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    中醫(yī)臨床療效評價差異化策略的提出

    2017-05-30 13:01:11趙晨劉智商洪才
    世界中醫(yī)藥 2017年6期
    關鍵詞:方法學差異化個體化

    趙晨 劉智 商洪才

    摘要 群體化研究方法能準確、高效地論證干預與疾病之間的相關關系,但其嚴格的一致性要求和偏倚控制措施并不符合中醫(yī)的臨床實踐特征。多變化、細致的中醫(yī)臨床實踐需要采用有效的個體化評價措施,但目前尚無成型的個體研究方法。本研究基于個體化研究方法學元素的探索性調查分析和個體化評價方法學集合的初步構建,提出中醫(yī)臨床療效評價的差異化策略,即證據(jù)生產階段依靠群體化研究方法,而在證據(jù)使用階段重視個體化評價,目的在于嘗試系統(tǒng)化地整合中醫(yī)臨床療效評價環(huán)節(jié),促進中醫(yī)循證方法學由線性創(chuàng)新發(fā)展模式向集成創(chuàng)新模式轉變。

    關鍵詞 差異化;個體化;證據(jù)生產;證據(jù)使用;方法學

    Abstract The group study method can accurately and efficiently demonstrate the the correlation between interventions and diseases, but its consistency requirement and strict control measures are not suitable for the clinical practice of traditional Chinese medicine (TCM). Multi-varied elaborate clinical practice of traditional Chinese medicine needs effective individual evaluation measures, but there is not individualized evaluation methodology. This study is based on the exploratory investigation and analysis on the elements of the individual research methods and preliminary construct the individual evaluation method to put forward the differentiation strategy of TCM clinical efficacy evaluation, which means to rely on the group study methods in evidence-producing stage and pay attention to individual evaluation in evidence-using stage. The purpose of differentiation strategy is to systematically arrange the clinical efficacy evaluation procedure of TCM, and to promote the transformation of TCM evidence-based medicine methodology from linear innovation to integrated innovation.

    Key Words Differentiation; Individualization; Evidence-producing; Evidence-using; Methodology

    中圖分類號:R241文獻標識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.004

    近30年來,隨著中醫(yī)臨床研究的發(fā)展,以隨機對照試驗為代表的群體化研究方法為中醫(yī)臨床療效評價提供了諸多成功的案例[1-5]。然而,群體化研究嚴格、一致的控制方法學與中醫(yī)辨證論治細致、多變的實踐特征較難契合,之間的矛盾日益突出[6]。評價個體在疾病過程中治療和療效的差異性變化、反映出干預的個性化療效細節(jié)是中醫(yī)個體化評價的主要內容,能有效彌補中醫(yī)群體化研究的缺失,但個體化療效研究尚缺乏成型的方法學。在探索并構建個體化研究方法學元素的基礎上,群體化與個體化研究的有機結合將更全面、系統(tǒng)地評價中醫(yī)的療效。

    1 中醫(yī)臨床療效評價的視角

    1.1 群體化視角研究

    群體化視角研究以同質個體組成的群體作為基本分析單位。該類研究建立在臨床流行病學、循證醫(yī)學、統(tǒng)計學等學科方法學基礎上,采用隨機、對照、盲法、分層等控制手段,以大樣本量減小抽樣誤差,能有效控制非主要矛盾、向均回歸等干擾因素產生的影響,評價疾病的主要矛盾對治療措施的應答效應,即治療的特異性效應。群體化研究有較為完善的設計方法學基礎,其中的隨機對照試驗目前仍被視為驗證療效的“金標準”。

    在群體視角,納入群體的受試者被視為同質,其共同特征是所研究的疾病狀態(tài),接受的治療也會在整個研究階段保持一致、穩(wěn)定。因此,群體化研究的主要目的是在宏觀層面探討特定治療與疾病在有效、安全等方面的相關性,得到的證據(jù)可以作為指導臨床決策的醫(yī)學準則。憑借多中心招募、回顧性數(shù)據(jù)挖掘以及系統(tǒng)評價方法的普及,群體化研究大大加快了醫(yī)學準則的生產效率。但是,在同質性之下,個體的差異、治療中的療效變化和無效個體被方法學掩蓋,導致證據(jù)的外部真實性受限。臨床醫(yī)生不僅可能存在決策時無恰當準則可用的困惑[7],同時擔憂決策后出現(xiàn)的準則外情況。

    此外,與群體化研究生產的以宏觀證據(jù)為主體的準則不同,傳統(tǒng)中醫(yī)的臨床指導準則來源于臨床病例經驗的窮舉,經長久積累形成了較為細致和繁雜的準則[8],重視臨證的個體對應性和操作的可行性。采用群體化研究方法生產的中醫(yī)臨床證據(jù)準則則不具備太多細節(jié),在個體應用中缺乏相關的支持信息;若采用臨床流行病學方法將中醫(yī)準則重新一一驗證,不僅工作量繁重,設計上也存在困難。以大承氣湯治療便秘的臨床試驗設計思路為例,在受試者招募、納排標準制定、對照的選擇、治療時間確定、結局指標選擇等設計上均會存在難點,中醫(yī)臨床實踐中證候的定性、定量變化也不能獲得有效評價。因此,群體化研究并不能有效形成中醫(yī)臨床個體實踐準則。見圖1。

    1.2 個體化視角研究

    個體化視角是以存在異質性的不同個體為基本分析單位,重視個體的干預及療效在治療全程中的變化。群體化研究對病例的納入、排除以及干預的頻率、劑量都有較為嚴格的限定,而個體化視角的研究可作為群體化研究的補充,用于兼顧來自于真實世界的復雜信息。中醫(yī)個體化研究可與辨證論治原則相結合,反映證候和隨證加減用藥的個體、時空差異情況。

    群體化、個體化視角的研究各有其適用特征,有機結合則能形成系統(tǒng)化的互補優(yōu)勢。但兩者擁有不同的設計出發(fā)點和數(shù)據(jù)結構,一并進行、互相驗證的做法并不合理,應在不同的空間和環(huán)節(jié)進行有機布置。

    2 醫(yī)學證據(jù)流動環(huán)節(jié)的不平衡

    循證醫(yī)學提倡以最佳證據(jù)指導臨床決策,該定義將證據(jù)的流動環(huán)節(jié)分為證據(jù)的生產和使用。證據(jù)生產是通過臨床研究或系統(tǒng)評價的方法,驗證某種干預對疾病的療效,為臨床決策提供證據(jù)依據(jù)。證據(jù)使用則面向真實世界的個體患者,遵循循證實踐的步驟,實現(xiàn)證據(jù)的實際應用和效果評價。循證實踐過程依次包含確定問題、檢索證據(jù)、評價證據(jù)、得到并使用證據(jù)和后效評價五個步驟[9],而從實踐看來,前四個步驟仍是基于決策需求的產證過程,僅后2個步驟涉及臨床的實踐運用。

    目前,循證醫(yī)學產證和用證2個環(huán)節(jié)的評價方法學發(fā)展并不平衡。產證環(huán)節(jié)依托于群體化研究方法學,具有完備的設計原則、設計方法和強度等級,能根據(jù)不同的研究目的、疾病臨床定位、藥物特征來設計研究方案,并根據(jù)研究控制因素的提升判別出研究的論證強度,論證干預與疾病的相關性;然而,尚未有較系統(tǒng)的后效評價方法,在個體用證環(huán)節(jié)對治療做出有效的評價和指導。

    1996年,循證醫(yī)學的創(chuàng)始人David Sacket完善的循證決策3要素中,提出在獲得最優(yōu)證據(jù)后仍需結合醫(yī)生的經驗和患者的價值觀綜合判斷[10],為臨床用證提供了指導原則。任何干預都不能保證在群體化研究中完全有效,研究中出現(xiàn)的無效個體也代表了被抽樣人群中潛在的無效部分。臨床決策中雖然難以避免群體化證據(jù)誤用在未知的無效個體上,但應盡力通過有效的個體評價,修正、增益或中止正在進行的臨床干預。實現(xiàn)這種調整需要依賴于合理的個體化評價,基于客觀的療效,結合患者意愿和醫(yī)師經驗進行再決策,即生產個體化證據(jù)。

    3 中醫(yī)臨床療效評價的差異化策略

    歸納和演繹是科學發(fā)展的基本方法。醫(yī)療準則的生產可以采用群體化的歸納方法,而準則在現(xiàn)實復雜環(huán)境中進行演繹則是醫(yī)學理論實踐的重要環(huán)節(jié)。相比西醫(yī),中醫(yī)在個體化臨床實踐中擁有更多的變化,包括個體證候的差異、體質的差異、證候隨時間的變化、治療隨證候變化的調整。在群體化證據(jù)密集產生的當下[2,11],具有復雜思辨因素的中醫(yī)臨床實踐更需要客觀、規(guī)范的方法指導證據(jù)在個體層面的應用轉化模式,而不單單憑借不可測量的主觀經驗和缺乏指導的患者意愿進行決策和調整[12]。因此,中醫(yī)學的產證和用證的方法學發(fā)展宜采用差異化策略,在產證環(huán)節(jié)依靠群體化研究方法,高效、準確地獲得臨床治療的準則性證據(jù);在用證階段則以群體化研究生產的“最佳證據(jù)”決策為開端,重視個體化數(shù)據(jù)收集與處理,觀察個體在真實世界條件下的差異化信息,基于即時的客觀療效數(shù)據(jù)調整證據(jù)的實施方案,實現(xiàn)群體化證據(jù)獲益的最大化;同時通過療效信息反饋,合理指導患者參與治療的意愿。

    采取差異化策略的基礎是中醫(yī)的群體化、個體化研究均具有完備的設計方法學。相比發(fā)展成整的群體化研究方法學體系,個體化研究尚缺乏成型的設計方法。目前提出的中醫(yī)個體化療效評價方式主要有2種方式:1)打破原有隨機對照試驗對干預措施和受試對象的一致性要求,從真實世界數(shù)據(jù)源頭出發(fā),收集多個患者的個性化診療信息,通過交叉學科的數(shù)據(jù)挖掘方法,總結整體或不同亞組層面的療效信息,以指導臨床實踐[13];2)收集個體患者在不同時點的數(shù)據(jù),采用縱向數(shù)據(jù)分析的方法,分析比較不同干預/暴露組的動態(tài)時序性數(shù)據(jù)資料,發(fā)現(xiàn)不同時期變量的發(fā)展特征。這兩類研究形式并不是真正意義上的個體化療效評價,而是“個性化采集,群體化分析”的一種產證模式,仍著重于提煉共性規(guī)律。由于這種研究方法的數(shù)據(jù)大多來源于臨床醫(yī)療,難以避免數(shù)據(jù)缺失帶來的問題;加之各個體間數(shù)據(jù)差異大,挖掘共性規(guī)律還需較大的樣本容量。目前尚缺乏成功案例。

    單病例隨機對照試驗是一種針對個體的療效評價方式[14]。該研究方法使患者在設定的各個時間段內隨機接受不同的治療,進而在沒有個體差異的情況下比較各種干預的療效。該方法適合研究反復發(fā)作,或不能痊愈的慢性疾病,是一種有效的個體化評價方法,但由于中醫(yī)的診治以證侯為核心[15],而證候具有時序變化性,難以在長時間的反復治療中保持性質穩(wěn)定,即使疾病狀態(tài)并未改變。其次,該方法仍是一種在嚴格控制下進行的實驗性研究方法,并不適用于在真實世界環(huán)境評價臨床實踐效果。

    4 中醫(yī)個體化研究的方法學元素初探

    4.1 個體化研究的方法學元素多學科文獻調查

    與群體化研究完備的方法學體系不同,基于真實世界用證療效評價的個體化醫(yī)學研究并無現(xiàn)成的設計方法,傳統(tǒng)的病例報告也僅是以文字和時序性的數(shù)據(jù)差異來描述療效,難以深入解讀治療措施的適用性。本研究采用多學科文獻調查的方法,獲得各類個體化研究中的方法學設計元素,初步構建個體化研究的設計元素集合。

    本調查納入以單個個體為研究對象,或研究多個有差異性質的個體,但以單個個體作為數(shù)據(jù)分析基本單位的各學科文獻。首先以“個體”“個體化”“個性化”為檢索詞,以“題名+摘要+關鍵詞”為檢索字段,粗檢中國知網(wǎng)(CNKI)中有關個體化評價研究的文獻,總結各學科分類中常見的個體對象指代詞,擬定檢索策略。由粗檢發(fā)現(xiàn),各學科有關單個體的評價研究文獻數(shù)量巨大,因本研究為探索性方法學調查,更注重學科廣度,故僅檢索2015年1月1日至2015年6月30日之間發(fā)表的期刊文章進行文獻現(xiàn)況調查。最終擬定中文字詞“某”“單”“個體”等為檢索詞,以題名為檢索字段開啟檢索。檢索策略見圖2。

    檢得文獻475篇。排除不能獲得全文、非以個體為評價單位的文獻,經篩選后得到262篇。文獻篩選過程見圖3。首先采用抽樣調查方法,逐次隨機抽取20%文獻,閱讀全文,細化、完善調查指標和選項,同時排除不合格文獻,直至無新的調查指標添加,重新開啟文獻調查,記錄各元素頻數(shù),發(fā)掘高頻元素(各指標內構成比超過20%),以及群體化研究中不常采用的啟發(fā)性元素。最終獲得有關研究對象、處理措施、評價決策效應、主要評價設計方法4個方面共計21項的個體化研究設計因素。見表1。

    根據(jù)文獻調查結果,對照目前的評價方法學,總結出10項有啟發(fā)性的個體化研究設計新元素。

    4.2 個體化研究方法學元素啟發(fā)意義探討

    調查得出的10項有啟發(fā)性個體化設計新元素,在評價對象方面,“拆分個體”是指在個體的多個部位不同性質的部位檢測數(shù)據(jù)(如在斜坡的不同部位測量地質成分、結構以評價整體穩(wěn)定性),或是在同一性質的部位多次采集數(shù)據(jù)(如在某條生產線的一個區(qū)域多點測量噪聲程度),將單個體、多指標的線性數(shù)據(jù)拆分成為多個體、多指標的矩陣數(shù)據(jù),以達到全面收集信息或增加信息精確度的目的。在個體的中醫(yī)臨床療效評價中,可仿此設計反映不同系統(tǒng)、不同方面的指標,全面反映個體療效;同時對于證候、舌脈等一類可能產生主觀差異的診斷和療效評價元素,采用多次診斷、第三方評價的方法,增加其判斷準確度。

    在處理措施方面,“可變性處理”和“無處理”是群體化研究中不常見的設計元素??勺兲幚硗ǔE浜嫌蟹答伜驮贈Q策機制,在即時性的測量中發(fā)現(xiàn)相關變化,對處理方法及時做出調整(如定時例會討論發(fā)現(xiàn)問題后調整企業(yè)管理策略);無處理通常是觀察個體在自然情況下的變化。可變性處理方法正如同中醫(yī)藥的辨證論治原則,以即時療效為反饋信號進行治療的調整,形成療效-治療信息的協(xié)同采集和處理。無處理方法也提示觀察期間應包含未行治療的隨訪期,觀察患者治療后的延續(xù)效應和自然變化。

    在評價決策效應和設計方法元素中,“效應的變化速率”將評價效應結合了時間元素,提示中醫(yī)個體化觀察的計量指標也可結合時間計算變化速率,用于判斷干預的平均治療效率和停止治療的復發(fā)速度,預測慢性疾病的治療時間和復診期?!皞€體續(xù)次”常用于排列多個異質性個體的效果先后,可直觀描述個體的療效在整個群體中的定位,判斷個體對治療的敏感度和應答度。多個差異性個體療效的“判別”或“聚類”,可以在個體差異中挖掘共性,賦予個體之前未知的群體性質或等級。以多層次指標體系評價個體的時序數(shù)據(jù)資料(如某地連續(xù)5年的經濟、社會、環(huán)境發(fā)展情況評價數(shù)據(jù)),運用一定方法處理指標和時間形成的矩陣,可計算指標間的“相關性”,或可獲得權重,提示該方法可以分析經多次訪視的個體患者在治療中所產生的療效優(yōu)勢或個體的疾病性質。

    綜上,結合各評價設計元素,初步構建中醫(yī)個體化臨床療效評價方法學元素有機集合。見圖4。

    5 小結

    中醫(yī)個體化臨床療效評價在完善證據(jù)使用方法、提煉臨床經驗方面具有重要作用,其方法學需繼續(xù)發(fā)展完善,在能規(guī)范臨床實踐的同時,也能推動循證醫(yī)學研究由不斷升級復雜方法學的線性創(chuàng)新模式,向證據(jù)使用新領域的集成創(chuàng)新方向轉變?;诙鄬W科的文獻調查結果僅能提供較廣泛的啟發(fā)性參考,具體的個體化療效評價設計還需以研究目的和疾病、干預性質為導向,合理組織有效的設計元素。

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    (2017-05-10收稿 責任編輯:徐穎)

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