆比入院時有所提高，物理癥狀得到緩解，整體健康狀況也高于治療前，說明治療提高了患者的生命質量，延長生存期。近年來大量的抗癌實驗研究驗證了化療聯合中醫(yī)藥抗癌的藥效并高于單純化療的效果。晚期CRC患者采用健脾抑瘤方聯合化療能顯著改善患者臨床癥狀，降低不良反應，改善生命質量、延長生存時間，體現中藥聯合化療防治惡性腫瘤的特點與優(yōu)越性。

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（2017-03-23收稿 責任編輯：王明）