腫瘤病人特殊醫(yī)學用途配方食品的研究進展

田宏

摘要： 營養(yǎng)支持分為腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）和腸外營養(yǎng)（PN），腸內(nèi)營養(yǎng)支持是腫瘤病人營養(yǎng)不良的重要治療措施，可以明顯改善術后的免疫狀況。在臨床營養(yǎng)支持中添加具有免疫調(diào)節(jié)功能或抑制腫瘤生長的特殊營養(yǎng)物質(zhì)，可以限制腫瘤對某些營養(yǎng)物質(zhì)的攝入。不同種類腫瘤病人需要根據(jù)各自特異性代謝機制和營養(yǎng)缺失制定特殊營養(yǎng)支持方案。特殊醫(yī)學用途配方食品是一類針對疾病或特殊醫(yī)學狀況下人群使用的食品，本文總結(jié)了國內(nèi)外特殊營養(yǎng)配方食品的標準和相關配套管理措施，為更好地認識國際范圍內(nèi)特殊醫(yī)學用途配方食品發(fā)展狀況提供參考。

Abstract： Nutrition support including enteral nutrition and parenteral nutrition. Enteral nutrition support is an important treatment of malnutrition in tumor patients. It can significantly improve the immune status after operation. In order to limit the intake of certain nutrition in tumor cells， we can add some special nutrients with affecting the growth of tumor and immune regulating function. Generally， according to specific metabolic mechanism and the condition of deficiency in nutrition， different kinds of tumor patients need to develop special nutritional support scheme. Food for special medical purposes is a kind of food that provides for those who are in the condition of disease or special medicine. To provide the reference of understanding food for special medical purposes better within the international scope， we summarized some standards and relevant management measures of special nutrient formulated food at home and abroad.

關鍵詞： 腫瘤病人；腸內(nèi)營養(yǎng)；特殊營養(yǎng)物質(zhì)；特殊醫(yī)學用途配方食品

Key words： cancer patients；enteral nutrition；special nutrition；food for special medical purposes

中圖分類號：C91-06 文獻標識碼：A 文章編號：1006-4311（2017）14-0231-03

0 引言

近年來，我國惡性腫瘤死亡率不斷上升，并趨近與世界較高水平，已成為我國居民生命健康的重大威脅。[1]有研究表明，癌癥病患中有40%～80%都存在營養(yǎng)不良的問題[2]，而癌腫則會造成代謝失衡不斷擴大，進而加重機體營養(yǎng)不良狀況。再加上癌癥病患在手術、化療和放療等治療過程中機體受到影響，就會造成癌癥惡病質(zhì)，通常都會使病患出現(xiàn)貧血、厭食、低蛋白血癥、進行性體重下降等問題。惡性腫瘤患者生理代謝的變化主要包括：第一，葡萄糖耐受量減少，胰島素敏感性降低，進食后胰島素釋放減少，補充胰島素又會造成蛋白分解速率下降。第二，骨骼肌蛋白加速丟失，分解的肌肉蛋白一部分被腫瘤攝取，其余用做糖異生前體或供肝臟合成急性相蛋白，導致整體蛋白質(zhì)更新率提高，能量消耗加速，最終造成蛋白質(zhì)熱量營養(yǎng)不良，同時會削弱抗腫瘤治療的耐受力。第三，體內(nèi)脂肪減少，巨噬細胞在腫瘤的刺激下產(chǎn)生腫瘤壞死因子，加速內(nèi)源性脂解速率，使脂蛋白活性被抑制，造成宿主無法完全氧化游離脂肪酸而出現(xiàn)高脂血癥狀，在饑餓狀態(tài)下宿主的脂肪儲備被大量消耗[3]?；熓墙?jīng)過腫瘤手術后的病患為了控制癌細胞擴散所必需的一種輔助治療手段?；熾m然有效，但同時會對病患的正常組織細胞造成損傷，導致病患出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、厭食癥狀，最終病患營養(yǎng)不良的狀況進一步加重[4]。另外，化療還會引發(fā)多種病發(fā)癥，比如肝功能障礙、胃腸道粘膜炎癥、口炎、咽喉炎等，許多患者都因此放棄治療[5]。

營養(yǎng)是生命的物質(zhì)基礎，以往臨床營養(yǎng)主要在患者普通飲食的基礎上輔以腸外營養(yǎng)（PN），而忽視最符合生理代謝特征、簡單易行又經(jīng)濟安全的腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）支持輔助治療方法。腸內(nèi)營養(yǎng)支持可以使代謝更符合生理過程，包括刺激消化液分泌，促進消化道蠕動，改善門靜脈循環(huán)，在此基礎上還能維持腸道屏障免疫功能，降低感染的機率[6]。腸內(nèi)營養(yǎng)制劑有通用型與疾病特異型之分，通用型包括氨基酸型、短肽型、整蛋白型（TP）、含纖維素整蛋白型（TPF）、α-酮酸型；疾病特異型則包括糖尿病專用型 （TPF-D）、免疫增強型、整蛋白高能型（TPF-HE）[7]。

1 特殊營養(yǎng)物質(zhì)在腫瘤病人中的應用

因為腫瘤造成的機體營養(yǎng)不良應該從營養(yǎng)底物方面重點加強日常營養(yǎng)，只為機體提供營養(yǎng)，不給或者少給腫瘤提供營養(yǎng)，使腫瘤逐漸 “饑餓”，也可以通過營養(yǎng)支持來增強機體免疫力，使機體有更多能量殺傷腫瘤細胞。通過控制某些營養(yǎng)物攝入，并添加影響腫瘤生長、具有免疫調(diào)節(jié)功能的特殊營養(yǎng)物質(zhì)，即免疫營養(yǎng)。當前被廣泛應用的幾種特殊營養(yǎng)物質(zhì)如下：

1.1 谷氨酰胺

在應激狀態(tài)下，生物機體自身合成的Glu并不能滿足其對Glu的需求量，有必要進行外源性補充。Glu可以大量地被體內(nèi)高速增殖細胞攝取，如成纖維細胞、腫瘤細胞、免疫細胞、腸粘膜細胞等。因此，Glu是機體應激狀態(tài)下的必需氨基酸。

Glu具有提高免疫組織抗腫瘤的作用。大鼠肉瘤模型中，添加Glu可使腫瘤生長減少40%，自然殺傷細胞活性提高30%[8]。此外，補充Glu能夠提高機體對抗腫瘤治療的耐受性，放化療后腸粘膜上皮修復力，從而降低放化療的并發(fā)癥、死亡率[9]。強化Glu還能促進谷胱甘肽的合成，提高機體抗氧化力，減輕放化療對身體的損傷。在選擇使用Glu時還應遵循腫瘤病人生理狀態(tài)的原則，對于無法進行腫瘤切除的病人，營養(yǎng)支持無必要，也無Glu支持的必要。對已切除腫瘤的患者而言，補充Glu能夠?qū)C體營養(yǎng)狀況進行有效的調(diào)整，并提升放、化療的耐受力。

1.2 精氨酸

非必需氨基酸中的精氨酸，在創(chuàng)傷、饑餓、應激狀態(tài)下能夠轉(zhuǎn)化成必需氨基酸。對機體補充精氨酸，一方面可以加速肌肉蛋白質(zhì)的合成，調(diào)整機體的氮平衡，同時也能有效地提高細胞自身的免疫功能。

從動物實驗的結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，外源性的補充精氨酸除了能降低化學性致癌物的致癌作用，還可以抑制腫瘤細胞的生長并阻止其在機體內(nèi)的轉(zhuǎn)移，避免腫瘤在機體內(nèi)形成。但是有些人則認為，在某些嚙齒動物中，精氨酸是腫瘤生長的必需氨基酸，對機體補充大量精氨酸，反而會促進動物腫瘤細胞增生。Park對乳腺癌病人的觀察結(jié)果更加表明，攝入精氨酸的患者其腫瘤蛋白質(zhì)合成率為25.6%，而對照組即未服用時僅為10.0%，這個數(shù)據(jù)表明了精氨酸能使腫瘤蛋白質(zhì)加速合成[10]。在精氨酸對腫瘤的影響條件中，腫瘤本身的抗原性是不可缺少的因素。抗原性強則抗瘤，反之弱則促瘤[11]。即便如此，營養(yǎng)不良病人的免疫功能由于其NK細胞的活性受到抑制，但提供精氨酸則能夠提高脾細胞的有絲分裂能力、增加胸腺的重量以及NK細胞的活性。因而，通過精氨酸非特異性免疫調(diào)控作用，可以改善營養(yǎng)不良宿主的免疫力，從而達到抑制腫瘤生長的目的。

1.3 ω-3脂肪酸

ω-3PUFA主要存在于海洋魚油中，以DHA（docosahexaenoic acid）和EPA（eicosapentaenoic acid）的形式存在。ω-3 不飽和脂肪酸（PUFA）的代謝產(chǎn)物為三烯酸環(huán)氧化物和五烯酸脂氧化物，這些物質(zhì)通過競爭性抑制方式影響花生四烯酸代謝，減輕機體炎性反應，保護免疫系統(tǒng)免受損害，所以ω-3 PUFA是有效的免疫營養(yǎng)素[12]。在細胞水平上，ω-3PUFA誘導的改變持續(xù)更久，停用10周后，其對炎癥細胞因子及PGE2的抑制作用依然存在。

以大鼠為實驗對象，給實驗組飲食中添加總能量40%的魚油（等氮等熱量），大豆油組對照，在第6周時植入腫瘤細胞，飼喂7周發(fā)現(xiàn)魚油實驗組腫瘤明顯小于對照組。魚油對腫瘤的抑制作用有以下三種解釋：改變腫瘤的細胞膜結(jié)構(gòu)，促進腫瘤細胞對宿主防御的敏感性；增強宿主抗腫瘤細胞的防御機制；影響免疫細胞群的磷脂，減少前列腺素E2生成量，從而影響TNF、 IL-2、干擾素等細胞因子的功能[13]。

1.4 蛋氨酸

蛋氨酸也叫做甲硫氨酸，S-腺苷蛋氨酸的前體物質(zhì)，S-腺苷蛋氨酸廣泛參與體內(nèi)的生物化學反應，有轉(zhuǎn)硫基、轉(zhuǎn)甲基、和氨基丙基化作用，其中轉(zhuǎn)甲基作用與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移能力相關。缺乏蛋氨酸時，惡性腫瘤細胞增生能力受到抑制，對宿主細胞而言并無明顯的影響。

有研究顯示，荷瘤動物在接受抗腫瘤化療的同時，對其注射缺乏蛋氨酸的氨基酸溶液能使腫瘤細胞數(shù)明顯減少[14]。

2 不同種類癌癥患者的營養(yǎng)治療

2.1 肝癌

在我國原發(fā)性肝癌患者中，有90%左右還同時并發(fā)肝硬化。在這其中，肝硬化的營養(yǎng)不良可導致脂肪和肌肉的儲備減少，并且伴有機體免疫功能的下降。更為突出的表現(xiàn)是腹腔積液、低蛋白血癥、電解水質(zhì)以及酸堿失去平衡，嚴重的可導致肝性腦病及肝腎綜合征的病變；與此同時，肝硬化門脈高壓能夠?qū)е挛改c道黏膜的水腫和黏膜屏障的功能降低，手術后易使腸道黏膜萎縮、腸道內(nèi)細菌和內(nèi)毒素的移位，更加嚴重的則可以引發(fā)多器官功能性障礙綜合征[15]。

肝癌患者術后會存在糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大營養(yǎng)物質(zhì)以及膽酸、電解質(zhì)代謝障礙。主要表現(xiàn)為能量利用受阻，對葡萄糖的代謝速率降低，肝臟能量儲備減少，手術引起機體糖耐受差和胰島素抵抗，因此相對于常規(guī)的熱量或高熱量，低熱量靜脈營養(yǎng)支持更能改善患者術后蛋白質(zhì)分解代謝[16]。肝癌術后選擇合理的營養(yǎng)支持方式有助于幫助機體恢復、改善患者的營養(yǎng)不良。另有文獻記載患者采用完全腸外營養(yǎng)支持會導致腸外營養(yǎng)相關性肝損害，表現(xiàn)為膽汁淤積、肝臟酶學升高、膽紅素代謝障礙，并可誘導肝臟脂肪變性，導致肝硬化。對于長期接受腸外營養(yǎng)支持的肝癌患者來說，術前本身就存在不同程度的肝功能障礙，膽汁淤積又加重了肝功能負擔[17]。趙建軍等將212例原發(fā)性肝癌合并肝硬化患者隨機分成普通熱量腸外營養(yǎng)組（PN）、低熱量腸外營養(yǎng)組（HPN）、低熱量腸內(nèi)營養(yǎng)組（HEN）。其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于其他組別，HEN營養(yǎng)支持方式能更好地提升肝臟合成蛋白能力、恢復患者胃腸道功能、降低并發(fā)癥發(fā)生率、改善淤膽狀態(tài)[18]。

在研究對肝癌術后患者細胞免疫狀態(tài)影響的過程中，徐洋[19]等人給予接受胃腸外營養(yǎng)（PN）患者營養(yǎng)支持中提供精氨酸（Arg）和谷氨酰胺（Glu）的添加，將患者隨機分為4組：A組單給予PN，B組給予含有Arg的PN，C組給予含有Glu的PN，D組給予含有Arg和Glu的PN。實驗發(fā)現(xiàn)，添加Arg和Glu的PN可以明顯提高機體的免疫水平，聯(lián)合Arg、Glu的PN要優(yōu)于單用Arg或Glu的效果。周忠信[20]等人單方面添加Arg的實驗也表明，常規(guī)PN不能糾正肝癌術后的細胞免疫抑制狀態(tài)， 但PN 添加Arg則可促進 CD4+的T淋巴細胞亞群和 NK 細胞增加，IL-2 和 IFN-r 生成增加，能上調(diào)肝癌術后細胞免疫。

2.2 肺癌

含鉑聯(lián)合方案對于晚期肺癌患者來說是一種常見的的化療方式，順鉑等化療藥物引發(fā)患者消化系統(tǒng)嚴重的不良反應，加上患者在荷瘤狀態(tài)下炎癥因子以及腫瘤細胞本身的副產(chǎn)物導致機體耗能增加、蛋白質(zhì)分解亢進，導致患者熱量、營養(yǎng)素攝入不足，尤其是氮的攝入，肺癌患者常常表現(xiàn)為嚴重的營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)。

羅藝僑[21]詳細闡述過營養(yǎng)支持對肺癌患者的影響。在化療期間給予肺癌患者營養(yǎng)支持能夠提高化療期間的耐受力，使患者身體達到最佳狀態(tài)更快恢復免疫功能。營養(yǎng)支持能夠提高治療完成率、降低感染率、減輕化療造成的副作用、提高肺癌患者對化療的耐受力、輔助化療療效。

肺癌治療患者的營養(yǎng)狀況、免疫功能均處于不同程度低下。邱小文[22]在實驗中對實驗組使用了精氨酸、核苷酸和ω-3不飽和脂肪酸的免疫增強型營養(yǎng)素配方與標準營養(yǎng)組進行對比。數(shù)據(jù)顯示，實驗對象肺癌患者在化療前后均有免疫功能低下，而免疫營養(yǎng)增強組化療后3、8d血清IgG濃度顯著高于標準對照組；免疫營養(yǎng)增強組化療后8d的血清前清蛋白濃度，較對照組有顯著增高，表明免疫增強營養(yǎng)劑能夠提高肺癌化療患者的免疫功能。ω-3多不飽和脂肪酸可促進前列腺素E2向前列腺素E3的轉(zhuǎn)化，前列腺素E3能減少機體的免疫抑制反應。精氨酸可增強巨噬細胞毒性，促進T-細胞增殖，并具有增強自然殺傷細胞的細胞毒性和淋巴因子激活殺傷細胞等作用[23]。

2.3 胰腺癌

隨著我國居民生活條件的改善，飲食結(jié)構(gòu)的改變，胰腺癌發(fā)病率逐年增加。胰腺癌作為腹部外科治療中較為復雜的疾病，其術后并發(fā)癥發(fā)生率高、消化道恢復困難、生存率低[24]。部分患者還會具有惡病質(zhì)征象，表現(xiàn)為厭食，進行性體重下降、低蛋白血癥、貧血等等。Falconer等發(fā)現(xiàn)33%患者胰腺癌患者處于高代謝狀態(tài)，機體的能量消耗與體重丟失呈明顯正相關[25]。研究顯示，幾乎所有患者入院時都存在不同程度營養(yǎng)不良，大多數(shù)病人因梗阻性黃疸而造成多臟器的功能異常。

由于胰腺癌病人常為高齡人群，手術創(chuàng)傷大、時間長、失血量大、并發(fā)癥發(fā)生率高，并伴有一定程度的營養(yǎng)不良和生理功能障礙，手術后長時間內(nèi)無法正常進食[26]。Gianotti等報道，胰十二指腸病人切除術后接受免疫增強腸內(nèi)營養(yǎng)支持能明顯降低并發(fā)癥發(fā)生率、縮短住院時間、改善病人免疫功能[27]。因此，對于已處于中等程度以上營養(yǎng)不良的胰腺癌患者，應給予圍手術期臨床營養(yǎng)支持。但由于胰腺癌病人常存在膽汁和胰液分泌不足狀況，臨床應選擇多肽類或要素型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。

3 總結(jié)與討論

腫瘤病人的營養(yǎng)不良會增加發(fā)病率、致死率。80%病人其能量消耗高于正常值的110%，有研究發(fā)現(xiàn)，癌癥病人發(fā)生惡病質(zhì)的原因常常來源于機體代謝率增高，由于癌癥病人機體會發(fā)生一系列耗能反應，包括三羧酸循環(huán)增加，葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪增加，糖元合成增加，蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化增加，脂解作用增強，所以機體代謝率增高。

分析不同腫瘤病人發(fā)病機制和營養(yǎng)缺乏特征，深入理解特殊營養(yǎng)元素在腫瘤病人營養(yǎng)支持中的作用機理是至關重要的，對癥下藥才能有效糾正腫瘤病人營養(yǎng)不良狀況、采用合理的營養(yǎng)素輸入途徑。同時，比較國內(nèi)外對于特殊營養(yǎng)配方食品的標準和相關配套管理措施，有益于更好地認識和理解該類食品在全球范圍內(nèi)的發(fā)展狀況。

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