• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    細(xì)菌的獲得性耐藥機(jī)制研究進(jìn)展

    2017-04-12 23:18:18張澤輝宋雪嬌黃程程金安妍田春蓮張德顯劉明春
    關(guān)鍵詞:靶位外排耐藥性

    張澤輝,宋雪嬌,黃程程,金安妍,田春蓮,張德顯,劉明春

    (沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院,遼寧沈陽(yáng) 110866)

    文獻(xiàn)綜述

    細(xì)菌的獲得性耐藥機(jī)制研究進(jìn)展

    張澤輝,宋雪嬌,黃程程,金安妍,田春蓮,張德顯,劉明春*

    (沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院,遼寧沈陽(yáng) 110866)

    抗菌藥物的廣泛使用,導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性日益嚴(yán)重,耐藥菌所致的感染給人類健康及畜禽生產(chǎn)帶來(lái)巨大威脅。細(xì)菌耐藥可由多種機(jī)制所介導(dǎo),研究細(xì)菌的耐藥機(jī)制對(duì)防止或延緩耐藥性的產(chǎn)生具有重要意義。近年來(lái),影響藥物與作用靶位結(jié)合及作用靶位結(jié)構(gòu)變化等機(jī)制介導(dǎo)的耐藥受到人們的關(guān)注。論文將對(duì)作用靶位變化導(dǎo)致細(xì)菌耐藥問(wèn)題的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為防止和延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生提供理論依據(jù)。

    細(xì)菌耐藥機(jī)制;作用靶位;阻止結(jié)合;外排作用;結(jié)構(gòu)改變

    抗菌藥物是治療細(xì)菌性疾病的首選藥物。然而,多藥耐藥細(xì)菌所致的感染在全球范圍內(nèi)迅速增加,如何應(yīng)對(duì)細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題成為研究熱點(diǎn)。隨著研究的深入,逐漸被發(fā)現(xiàn)一些介導(dǎo)細(xì)菌耐藥的新機(jī)制。如添加于食品、化妝品中用于抗菌的三氯生對(duì)細(xì)菌具有廣泛的殺滅作用,但是對(duì)革蘭陰性菌假單胞菌無(wú)效,起初認(rèn)為是該菌能夠?qū)⑷壬懦鼍w外,減少了三氯生和?;鵄CP還原酶的結(jié)合,而產(chǎn)生耐藥性;但是最新的研究表明,假單胞菌體內(nèi)能夠產(chǎn)生其他構(gòu)型的?;鵄CP還原酶,競(jìng)爭(zhēng)性與三氯生結(jié)合而產(chǎn)生耐藥性。因此,準(zhǔn)確掌握細(xì)菌的耐藥機(jī)制對(duì)臨床合理選用抗菌藥物及開(kāi)發(fā)新型抗菌藥物具有重要意義。

    1 阻止抗菌藥物與作用靶位蛋白結(jié)合

    1.1 降低細(xì)胞膜對(duì)抗菌藥物的通透性

    細(xì)菌能夠降低自身細(xì)胞膜對(duì)抗菌藥物的通透性,這是革蘭陰性菌產(chǎn)生耐藥性的重要機(jī)制。除了一些水溶性的抗菌藥物能夠通過(guò)外膜孔蛋白進(jìn)入革蘭陰性菌菌體外,絕大多數(shù)抗菌藥物不能透過(guò)菌體外膜。大腸埃希菌的外膜孔蛋白(如外膜孔蛋白OmpF和OmpC等)對(duì)抗菌藥物的通透性具有非特異性,前期研究認(rèn)為抗菌藥物是能夠與孔蛋白內(nèi)的藥物結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而進(jìn)入菌體內(nèi)。近年研究表明,這些水溶性藥物水解后能夠與孔蛋白表面的H-鍵結(jié)合后進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)[1],因此,孔蛋白OmpF和OmpC空間結(jié)構(gòu)的改變不是介導(dǎo)細(xì)菌耐藥的機(jī)制,而是由于孔蛋白OmpF和OmpC在細(xì)菌外膜表面的數(shù)量減少導(dǎo)致抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌的量減少而出現(xiàn)耐藥性。此外,有研究表明,假單胞菌和不動(dòng)桿菌等腸桿菌科能夠下調(diào)孔蛋白的表達(dá)量而增強(qiáng)對(duì)碳青霉烯類和頭孢菌素類等新藥的耐受性[2-4]。碳青霉烯類藥物廣泛用于腸桿菌屬細(xì)菌引起的感染,在定向選擇的壓力下編碼孔蛋白基因的突變?cè)黾樱M(jìn)而使腸桿菌屬細(xì)菌對(duì)該類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。另外,肺炎克雷伯桿菌能夠產(chǎn)生孔蛋白OmpK35和OmpK36的異構(gòu)體而對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。

    1.2 外排泵的外排作用

    革蘭陰性菌的外排泵系統(tǒng)可以將多種抗菌藥物外排至菌體外而產(chǎn)生耐藥性。外排蛋白產(chǎn)生的量越高,外排泵系統(tǒng)所介導(dǎo)的耐藥性也就越強(qiáng)。某些外排泵只能對(duì)特定的藥物有外排作用(如Tet外排泵),而多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)外排泵可以對(duì)多種藥物有外排作用。在近3年中,發(fā)現(xiàn)了一些新的外排泵系統(tǒng),包括突變鏈球菌的MdeA系統(tǒng)、嗜麥芽窄食單胞菌的FuaABC系統(tǒng)及肺炎克雷伯桿菌的KexD系統(tǒng)等[6-7]。細(xì)菌染色體上攜帶多個(gè)能夠編碼多藥耐藥外排泵的基因,但是一些細(xì)菌能夠?qū)⑦@些基因轉(zhuǎn)移至質(zhì)粒上而在細(xì)菌間進(jìn)行傳播。研究人員在弗氏枸櫞酸桿菌的質(zhì)粒IncH1中發(fā)現(xiàn)新型耐藥結(jié)節(jié)細(xì)胞分化家族(resistance nodulation division,RND)外排泵系統(tǒng)基因,該基因能夠編碼產(chǎn)生新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶1(New Delhi metallo-β-lactamase1,NDM1),這有可能導(dǎo)致該耐藥質(zhì)粒在其他病原菌中廣泛傳播,而引起針對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛耐藥[8]。

    多藥耐藥外排泵系統(tǒng)中的RND家族蛋白是導(dǎo)致革蘭陰性菌耐藥的重要因子之一,RND家族蛋白高表達(dá)時(shí)能夠引起革蘭陰性菌的多重耐藥。RND家族蛋白介導(dǎo)的外排泵系統(tǒng)是位于菌體內(nèi)膜由3個(gè)相同多肽組成的三聚體,通過(guò)形成含有周質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白如AcrA或MexA和外膜通道如TolC或OprM的共聚物,來(lái)與抗菌藥物結(jié)合形成共結(jié)晶化物質(zhì),阻止抗菌藥物進(jìn)入菌體內(nèi)[9]。一些研究表明,大腸埃希菌的周質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白AcrB含有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn),通過(guò)調(diào)節(jié)自身結(jié)構(gòu)來(lái)適應(yīng)藥物的結(jié)構(gòu)和分子質(zhì)量大小等,而介導(dǎo)多種抗菌藥物的耐藥性[10-11]。

    多種細(xì)菌如假單胞菌、腸桿菌和金黃色葡萄球菌等通過(guò)高表達(dá)外排蛋白產(chǎn)生耐藥性[12],明確外排蛋白高表達(dá)的機(jī)制對(duì)開(kāi)發(fā)新藥具有重要意義。編碼外排蛋白的基因受到整個(gè)菌體調(diào)節(jié)系統(tǒng)的調(diào)控,常見(jiàn)的菌體調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括AraC-XylS家族轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子MtrA和RamA等,前者能夠提高淋病奈瑟菌的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子mtrCDE的轉(zhuǎn)錄水平[13],而后者則能激活沙門菌acrAB-tolC的轉(zhuǎn)錄;同時(shí),菌體調(diào)節(jié)系統(tǒng)AraC-XylS家族的表達(dá)往往又受到抗菌藥物耐藥蛋白家族(MarR)的影響,如大腸埃希菌marA和鼠傷寒沙門氏菌的ramR都能影響抗生素耐藥蛋白家族(MarR)的表達(dá);另外,腸桿菌屬中的MarA、SoxS、RamA或者Rob蛋白的高表達(dá)能夠誘導(dǎo)外排蛋白的表達(dá)水平升高,進(jìn)而引起細(xì)菌多重耐藥性的產(chǎn)生。

    外排蛋白表達(dá)量的增加也可能是菌體對(duì)外界環(huán)境的刺激而產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)。如大腸埃希菌和沙門菌感染過(guò)程中產(chǎn)生吲哚類物質(zhì)能夠刺激的acrAB基因的高表達(dá),然而,淋病奈瑟菌的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子MtrCDE和金黃色葡萄球菌的多重耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NorA的表達(dá)量跟宿主內(nèi)環(huán)境中的鐵離子濃度有關(guān)[14-15]。目前普遍認(rèn)為,外排泵基因的表達(dá)跟轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白密切相關(guān),轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)的研究對(duì)了解細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制具有重要意義。通過(guò)分析結(jié)核分支桿菌TetR家族中轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白R(shí)v1219c的結(jié)構(gòu)和功能,證實(shí)Rv1219c能夠調(diào)節(jié)ABC家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白R(shí)V1217c-Rv1218c的表達(dá),而RV1217c-Rv1218c與異煙肼和利福平的外排有關(guān)。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究人員正深入研究Rv1219c,期待以其作為新的藥物結(jié)合靶點(diǎn)研制新藥。此外,沙門氏菌的負(fù)調(diào)控蛋白R(shí)amR能夠調(diào)節(jié)ramA基因的表達(dá),采用抑制物抑制RamR和菌體DNA的結(jié)合后,ramA基因的表達(dá)量增加,進(jìn)而降低外排蛋白的表達(dá)[16]。研究影響外排泵蛋白表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子有利于臨床開(kāi)發(fā)具有抑制外排泵表達(dá)的新型藥物,為臨床使用新型藥物和抗菌藥物提供可能。

    2 抗菌藥物作用靶位結(jié)構(gòu)的改變

    2.1 基因突變引起的作用靶位的改變

    抗菌藥物能夠特異性的與菌體內(nèi)的作用靶位結(jié)合,從而阻止細(xì)菌正常的生命活動(dòng),而發(fā)揮抗菌作用。作用靶位結(jié)構(gòu)的改變能夠影響抗菌藥物的抗菌活性。細(xì)菌感染是1個(gè)包括大量病原菌參與的過(guò)程,藥物的作用靶位往往是由多個(gè)等位基因編碼產(chǎn)生的,但是如果其中1個(gè)編碼作用靶位的基因發(fā)生突變而產(chǎn)生耐藥性,該突變可以很快轉(zhuǎn)移至其他等位基因。利奈唑胺是本世紀(jì)初應(yīng)用于臨床的一種抗菌藥物,主要作用于革蘭陽(yáng)性菌的23S rRNA核糖體亞單位,該藥廣泛用于治療肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌所引起的感染,但是最近發(fā)現(xiàn)編碼利奈唑胺作用靶位的某個(gè)基因的核苷酸序列突變引起耐藥,而這種突變迅速在其他等位基因上出現(xiàn)并加劇了利奈唑胺耐藥。

    細(xì)菌通過(guò)轉(zhuǎn)化從外界直接整合外源DNA形成嵌合基因而導(dǎo)致作用靶位蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性。肺炎鏈球菌能夠嵌合青霉素結(jié)合蛋白基因(penicillin-binding protein gene,pbp)而產(chǎn)生青霉素滅活酶,對(duì)青霉素類藥物產(chǎn)生耐藥性,通常認(rèn)為肺炎鏈球菌的pbp基因從緩癥鏈球菌中轉(zhuǎn)化到肺炎鏈球菌的DNA中的。淋病奈瑟菌轉(zhuǎn)化獲得的penA基因能夠編碼產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding protein,PBP),能夠?qū)︻^孢菌素類抗生素產(chǎn)生高水平耐藥。

    外源等位基因的獲得是細(xì)菌獲得耐藥性的一個(gè)重要方面,如對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌通常是獲得了葡萄球菌染色體mec基因盒元件(staphylococcal cassette chromosome mec,SCCmec)而產(chǎn)生對(duì)甲氧西林的耐藥性。mec基因盒的組成包括mec基因的復(fù)合結(jié)構(gòu)、染色體核重組基因ccr以及J區(qū)。mecA基因是SCCmec上的重要基因,它屬于耐藥基因,區(qū)別于同在mec基因復(fù)合體上的抑制基因mecI和主管調(diào)節(jié)的mecRl基因。攜帶mecA基因的細(xì)菌可以編碼產(chǎn)生能夠耐受β-內(nèi)酰胺類抗生素的PBP2a,而使細(xì)菌在含有β-內(nèi)酰胺類抗生素的環(huán)境中繼續(xù)合成細(xì)胞壁[17-18]。鏈球菌屬中已發(fā)現(xiàn)了多種SCCmec元件,并且證明mecA等位基因可在鏈球菌屬種不斷轉(zhuǎn)移。起初研究認(rèn)為,包含有SCCmec元件的mecA基因是甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌的重要標(biāo)志,但是,在奶牛和人的臨床分離株中已經(jīng)檢測(cè)到mecA的突變體mecC,而mecC可能與mecA都是甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌的標(biāo)志。mecC的核苷酸序列與mecA的同源性為70%,并攜帶SCCmec Ⅺ型元件。臨床檢測(cè)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌中mecA的PCR方法不適用mecC的檢測(cè),因此可能給臨床檢測(cè)帶來(lái)一定的困難[19]。含有mecC的甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌的耐藥譜與含mecA的菌株也呈現(xiàn)一定的差異:含有mecC的菌株比含有mecA的菌株對(duì)苯甲異噁唑青霉素敏感性要高,但是對(duì)頭孢西丁的耐受性更強(qiáng)[10,20]。國(guó)內(nèi)有相關(guān)報(bào)道表明,對(duì)頭孢西丁和苯甲異噁唑青霉素耐藥表型和mecA的基因型存在不一致,這可能由于環(huán)境因子影響,而對(duì)于mecC基因?qū)?xì)菌耐藥性的產(chǎn)生還有待進(jìn)一步探索。

    2.2 修飾/保護(hù)作用靶位

    細(xì)菌修飾/保護(hù)作用靶位是產(chǎn)生抗菌藥物耐藥性的重要途徑。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌保護(hù)抗菌藥物作用靶位是臨床多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的重要作用機(jī)制,如紅霉素核糖體甲基化蛋白(Erm)家族能夠改變16 S rRNA的藥物結(jié)合位點(diǎn),阻止大環(huán)內(nèi)酯類和林可胺類抗生素與16 S rRNA的結(jié)合。氯霉素-氟苯尼考甲基化轉(zhuǎn)移酶(chloramphenicol-florfenicol resistance methyltransferase,Cfr)能夠使23 S rRNA的A2503發(fā)生甲基化,并由此而導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)多種藥物如林可胺類、酰胺醇類和截短側(cè)耳素類抗生素的耐藥性。這種保護(hù)抗菌藥物作用靶位的機(jī)制可以和外排泵協(xié)同介導(dǎo)細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物高水平耐藥[21]。

    在多種病原菌的質(zhì)粒中發(fā)現(xiàn)喹諾酮耐藥基因qnr,qnr基因能夠編碼產(chǎn)生能夠結(jié)合并保護(hù)拓?fù)洚悩?gòu)酶IV和DNA回旋酶的五肽重復(fù)蛋白(pentapeptide repeat proteins,PRPs),五肽重復(fù)蛋白能夠與拓?fù)洚悩?gòu)酶-喹諾酮復(fù)合物相互作用,導(dǎo)致喹諾酮跟拓?fù)洚悩?gòu)酶的結(jié)合性降低,降低了喹諾酮類藥物的抗菌活性。

    達(dá)托霉素能夠作用于革蘭陽(yáng)性菌表面的磷脂陰離子,在鈣離子的參與下,由于細(xì)胞去極化而致使細(xì)胞內(nèi)的重要物質(zhì)外流而呈現(xiàn)殺菌作用[22]。金黃色葡萄球菌的mprF基因突變可引起菌體細(xì)胞膜中磷脂分子的重組,進(jìn)而改變細(xì)胞膜的電位,從而對(duì)抗達(dá)托霉素的去極化作用。達(dá)托霉素主要用于治療腸球菌特別是屎腸球菌的嚴(yán)重感染,但是耐藥菌株已經(jīng)迅速出現(xiàn),雖然具體的耐藥機(jī)制還不清楚,但是有研究認(rèn)為某些基因的存在跟達(dá)托霉素的抗菌活性密切相關(guān)。

    3 結(jié)語(yǔ)

    抗菌藥物的廣泛使用導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性的廣泛傳播,也給疾病治療、人體健康以及畜禽生產(chǎn)帶來(lái)了極大的威脅。細(xì)菌耐藥性特別是關(guān)于其機(jī)制的探討受到人們的廣泛關(guān)注,細(xì)菌耐藥的新機(jī)制也不斷被發(fā)現(xiàn),基因組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的應(yīng)用將有利于新的耐藥機(jī)制的發(fā)現(xiàn)。細(xì)菌耐藥機(jī)制的研究有利于消除已存在的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的創(chuàng)新。

    [1] Rolo J,de Lencastre H,Miragaia M.High frequency and diversity of cassette chromosome recombinases (ccr) in methicillin-susceptibleStaphylococcussciuri[J].J Antimicrob Chemother,2014,69(6):1461-1469.

    [2] Provasi Cardoso J,CayR,Girardello R,et al.Diversity of mechanisms conferring resistance to β-lactams among OXA-23-producingAcinetobacterbaumanniiclones [J].Diagn Microbiol Infect Dis,2016,85(1):90-97.doi:10.1016/j.diagmicrobio.2016.01.018.

    [3] Poulou A,Voulgari E,Vrioni G,et al.Outbreak caused by an ertapenem-resistant,CTX-M-15-producingKlebsiellapneumoniaesequence type 101 clone carrying an OmpK36 porin variant [J].J Clin Microbiol,2013,51(10):3176-3182.

    [4] D?rr T,Alvarez L,Delgado F,et al.A cell wall damage response mediated by a sensor kinase/response regulator pair enables beta-lactam tolerance [J].Proc Natl Acad Sci USA,2016,113(2):404-409.

    [5] T?ngdén T,Adler M,Cars O,et al.Frequent emergence of porin-deficient subpopulations with reduced carbapenem susceptibility in ESBL-producingEscherichiacoliduring exposure to ertapenem in aninvitropharmacokinetic model [J].J Antimicrob Chemother,2013,68(6):1319-1326.

    [6] Hu R M,Liao S T,Huang C C,et al.An inducible fusaric acid tripartite efflux pump contributes to the fusaric acid resistance inStenotrophomonasmaltophilia[J].PLoS One,2012,7(12):e51053.doi:10.1371/journal.pone.0051053.

    [7] Peacock S J,Paterson G K.Mechanisms of methicillin resistance inStaphylococcusaureus[J].Annu Rev Biochem,2015,84:577-601.

    [8] Dolejska M,Villa L,Poirel L,et al.Complete sequencing of an IncHI1 plasmid encoding the carbapenemase NDM-1,the ArmA 16S RNA methylase and a resistance-nodulation-cell division/multidrug efflux pump [J].J Antimicrob Chemother,2013,68(1):34-39.

    [9] Ruggerone P,Murakami S,Pos K M,et al.RND efflux pumps:structural information translated into function and inhibition mechanisms [J].Curr Top Med Chem,2013,13(24): 3079-3100.

    [10] 耿 健,李紹雪,周 維,等.細(xì)菌毒力與β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的相關(guān)性 [J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014,35(9):106-109.

    [11] Raczkowska A,Trzos J,Lewandowska O,et al.Expression of the AcrAB components of the AcrAB-TolC multidrug efflux pump ofYersiniaenterocoliticais subject to dual regulation by OmpR [J].PLoS One,2015,10(4):e0124248.doi:10.1371/journal.pone.0124248.

    [12] Schindler B D,Jacinto P L,Buensalido J A,et al.Clonal relatedness is a predictor of spontaneous multidrug efflux pump gene overexpression inStaphylococcusaureus[J].Int J Antimicrob Agents,2015,45(5):464-470.

    [13] Zalucki Y M,Dhulipala V,Shafer W M.Dueling regulatory properties of a transcriptional activator (MtrA) and repressor (MtrR) that control efflux pump gene expression inNeisseriagonorrhoeae[J].mBio,2012,3(6):e00446-12.doi:10.1128/mBio.00446-12.

    [14] Marchi E,F(xiàn)uri L,Arioli S,et al.Novel insight into antimicrobial resistance and sensitivity phenotypes associated to qac and norA genotypes inStaphylococcusaureus[J].Microbiol Res,2015,170:184-194.

    [15] Mercante A D,Jackson L,Johnson P J,et al.MpeR regulates the mtr efflux locus inNeisseriagonorrhoeaeand modulates antimicrobial resistance by an iron-responsive mechanism [J].Antimicrob Agents Chemother,2012,56(3):1491-1501.

    [16] Yamasaki S,Nikaido E,Nakashima R,et al.The crystal structure of multidrug-resistance regulator RamR with multiple drugs[J].Nat Commun,2013,4:2078.doi:10.1038/ncomms3078.

    [17] 王桂琴,楊萌萌,邢 燕,等.寧夏地區(qū)奶牛乳房炎金黃色葡萄球菌耐藥性分析 [J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2011,32(10):59-62.

    [18] Wang L,Ahmed M H,Safo M K,et al.A Plasmid-borne system to assess the excision and integration of Staphylococcal cassette chromosome mec mediated by CcrA and CcrB [J].J Bacteriol,2015,197(17):2754-2761.

    [19] Shore A C,Coleman D C.Staphylococcal cassette chromosome mec:recent advances and new insights[J].Int J Med Microbiol,2013,303(6-7):350-359.

    [20] Skov R,Larsen A R,Kearns A,et al.Phenotypic detection ofmecC-MRSA:cefoxitin is more reliable than oxacillin[J].J Antimicrob Chemother,2014,69(1):133-135.

    [21] 姚 紅,吳聰明,汪 洋.彎曲菌對(duì)臨床常用抗菌藥物耐藥機(jī)制研究進(jìn)展 [J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2016,37(1):96-99.

    [22] Randall C P,Mariner K R,Chopra I,et al.The target of daptomycin is absent fromEscherichiacoliand other Gram-negative pathogens [J].Antimicrob Agents Chemother,2013,57(1):637-639.

    Progress on Antimicrobial Resistance Mediated by Changes of Target Protein in Bacteria

    ZHANG Ze-hui,SONG Xue-jiao,HUANG Cheng-cheng,JIN An-yan,TIAN Chun-lian, ZHANG De-xian,LIU Ming-chun

    (CollegeofAnimalHusbandryandVeterinaryMedicine,ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang,Liaoning,110866,China)

    Antimicrobial resistance in bacteria has been an increasing threat to human and animals.Many factors,including extensive use and unreasonable use in curing infection caused by bacteria,may contribute to the emergence of antimicrobial resistance.It is essential to control or delay the antimicrobial resistance for studying on the resistance mechanisms.Recently,many new mechanisms,for examples, the prevention of access to drug targets and changing in the structure and protection of a8ntimicrobial targets,have drawn public attention.In this paper,the latest progress on antimicrobial resistance caused by changing target as reviewed,it is beneficial for controlling or delaying the antibiotic resistance.

    antimicrobial-resistant mechanism; target; prevention of combination between antimicrobial agent and target; effect of efflux pump; structural change

    2016-04-11

    國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31201954,31272601)

    張澤輝(1992-),男,遼寧本溪人,碩士研究生,主要從事獸醫(yī)藥理學(xué)與毒理學(xué)研究。*通訊作者

    S859.7

    A

    1007-5038(2017)01-0074-04

    猜你喜歡
    靶位外排耐藥性
    利用CRISPR/Cas9 技術(shù)靶向編輯青花菜BoZDS
    長(zhǎng)絲鱸潰爛癥病原分離鑒定和耐藥性分析
    膠東國(guó)際機(jī)場(chǎng)1、4號(hào)外排渠開(kāi)挖支護(hù)方案研究
    嬰幼兒感染中的耐藥菌分布及耐藥性分析
    WHO:HIV耐藥性危機(jī)升級(jí),普及耐藥性檢測(cè)意義重大
    外排體促進(jìn)骨再生的研究進(jìn)展
    三排式吻合器中的雙吻合釘推進(jìn)器對(duì)
    CT引導(dǎo)下靶位注射膠原酶治療腰椎間盤突出癥36例
    耐喹諾酮銅綠假單胞菌藥物作用靶位改變的研究
    基因組揭示結(jié)核桿菌耐藥性根源
    少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲在线观看片| 亚洲,欧美,日韩| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 中国国产av一级| 最近手机中文字幕大全| 国产久久久一区二区三区| 人人妻人人看人人澡| av.在线天堂| 在线观看一区二区三区| 亚洲内射少妇av| 亚洲欧美清纯卡通| 老女人水多毛片| 色综合色国产| 99久久精品热视频| 久久99热6这里只有精品| 午夜精品一区二区三区免费看| 十八禁网站网址无遮挡 | 亚洲自偷自拍三级| 国产片特级美女逼逼视频| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲无线观看免费| 只有这里有精品99| 日本免费a在线| 国产老妇伦熟女老妇高清| 直男gayav资源| 久久久久国产网址| 最新中文字幕久久久久| 美女内射精品一级片tv| 亚洲国产精品国产精品| 国产精品1区2区在线观看.| 国产永久视频网站| 亚州av有码| 嫩草影院入口| 成年av动漫网址| 亚洲欧美日韩东京热| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 床上黄色一级片| 亚洲国产最新在线播放| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 2021少妇久久久久久久久久久| 免费黄网站久久成人精品| 99re6热这里在线精品视频| 国产极品天堂在线| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 五月玫瑰六月丁香| 成人av在线播放网站| 亚洲人成网站高清观看| 成年女人看的毛片在线观看| 97在线视频观看| 国产人妻一区二区三区在| 夜夜爽夜夜爽视频| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲国产欧美人成| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产69精品久久久久777片| 男人狂女人下面高潮的视频| 18禁动态无遮挡网站| 国产久久久一区二区三区| 中文字幕久久专区| 啦啦啦韩国在线观看视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 久久草成人影院| 国产淫片久久久久久久久| 亚洲国产最新在线播放| 日日干狠狠操夜夜爽| 视频中文字幕在线观看| 亚洲内射少妇av| 色综合站精品国产| 一级a做视频免费观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲国产最新在线播放| a级一级毛片免费在线观看| 国产永久视频网站| 亚洲精品久久午夜乱码| 99久久人妻综合| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲国产欧美人成| 91精品国产九色| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲国产精品专区欧美| 国产淫片久久久久久久久| av专区在线播放| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产视频首页在线观看| 18禁动态无遮挡网站| 免费看光身美女| 国产高潮美女av| 男女下面进入的视频免费午夜| 免费大片18禁| 九九爱精品视频在线观看| 国产成人freesex在线| 日本色播在线视频| 国产亚洲精品久久久com| 精品国内亚洲2022精品成人| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 欧美性感艳星| 超碰97精品在线观看| 高清视频免费观看一区二区 | 国产精品久久久久久久久免| 最近中文字幕2019免费版| 最近最新中文字幕免费大全7| 大片免费播放器 马上看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲伊人久久精品综合| 五月天丁香电影| 国产午夜精品一二区理论片| 哪个播放器可以免费观看大片| 有码 亚洲区| a级毛色黄片| 99re6热这里在线精品视频| 国产不卡一卡二| 欧美成人a在线观看| 日本三级黄在线观看| 国产黄片美女视频| 亚洲国产欧美人成| 亚洲人成网站在线播| 国产探花在线观看一区二区| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲av成人精品一二三区| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 搞女人的毛片| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 激情 狠狠 欧美| 2021少妇久久久久久久久久久| 中文字幕亚洲精品专区| 中文资源天堂在线| 国产精品99久久久久久久久| 51国产日韩欧美| 高清av免费在线| 国产又色又爽无遮挡免| 午夜久久久久精精品| 观看免费一级毛片| 精品国内亚洲2022精品成人| 精品久久久久久成人av| 国产综合懂色| 久久久欧美国产精品| 秋霞伦理黄片| 亚洲人成网站高清观看| 免费av不卡在线播放| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产视频内射| av国产久精品久网站免费入址| 99久久精品国产国产毛片| 午夜爱爱视频在线播放| 亚洲美女搞黄在线观看| 日韩一区二区视频免费看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 水蜜桃什么品种好| 韩国av在线不卡| 国产色爽女视频免费观看| 一个人看的www免费观看视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 男女啪啪激烈高潮av片| 国产黄频视频在线观看| 深爱激情五月婷婷| 久久久久网色| 国产成人精品一,二区| 夫妻性生交免费视频一级片| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲国产精品专区欧美| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产成人a∨麻豆精品| 好男人在线观看高清免费视频| 免费黄网站久久成人精品| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产伦在线观看视频一区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 一级毛片电影观看| 亚洲国产精品成人综合色| 日韩一区二区三区影片| 成人午夜精彩视频在线观看| 22中文网久久字幕| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 久久韩国三级中文字幕| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲,欧美,日韩| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 国产精品不卡视频一区二区| 午夜精品一区二区三区免费看| 一级av片app| 特级一级黄色大片| 日韩一区二区视频免费看| 三级经典国产精品| 国产在线男女| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久久午夜欧美精品| 久久久久久伊人网av| 99九九线精品视频在线观看视频| 禁无遮挡网站| 亚洲av成人精品一区久久| 久久99蜜桃精品久久| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 啦啦啦韩国在线观看视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲人与动物交配视频| 免费观看在线日韩| 成人午夜高清在线视频| 国产色婷婷99| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲国产色片| 老司机影院毛片| 激情 狠狠 欧美| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产亚洲精品久久久com| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 韩国av在线不卡| 国产老妇女一区| 青春草亚洲视频在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| ponron亚洲| 欧美zozozo另类| av专区在线播放| 搡女人真爽免费视频火全软件| 日本一二三区视频观看| 国产伦在线观看视频一区| 亚州av有码| 国产精品久久久久久久久免| 国产极品天堂在线| 成人av在线播放网站| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 我的女老师完整版在线观看| 国产av国产精品国产| 晚上一个人看的免费电影| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲在线观看片| 日日干狠狠操夜夜爽| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 午夜久久久久精精品| www.av在线官网国产| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 一级黄片播放器| 国产伦理片在线播放av一区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产精品久久久久久久久免| av网站免费在线观看视频 | 99久久精品一区二区三区| 在线观看一区二区三区| 国产中年淑女户外野战色| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 淫秽高清视频在线观看| 一级爰片在线观看| 国产精品av视频在线免费观看| 精品一区二区三区视频在线| 大陆偷拍与自拍| 综合色av麻豆| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| av国产免费在线观看| 日本欧美国产在线视频| 国产高清不卡午夜福利| 成人午夜高清在线视频| 亚洲,欧美,日韩| 国产成人福利小说| 亚洲在线观看片| 亚洲av成人精品一二三区| 久久99热6这里只有精品| 成人毛片60女人毛片免费| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 日韩欧美一区视频在线观看 | 高清在线视频一区二区三区| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲精品视频女| 大香蕉97超碰在线| 久久久久久久久久人人人人人人| 一级毛片电影观看| 秋霞伦理黄片| 国产黄a三级三级三级人| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲自拍偷在线| 久99久视频精品免费| 日本免费在线观看一区| 好男人视频免费观看在线| 国产午夜精品论理片| 丰满人妻一区二区三区视频av| 久久99热6这里只有精品| 欧美精品一区二区大全| 国产亚洲精品久久久com| 网址你懂的国产日韩在线| 成人漫画全彩无遮挡| 国产淫语在线视频| 黑人高潮一二区| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 男人舔奶头视频| 男人和女人高潮做爰伦理| .国产精品久久| 日本免费a在线| 免费看不卡的av| 色吧在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 久久99蜜桃精品久久| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲人与动物交配视频| 免费观看在线日韩| 色综合亚洲欧美另类图片| 丰满少妇做爰视频| 国产免费又黄又爽又色| 免费观看在线日韩| 日韩av免费高清视频| 精品一区二区三区视频在线| av在线亚洲专区| 国产真实伦视频高清在线观看| 麻豆国产97在线/欧美| 在现免费观看毛片| 18+在线观看网站| 日韩av在线免费看完整版不卡| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲成人一二三区av| 久久久久久久久久久免费av| 草草在线视频免费看| 亚洲国产最新在线播放| 国产免费又黄又爽又色| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 别揉我奶头 嗯啊视频| 国产乱人视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 午夜精品国产一区二区电影 | 高清欧美精品videossex| 国产男女超爽视频在线观看| 性色avwww在线观看| .国产精品久久| 一个人观看的视频www高清免费观看| 18+在线观看网站| 男女边吃奶边做爰视频| 午夜久久久久精精品| 黄片无遮挡物在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 日韩欧美国产在线观看| 大香蕉久久网| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 天堂网av新在线| 麻豆久久精品国产亚洲av| av一本久久久久| 国产精品伦人一区二区| 亚洲经典国产精华液单| 日韩中字成人| 国产在视频线精品| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 三级国产精品欧美在线观看| 男女国产视频网站| 99热这里只有是精品在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 在线观看一区二区三区| 乱系列少妇在线播放| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 97在线视频观看| 成人午夜高清在线视频| 超碰av人人做人人爽久久| 婷婷色av中文字幕| 国产老妇女一区| 亚洲av一区综合| 免费黄频网站在线观看国产| 深夜a级毛片| 一本一本综合久久| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 日本与韩国留学比较| 午夜福利在线观看吧| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 亚洲乱码一区二区免费版| 两个人视频免费观看高清| 亚洲美女搞黄在线观看| 免费看a级黄色片| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 久久久久久久亚洲中文字幕| 日韩一本色道免费dvd| 毛片一级片免费看久久久久| 97超碰精品成人国产| 精品午夜福利在线看| 成年av动漫网址| 亚洲自拍偷在线| 亚洲av成人av| 国产视频内射| 久久久精品欧美日韩精品| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲精品一二三| 亚洲综合色惰| 久久草成人影院| 久久久亚洲精品成人影院| av卡一久久| 久久久久久久久久成人| 亚洲国产欧美在线一区| 精品久久久久久成人av| 国产av在哪里看| 精品一区二区三区视频在线| h日本视频在线播放| 青春草亚洲视频在线观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国精品久久久久久国模美| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产高清国产精品国产三级 | 国产乱来视频区| 神马国产精品三级电影在线观看| 美女内射精品一级片tv| 少妇的逼水好多| 黄片wwwwww| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 欧美激情久久久久久爽电影| 色综合站精品国产| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 精品人妻视频免费看| 国产淫片久久久久久久久| 夫妻性生交免费视频一级片| 一夜夜www| 亚洲人成网站在线观看播放| 色吧在线观看| 女人被狂操c到高潮| 国内精品美女久久久久久| 一区二区三区免费毛片| 日本熟妇午夜| 777米奇影视久久| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 日本午夜av视频| 成人鲁丝片一二三区免费| 日韩精品青青久久久久久| 99久国产av精品国产电影| av天堂中文字幕网| 青春草亚洲视频在线观看| 午夜视频国产福利| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 内地一区二区视频在线| av国产免费在线观看| 伊人久久国产一区二区| 九色成人免费人妻av| 91精品一卡2卡3卡4卡| 91在线精品国自产拍蜜月| 欧美最新免费一区二区三区| 日本欧美国产在线视频| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 如何舔出高潮| 国产 亚洲一区二区三区 | 亚洲精品第二区| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲人与动物交配视频| 伦理电影大哥的女人| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产免费又黄又爽又色| 我的女老师完整版在线观看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 2021天堂中文幕一二区在线观| 精品欧美国产一区二区三| .国产精品久久| 91久久精品国产一区二区成人| 午夜免费男女啪啪视频观看| 精品午夜福利在线看| 日日撸夜夜添| 亚洲国产精品成人综合色| 国产av码专区亚洲av| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产91av在线免费观看| 亚洲av成人av| 搞女人的毛片| 欧美zozozo另类| 亚洲性久久影院| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲不卡免费看| 2022亚洲国产成人精品| 男人和女人高潮做爰伦理| 一个人看的www免费观看视频| 久久久久久久久久黄片| 中文字幕制服av| 国产精品福利在线免费观看| 午夜激情欧美在线| 国产高潮美女av| 春色校园在线视频观看| 国产精品1区2区在线观看.| 一夜夜www| 久久这里有精品视频免费| 少妇的逼好多水| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 亚洲综合色惰| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲欧美精品专区久久| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 网址你懂的国产日韩在线| 一二三四中文在线观看免费高清| 看黄色毛片网站| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 中文在线观看免费www的网站| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| av线在线观看网站| 久久久久久久午夜电影| 成年版毛片免费区| 水蜜桃什么品种好| 最新中文字幕久久久久| 成人综合一区亚洲| 日本爱情动作片www.在线观看| 老司机影院毛片| 欧美xxxx性猛交bbbb| 日韩精品有码人妻一区| 日韩一区二区视频免费看| 久久97久久精品| 熟女电影av网| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| av国产免费在线观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 有码 亚洲区| 欧美高清成人免费视频www| 综合色av麻豆| 少妇的逼好多水| 免费少妇av软件| 2018国产大陆天天弄谢| 亚洲不卡免费看| 日本色播在线视频| 国产91av在线免费观看| 亚洲欧洲国产日韩| 国产在视频线在精品| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 18+在线观看网站| 六月丁香七月| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲不卡免费看| 丰满乱子伦码专区| 色网站视频免费| 人妻系列 视频| 国产成人免费观看mmmm| 免费看不卡的av| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产高潮美女av| 中文字幕免费在线视频6| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 日韩国内少妇激情av| 国产精品熟女久久久久浪| 91aial.com中文字幕在线观看| 又爽又黄a免费视频| 男女国产视频网站| 欧美区成人在线视频| 韩国av在线不卡| 国产 亚洲一区二区三区 | 晚上一个人看的免费电影| 欧美精品国产亚洲| 伊人久久精品亚洲午夜| 成人av在线播放网站| 在线观看一区二区三区| 中文字幕av在线有码专区| 丰满少妇做爰视频| 91aial.com中文字幕在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 久久久精品94久久精品| 两个人的视频大全免费| 午夜爱爱视频在线播放| 免费看a级黄色片| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲欧洲国产日韩| 中文在线观看免费www的网站| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 极品教师在线视频| 亚洲美女视频黄频| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 日韩大片免费观看网站| 成人一区二区视频在线观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| 综合色av麻豆| 十八禁网站网址无遮挡 | av女优亚洲男人天堂| 色网站视频免费| 精品久久久精品久久久| 精品不卡国产一区二区三区| 午夜老司机福利剧场| 久久久久久久久久人人人人人人| 丝袜美腿在线中文| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲精品国产av成人精品| 国产免费一级a男人的天堂| 免费黄色在线免费观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 欧美 日韩 精品 国产| 日韩大片免费观看网站| 赤兔流量卡办理| 亚洲精品久久午夜乱码| 九九在线视频观看精品| 国产亚洲精品久久久com| 午夜日本视频在线| 国产视频内射| 欧美bdsm另类| 又爽又黄a免费视频| 久久久国产一区二区| av在线亚洲专区| 性插视频无遮挡在线免费观看| 三级经典国产精品| 男人爽女人下面视频在线观看| 日韩人妻高清精品专区| 成年免费大片在线观看| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲av成人精品一区久久| a级毛片免费高清观看在线播放| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲最大成人av| 成年版毛片免费区| 老司机影院成人| 中文欧美无线码| 国产在视频线在精品| 男女边吃奶边做爰视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 天天躁日日操中文字幕|