非小細(xì)胞肺癌抗血管生成治療研究現(xiàn)狀

代 欣 綜述 張大昕 審校

非小細(xì)胞肺癌抗血管生成治療研究現(xiàn)狀

代 欣 綜述 張大昕 審校

血管生成是指從已有血管網(wǎng)絡(luò)中生成新生血管的生理過(guò)程。在腫瘤微環(huán)境中，一個(gè)不斷增長(zhǎng)的腫瘤的動(dòng)態(tài)平衡有利于轉(zhuǎn)向持續(xù)促血管生成狀態(tài)。自人類認(rèn)識(shí)到可以通過(guò)抵抗腫瘤血管生成從而抑制腫瘤生長(zhǎng)后，抗血管生成藥物應(yīng)運(yùn)而生并已被應(yīng)用在多種實(shí)體腫瘤中，包括肺癌。本文就腫瘤血管生成以及非小細(xì)胞肺癌抗血管生成的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

抗血管生成；非小細(xì)胞肺癌；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；酪氨酸激酶抑制劑

肺癌由于其逐年上升的發(fā)病率和居高不下的死亡率成為廣大學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)，其中非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌整體發(fā)病數(shù)量的80%，因此對(duì)NSCLC的治療是科學(xué)家們研究和防治的重點(diǎn)。隨著科學(xué)的發(fā)展，對(duì)NSCLC的治療從傳統(tǒng)的手術(shù)治療結(jié)合放化療之外，又出現(xiàn)了許多新興治療手段，包括靶向治療、免疫治療、生物治療、基因治療、抗血管生成治療等。這其中抗血管生成藥物已被應(yīng)用在多種實(shí)體腫瘤中，包括NSCLC[1]。四十年前，人類認(rèn)識(shí)到可以通過(guò)抵抗腫瘤血管生成從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)在2013年被美國(guó)《科學(xué)》雜志評(píng)為世界十大科技突破?？寡苌芍委熥鳛橐粋€(gè)更具廣泛性的療法為抗腫瘤靶向治療帶來(lái)了福音。因此，對(duì)于開(kāi)發(fā)研究新型的抗血管生成制劑用于癌癥治療的輔助治療已經(jīng)引起了廣大學(xué)者們廣泛的興趣[2]。針對(duì)新老藥物的臨床試驗(yàn)也在不斷刷新著我們對(duì)于抗血管生成治療NSCLC的認(rèn)知。

1 血管生成相關(guān)研究現(xiàn)狀

1.1 血管生成概念

血管生成是指從已有血管網(wǎng)絡(luò)中生成新生血管的生理過(guò)程。這對(duì)于正常組織的生長(zhǎng)發(fā)育和損傷的恢復(fù)具有重要作用。血管的生成能夠?yàn)檎Ｉ砉δ芴峁I(yíng)養(yǎng)和氧氣[3]。而在腫瘤微環(huán)境中，新生血管為腫瘤生長(zhǎng)提供了有利條件。一個(gè)不斷增長(zhǎng)的腫瘤的動(dòng)態(tài)平衡有利于轉(zhuǎn)向持續(xù)促血管生成狀態(tài)；沒(méi)有足夠的血液供應(yīng)，腫瘤的大小將被限制在幾毫米直徑內(nèi)[4-5]。自從1971年Folkman[6]第一次提出血管生成這個(gè)概念后，我們對(duì)于腫瘤生理的認(rèn)知逐漸深入，明確了血管生成在實(shí)體腫瘤的形成和生長(zhǎng)中起到重要作用。

1.2 血管生成相關(guān)因子

就目前的研究表明，機(jī)體對(duì)血管生成調(diào)控遵循雙向調(diào)節(jié)的普遍規(guī)律。血管生成是受血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子共同調(diào)節(jié)的。血管生成過(guò)程受大量信號(hào)傳導(dǎo)通路所調(diào)控。

1.2.1 促血管生成相關(guān)因子 促血管生成因子包括VEGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)和血管生長(zhǎng)素等[7]。VEGF家族因其在腫瘤血管生成過(guò)程中的主導(dǎo)作用，而被大家廣泛認(rèn)知。VEGF分泌型糖蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤(pán)衍生生長(zhǎng)因子[5]。VEGF通過(guò)活化VEGF受體(VEGFRs)來(lái)激活血管生成活動(dòng)。配體活化后，VEGFRs產(chǎn)生二聚化，磷酸化，并且下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)一步被激活。該通路能夠維持內(nèi)皮細(xì)胞的存活、增殖和遷移。VEGF還能夠行使血管舒張作用，并能夠作為血管通透性因子行使作用，這更進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了它在組織炎癥過(guò)程和腫瘤微環(huán)境中的重要作用[8]。VEGFRs在不同組織中有不同的表達(dá)水平。例如，VEGFR-1在血管內(nèi)皮細(xì)胞或者其他細(xì)胞種類上表達(dá)，并能夠作為抑制性的血管生成調(diào)節(jié)因子起作用。VEGFR-2主要表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上，并且是血管生成過(guò)程調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子。VEGFR-2通過(guò)和VEGF-A配體相互作用，成為細(xì)胞增殖、遷移和內(nèi)皮細(xì)胞滲透作用的關(guān)鍵因子。VEGFR-3在淋巴脈管系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)并主要作用于胚胎的血管重塑和淋巴管的生成過(guò)程[9]。PDGF和PDGFR的結(jié)合能夠激活新生血管上的周細(xì)胞，從而促進(jìn)血管生成。

1.2.2 抑制血管生成相關(guān)因子 抑制血管生成的因子包括內(nèi)皮抑素、恩度及血小板反應(yīng)蛋白-1等。抑制性血管生成因子討論最多的是內(nèi)皮抑素。內(nèi)皮抑素是在基質(zhì)蛋白中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性的抑制血管生成的因子，由Michael O′Reilly在Folkman實(shí)驗(yàn)室首次發(fā)現(xiàn)，最初是從鼠中分離出的一種存在于動(dòng)物體內(nèi)的天然蛋白。內(nèi)皮抑素是細(xì)胞外基質(zhì)成分十八膠原蛋白羧基端的一個(gè)20 kDa的片段。它作為抑制血管生成的因子之一，具有最為廣泛的抗腫瘤譜。它能夠靶向12%以上的人類基因組的血管生成調(diào)控基因[10]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素有強(qiáng)烈的抑制血管生成的作用。

2 NSCLC抗血管生成治療現(xiàn)狀

由于NSCLC約占肺癌的80%，所以針對(duì)肺癌的研究則更大部分側(cè)重于針對(duì)NSCLC的研究。由于血管生成受多個(gè)信號(hào)通路及信號(hào)分子的調(diào)控，抗血管生成治療則可通過(guò)抑制促血管生成因子的表達(dá)或者是外源性補(bǔ)充抑制因子等方法改變血管生成促進(jìn)因子和抑制因子之間的相對(duì)平衡來(lái)阻斷新生血管。針對(duì)不同靶點(diǎn)的藥物不斷問(wèn)世，并獲得了不同程度的療效。

2.1 抑制促血管生成因子表達(dá)

這一類藥物依據(jù)它們作用的分子機(jī)制的不同被分為三類[11]。第一類單克隆抗體主要作用于VEGF、VEGFR或其他在VEGF通路中的重要分子，能夠高度特異性結(jié)合靶點(diǎn)，通過(guò)完全阻礙配體受體結(jié)合使目標(biāo)失活。第二類藥物是通過(guò)抑制激酶的活性產(chǎn)生一個(gè)更為廣泛的作用效果。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)能夠錨定多種酪氨酸激酶受體并且抑制激酶活性從而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)。第三類是許多尚在發(fā)展研究中的新興藥物，主要是針對(duì)能夠瓦解新生腫瘤血管受體的作用。

2.1.1 作用于VEGF/VEGFR單克隆抗體 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF信號(hào)分子是血管生成的重要環(huán)節(jié)并且經(jīng)常高表達(dá)于各類癌癥。在NSCLC中，高表達(dá)的VEGF所介導(dǎo)的腫瘤血管生成預(yù)后明顯較差。所以臨床研究的重要方向之一就是抑制VEGF包括VEGF抑制劑和VEGFR抑制劑[12]。目前這兩類藥物在新輔助治療中獲得了可喜的療效。目前基于VEGFI/VEGFRI的治療已經(jīng)明顯延長(zhǎng)了部分患者的PFS、OS。其中抗VEGF單克隆抗體的代表藥是貝伐單抗(Bevacizumab)。它是一類結(jié)合VEGF-A的中和性單克隆抗體。貝伐單抗最初被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌。在2006年10月它作為第一個(gè)血管生成抑制劑批準(zhǔn)用于NSCLC的治療[13]。2007年8月它又被歐洲藥監(jiān)局(EMA)批準(zhǔn)應(yīng)用于聯(lián)合鉑類藥物的化療。直到2014年12月雷莫盧單抗正式批準(zhǔn)應(yīng)用之前，貝伐單抗都是唯一一種批準(zhǔn)應(yīng)用于肺癌治療的抗血管生成藥物。大量二期、三期、四期臨床試驗(yàn)表明貝伐單抗聯(lián)合鉑類作為一線治療副作用較低，主要表現(xiàn)為肺出血，三級(jí)以上的副反應(yīng)出現(xiàn)率也較低。這就說(shuō)明貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療安全性較好，副作用及毒性在可控制的范圍內(nèi)。并且貝伐聯(lián)合卡鉑、紫杉醇也被證實(shí)具有明顯升高的RR和PFS[14-15]。除貝伐單抗外另一個(gè)應(yīng)用于肺癌的抗血管生成藥物就是雷莫盧單抗。同貝伐單抗一樣，雷莫盧單抗是一種完全人源化的單克隆抗體。雷莫盧單抗作用于VEGFR-2胞外結(jié)構(gòu)域。2014年FDA批準(zhǔn)作為單藥應(yīng)用于晚期胃癌或胃食管交界癌[16]，而后于2014年FDA推薦聯(lián)合多西他賽應(yīng)用于以鉑類為基礎(chǔ)的化療進(jìn)行中或失敗的轉(zhuǎn)移性NSCLC。三期臨床試驗(yàn)表明毒性反應(yīng)較小，三級(jí)副反應(yīng)主要表現(xiàn)為嗜中性粒細(xì)胞減少癥、發(fā)熱、疲勞和高血壓。試驗(yàn)證實(shí)對(duì)于已經(jīng)接受過(guò)系統(tǒng)性化療的NSCLC患者，使用雷莫盧單抗與多西他賽聯(lián)合化療優(yōu)于單藥多西他賽治療[17]。仍有大量的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中，旨在完善雷莫盧單抗的副反應(yīng)、聯(lián)合藥物及適應(yīng)癥等。芬戈莫德Linifanib(ABT-869)是一種新型有效的ATP競(jìng)爭(zhēng)性VEGFR/PDGFR抑制劑，作用于KDR、CSF-1R、FLT-1/3和PDGFR-β。在一期研究試驗(yàn)中，證明常規(guī)不良反應(yīng)和其他抗血管生成藥物類似，高血壓、蛋白尿、疲勞、肌痛、手足皮疹等，但均能通過(guò)常規(guī)治療控制[18]?；趩嗡幹委煂?shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)，芬戈莫德聯(lián)合卡鉑和紫杉醇的一期試驗(yàn)也取得了良好的治療效果[19]。2015年Ramalingam等人發(fā)布了二期隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果，比較了不同劑量的芬戈莫德聯(lián)合鉑類和紫杉醇治療后患者PFS、OS，盡管并沒(méi)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但作為第一個(gè)也是最大型的芬戈莫德人體NSCLC安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，仍為該藥的研究進(jìn)展起到了推動(dòng)作用[20]。

另一個(gè)值得一提的藥物是阿柏西普(Aflibercept)，阿柏西普是由人VEGFR-1、VEGFR-2和一部分人免疫球蛋白組成的融合蛋白。該融合蛋白作為可溶性誘餌受體能夠防VEGF結(jié)合其內(nèi)源性受體。2012年8月FDA批準(zhǔn)該藥聯(lián)合化療用于治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌[21]，并在肺癌模型中積極研究。二期三期實(shí)驗(yàn)分別研究了阿柏西普單藥或聯(lián)合其他藥物對(duì)肺癌的治療作用，均得到了不同程度的療效[22-23]，進(jìn)一步的試驗(yàn)結(jié)果仍在進(jìn)行。

VEGFI/VEGFRI還包括嵌合型VEGF/PIGF中和受體Aflibercept(Zaltrap)以及VEGFR TKI：Sorafenib(Nexavar)、Sunitinib(Sutent)、Pazopanib(Votrient)、Vatalanib、Cediranib、Axitinib等。盡管這類藥物均能在不同程度上延長(zhǎng)患者的生存期，但是卻存在明顯的藥物抵抗。

2.1.2 Tyrosine kinase inhibitors Tyrosine kinase inhibitors(TKIs)酪氨酸激酶抑制劑通常針對(duì)信號(hào)通路中多個(gè)靶點(diǎn)，能夠同時(shí)影響多個(gè)腫瘤血管生成通路，所以相對(duì)于單一靶點(diǎn)的VEGFI而言TKIs可能更具有優(yōu)勢(shì)[24]。其中研究較多的包括索拉非尼Sorafenib、舒尼替尼Sunitinib、尼達(dá)尼布Nintedanib等。索拉非尼是一個(gè)多靶點(diǎn)TKI，靶點(diǎn)包括VEGFR-2、VEGFR-3、RAF、RET、PDGF、Receptor beta(PDGFR-β)、FLT-3和c-KIT。在2005年12月被FDA正式批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期腎細(xì)胞癌的治療。2007年11月又被批準(zhǔn)應(yīng)用于不可切除的肝細(xì)胞癌，2013年11月推薦應(yīng)用于局部復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性進(jìn)展期對(duì)放射性碘劑治療耐受的分化型甲狀腺癌。一期二期實(shí)驗(yàn)證實(shí)支持索拉菲尼對(duì)于晚期NSCLC的治療作用[25]，令人遺憾的是三期實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不令人滿意，但卻明確了在EGFR突變患者中索拉菲尼的治療作用。舒尼替尼是另一個(gè)多靶點(diǎn)的TKI藥物，能夠抑制VEGFR-2、PDGFR-β、CSF1R、FLT-3、RET、CKIT和FGF受體(FGFR)。2006年1月，舒尼替尼被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期腎細(xì)胞癌和不耐受甲磺酸伊馬替尼的胃腸道間質(zhì)腫瘤或胃腸道間質(zhì)腫瘤疾病進(jìn)展后。2011年5月舒尼替尼推薦應(yīng)用于進(jìn)展高分化不能切除的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。有關(guān)舒尼替尼單藥治療NSCLC療效的二期臨床試驗(yàn)已證實(shí)[26]，舒尼替尼聯(lián)合其他藥物治療NSCLC試驗(yàn)也均在研究之中。但聯(lián)合用藥的毒性及最佳配伍方案仍需大量的試驗(yàn)支持。尼達(dá)尼布是有效的三重血管激酶受體抑制劑，其靶向VEGFR-1，-2和-3，PDGFR-α/β和FGFR-1，-2和-3，Src家族和FLT-3。尼達(dá)尼布被FDA授予突破性治療藥物并在2014年10月被批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺部纖維化。尼達(dá)尼布于2014年11月被EMA批準(zhǔn)與多西紫杉醇聯(lián)合使用一線化療治療失敗的晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者。

2.1.3 直接干擾腫瘤血管生成藥物 Sherwood等提出腫瘤生長(zhǎng)需要血管網(wǎng)絡(luò)的啟動(dòng)和重塑，這個(gè)過(guò)程可以通過(guò)抗腫瘤藥物治療干擾[5]。腫瘤內(nèi)已存在的血管網(wǎng)絡(luò)也含有異常的內(nèi)皮血管系統(tǒng)，更增加了抗血管藥物治療的可能性。血管破壞劑(Vascular disrupting agent，VDA)具有改變腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞微環(huán)境的能力并誘導(dǎo)其凋亡，導(dǎo)致不可逆的血管塌陷和腫瘤血流量的降低。許多VDA都是針對(duì)肺癌治療的藥物。奧拉布林Ombrabulin(Sanofi-Aventis)是考布他汀(Combretastatin A-4)的類似物，當(dāng)與細(xì)胞毒性藥物組合時(shí)顯示出協(xié)同活性[27]。Ⅱ期隨機(jī)DISRUPT試驗(yàn)評(píng)估了紫杉烷-鉑方案聯(lián)合奧拉布林與單純化療作為一線治療晚期NSCLC的療效。該研究并沒(méi)有PFS顯著的改善[28]。Vadimezan，一種黃酮-8-乙酸類似物，最初在Ⅱ期試驗(yàn)中患者獲益[29]；然而Ⅲ期隨機(jī)ATTRACT-1試驗(yàn)未能證明對(duì)OS的明顯延長(zhǎng)。對(duì)該藥的研究由于陰性結(jié)果而在2010年被終止[30]。其他VDA藥物，如plinabulin和ABT-751，聯(lián)合化療的治療結(jié)果在一期試驗(yàn)中均顯示出較為一般的抗腫瘤活性[31]。

2.2 外源性補(bǔ)充抑制因子

針對(duì)外源性補(bǔ)充抑制因子，經(jīng)過(guò)三十年的探索，已有幾十種新生血管抑制藥物進(jìn)入臨床研究，這其中最引人注目的便是內(nèi)皮抑素。內(nèi)皮抑素具有強(qiáng)大的抑制血管生成的作用。經(jīng)過(guò)一系列研究發(fā)現(xiàn)可溶性內(nèi)皮抑素較非可溶性更具有抗腫瘤活性[32]，所以新一代藥物恩度應(yīng)運(yùn)而生，它屬于來(lái)源于大腸桿菌的一種重組人血管內(nèi)皮抑制素，在中國(guó)2005年9月由FDA正式批準(zhǔn)應(yīng)用于NSCLC。恩度療效顯著，且對(duì)人體的毒副作用非常小，即便是長(zhǎng)期使用也不易出現(xiàn)耐受。恩度與化療聯(lián)合治療NSCLC已被收入NCCN的NSCLC臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)。恩度無(wú)論是單藥或者是聯(lián)合放化療包括胸腔灌注均能夠不同程度控制NSCLC進(jìn)展。中國(guó)專家針對(duì)恩度也進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，但在臨床實(shí)踐中，如何確定恩度與化療藥物的最佳用藥次序，選擇何種化療方案，從而發(fā)揮恩度抗血管生成治療的最大潛力仍需更多的臨床試驗(yàn)。

2.3 其他

比較特別的一個(gè)二線試驗(yàn)性的免疫治療藥物巴維昔單抗自發(fā)現(xiàn)以來(lái)備受人們關(guān)注。巴維昔單抗是一個(gè)能夠結(jié)合磷脂酰絲氨酸膜的新型單克隆抗體[33]。優(yōu)先照射腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸能夠使腫瘤血管系統(tǒng)高度特異性結(jié)合巴維昔單抗。腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸提前暴露使腫瘤血管系統(tǒng)高度特異性靶向。大量的研究顯示巴維昔單抗聯(lián)合化療能夠改善肺癌預(yù)后[34]，2013年5月獲得FDA快速通道資格。相信巴維昔單抗巨大的抗腫瘤效應(yīng)和目前積極樂(lè)觀的試驗(yàn)結(jié)果會(huì)使其快速問(wèn)世。

3 小結(jié)與展望

血管生成抑制劑是最早治療NSCLC的治療模式之一。盡管人類對(duì)抗血管生成治療的探索遇到許多障礙，但令人欣喜的是近期研究依然證實(shí)了許多新藥的療效，例如最近在歐洲批準(zhǔn)應(yīng)用的Ramucirumab和Nintedanib。雖然靶向血管生成治療癌癥是有理論依據(jù)的，但是在血管生成過(guò)程中的潛在信號(hào)通路冗余和腫瘤的高度異質(zhì)性可能阻礙了抗血管生成治療的臨床療效[35]。此外，抗血管生成治療的分子基礎(chǔ)也需要更好的剖析以預(yù)測(cè)臨床獲益和不良反應(yīng)[36]，盡管我們?nèi)悦媾R著許多挑戰(zhàn)，但對(duì)腫瘤生物學(xué)的不斷深入的理解和認(rèn)知將會(huì)促進(jìn)抗血管生成治療的發(fā)展，終能夠?yàn)榉伟┎∪说闹委煄ジＲ簟?/p>

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Currentstatusofanti-angiogenesistherapyfornon-smallcelllungcancer

DAIXin，ZHANGDaxin

Department of Oncology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin，150001，China.

Angiogenesis is the physiological process of generating new blood vessels from existing networks.In the tumor microenvironment，the dynamic balance of a growing tumor facilitates the transition to persistent angiogenesis.Antiangiogenic drugs have been used in a variety of solid tumors，including lung cancers，by resisting tumor angiogenesis and inhibiting tumor growth，since human recognized its ability.In this paper，recent research status of tumor angiogenesis and non-small cell lung cancer anti-angiogenesis are reviewed in details.

Anti-angiogenesis；Non-small cell lung cancer；VEGF；TKI

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科(哈爾濱 150001)

代欣，女，(1991-)，碩士研究生，從事臨床腫瘤放化療的研究。

張大昕，E-mail：daxinmay@139.com

R734.2

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.05.017

(收稿：2017-02-06)