重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療對晚期結(jié)直腸癌的療效

聞楊，董洪敏，王文玲，王剛，李小凱

[貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（貴州省腫瘤醫(yī)院） 腫瘤科，貴州 貴陽 550001]

結(jié)直腸癌患者確診后大約有50%～60%會出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。全身化療是晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段，聯(lián)合分子靶向藥物治療可進(jìn)一步提高晚期結(jié)直腸癌的療效。1971年FOLKMAN教授提出“腫瘤形成依賴新生血管形成”[2]，認(rèn)為腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的必備條件。結(jié)直腸癌NCCN指南中，抗血管生成藥物貝伐單抗成為晚期結(jié)直腸癌的一線推薦。重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度/Endostar）是國產(chǎn)新型人血管內(nèi)皮抑制素，Ⅲ期臨床研究證實，恩度聯(lián)合NP方案化療可提高晚期非小細(xì)胞肺癌療效[3]。根據(jù)恩度抗腫瘤作用機(jī)制，很多學(xué)者在嘗試恩度聯(lián)合化療治療其他晚期實體腫瘤，并初顯療效[4]。恩度在晚期結(jié)直腸癌中的研究應(yīng)用報道不多，本研究對比分析恩度聯(lián)合化療與單純化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效，同時探索恩度“窗口期”聯(lián)合化療是否具有更好療效，以及恩度應(yīng)用周期數(shù)與臨床療效關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年1月-2015年9月該院就診的晚期結(jié)直腸癌患者132例，將其分為恩度聯(lián)合化療組及單純化療組，每組各66例進(jìn)行同期對照研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，性別不限；②組織學(xué)或（和）細(xì)胞學(xué)證實為直腸癌或結(jié)腸癌；③晚期不可手術(shù)結(jié)直腸癌（包括不能根治手術(shù)的初治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、根治術(shù)后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌及根治術(shù)后輔助化療或/和放療后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）不能再手術(shù)；④≥1個雙徑可測量病灶；⑤體力狀況尚好：KPS評分60～100；⑥預(yù)計生存期≥3個月；⑦器官功能良好；⑧既往對生物制劑特別是大腸桿菌基因工程產(chǎn)品無嚴(yán)重過敏反應(yīng)者；⑨自愿入組，依從性好，拒絕貝伐單抗、西妥昔單抗治療，并簽署書面知情同意書。

1.2 治療方案

兩組患者均采用FOLFOX4或FOLFIRI方案化療，每14天重復(fù)，2次為1周期（cycle）。化療方案選擇原則：首次就診時為IV期、未行任何抗腫瘤相關(guān)治療患者（初治）選用FOLFOX4/FOLFIRI方案，既往根治術(shù)后（復(fù)治）接受過奧沙利鉑方案輔助化療的患者選用FOLFIRI方案。

1.2.1 FOLFOX4方案 奧沙利鉑：85 mg/m2，d1靜脈滴注；亞葉酸鈣：200 mg/（m2·d），d1～d2靜脈滴注；5-氟尿嘧啶：400 mg/m2，靜脈推注，d1，1 600 mg/m2持續(xù)靜脈泵入48 h（d1～d2）。每2周重復(fù)，2次為1周期（cycle）。

1.2.2 FOLFIRI方案 伊立替康：UGT1A1為6/6、6/7型選用180 mg/m2（44例），UGT1A1為7/7型選用150 mg/m2（2例），剩下28例患者未檢測UGT1A1，選用150 mg/m2，d1靜滴；5-氟尿嘧啶及亞葉酸鈣用法同F(xiàn)OLFOX4方案 。每2周重復(fù)，2次為1周期（cycle）。

1.2.3 分組 實驗組中根據(jù)恩度用法不同隨機(jī)分為恩度14 d方案組33例，及恩度7 d方案組33例。

1.2.4 恩度14 d方案組 恩度15 mg/d，1～ 14 d，間歇7 d重復(fù)，21 d為1周期，應(yīng)用3～4周期?；熡诙鞫戎委煹?天開始。

1.2.5 恩度7 d方案組 恩度15 mg/d，1～7 d，間歇7 d重復(fù)，2次為1周期，應(yīng)用3～4周期。化療于應(yīng)用恩度第5天（恩度窗口期）開始。

因化療毒副反應(yīng)需延遲下1周期化療，恩度順延治療。應(yīng)用恩度的同時予以心電監(jiān)護(hù)。

1.2.6 放射治療 針對非靶病灶如直腸病灶、骨轉(zhuǎn)移灶予以同期放射治療，靶病灶不做放射治療。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價

采用實體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)（1.0版）評價即刻療效；每2～3周期化療結(jié)束評價療效1次，以完全緩解（complete response, CR）+部分緩解（partial response,PR）計算客觀有效率（overall response rate, ORR），以完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定（stable disease, SD）計算疾病控制率（disease control rate, DCR）?？偵嫫冢╫verall survival, OS）為患者確診晚期結(jié)直腸癌開始接受治療直至死亡或末次隨訪時間。

毒性反應(yīng)評估按照NCI-CTC3.0標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅴ級。每周期恩度應(yīng)用前后復(fù)查心電圖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較采用Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床特征比較

兩組一般臨床臨床特征比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 兩組近期療效比較

兩組有效效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 恩度7 d和14 d組療效比較

恩度7 d和14 d組療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 3。

2.4 遠(yuǎn)期療效

2.4.1 全組生存情況 隨訪截止至2016年3月1日，中位隨訪時間為11個月，全組132例患者的1、2年生存率分別為51.2%和21.0%；中位生存時間（median survival time, MST）為 13個月（95%CI：9.953，16.047）。

2.4.2 單純化療組及恩度聯(lián)合化療組生存率比較 1年生存率分別為46.4%和58.5%，2年生存率分別為18.0%和24.3%，MST分別為12個月（95%CI：9.062，14.938）、16 個月（95%CI：10.550，21.450）（χ2=3.897，P=0.048），恩度聯(lián)合化療組生存優(yōu)于單純化療組。見圖1。

表1 兩組一般臨床特征的比較 （n =66）

表2 兩組近期療效比較 （n =66）

表3 恩度7 d組與恩度14 d組療效比較 （n =33）

2.4.3 恩度聯(lián)合FOLFIRI方案化療組與單用FOLFIRI方案化療組生存率比較 1年生存率分別為56%和37.8%，2年生存率分別為32.1%和15.8%，MST分別為16個月（95%CI：8.558，23.442）、10個月（95%CI：5.460，14.540）（χ2=5.643，P=0.018），恩度聯(lián)合FOLFIRI方案化療組生存優(yōu)于單用FOLFIRI方案化療組。見圖2。

2.4.4 恩度聯(lián)合FOLFOX4方案化療組與單用FOLFOX4方案化療組生存率比較 1年生存率分別為58%和53.3%，2年生存率分別為13.7%和20.2%，MST分別為14個月（95%CI：10.179，17.821）、13個月（95%CI：9.739，16.261），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.000，P=0.998）。見圖 3。

2.4.5 恩度聯(lián)合化療組中使用恩度7 d組及恩度14 d組生存比較 1年生存率分別為63.1%和57.6%，2年生存率分別為43.0%和23.8%，MST分別為22個月（95%CI：8.982，35.618）、15 個月（95%CI：9.591，20.409）（χ2=2.335，P=0.127）。見圖 4。

2.4.6 恩度聯(lián)合化療組中恩度完成2～3周期與4～6周期生存率比較 1年生存率分別為22.8%和72.4%、2年生存率分別為10.8%和32.1%，MST分別為6個月（95%CI：2.862，9.138）、20個月（95%CI：16.511，23.489）。兩組生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.310，P=0.252）。見圖 5。

圖1 兩組生存曲線

圖2 恩度聯(lián)合和單用FOLFOX4方案化療組生存曲線

圖3 恩度聯(lián)合和單用FOLFIRI方案化療組生存曲線

圖4 恩度聯(lián)合化療組不同的給藥方案生存曲線

圖5 恩度組完成2～3周期、4～6周期的生存曲線

2.5 兩組毒副反應(yīng)比較

單純化療組及恩度聯(lián)合化療組出現(xiàn)主要毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常及心臟毒性，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表4），多為Ⅰ、Ⅱ級，Ⅲ、Ⅳ級反應(yīng)發(fā)生率低，經(jīng)對癥治療可恢復(fù)正常，不影響繼續(xù)用藥，未發(fā)生較重的心血管系統(tǒng)等毒副反應(yīng)，治療期間未發(fā)生治療相關(guān)性臨床死亡事件。

表4 兩組毒副反應(yīng)比較 例（%）

3 討論

晚期結(jié)直腸癌主要治療方案是全身化療，采用奧沙利鉑或伊立替康的聯(lián)合方案，有效率達(dá)≥50%，中位總生存期近≥20個月[5-6]。周建鳳等[7]分析結(jié)果顯示，晚期結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移與原發(fā)病灶診斷間隔時間對預(yù)后無影響。本研究中位生存期低于文獻(xiàn)報道，考慮可能與本研究中部分患者化療周期數(shù)偏少及多器官轉(zhuǎn)移患者較多有關(guān)?？鼓[瘤血管生成藥物貝伐單抗聯(lián)合全身化療治療晚期結(jié)直腸癌較單純化療進(jìn)一步延長患者生存時間[8]。恩度是國產(chǎn)抗腫瘤血管生成靶向治療新藥，臨床報道[9-13]恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的有效率為18%～50%，疾病控制率為60%～75%。本研究結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌有效率、疾病控制率均高于單純化療，兩組疾病控制率比較有差異，近期療效結(jié)果與上述研究的結(jié)果相似。

恩度應(yīng)用在非小細(xì)胞肺癌中建議3～4周期，劉春玲等[14]發(fā)表的研究指出，恩度使用的周期數(shù)是非小細(xì)胞肺癌總生存時間的獨立預(yù)后因素。在晚期結(jié)直腸癌中恩度周期數(shù)對療效的影響未見報道。本研究顯示，完成4～6周期恩度的1、2年生存率、MST均較完成2～3周期長，提示恩度使用周期延長可能有助于持續(xù)控制腫瘤血管生長，并且這種作用可能轉(zhuǎn)化為總生存的獲益，但尚需擴(kuò)大病例數(shù)研究。

2001年，JAIN[15-16]提出腫瘤血管正?；碚?，腫瘤血管的正常化期為“窗口期”，在此時間內(nèi)腫瘤細(xì)胞對化療藥物更加敏感。多項研究[17-21]證明恩度能夠使肺癌血管正?；?，在血管正?；摹皶r間窗”內(nèi)聯(lián)合使用放療或化療可發(fā)揮最大抗腫瘤作用，并且可能在第5天效果最佳。目前晚期結(jié)直腸癌恩度窗口期聯(lián)合化療的報道較少，李貞等[21]認(rèn)為，恩度“窗口期”聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌療效確切，毒副反應(yīng)低，耐受性好。本研究根據(jù)腫瘤血管正?；碚摷巴砥诮Y(jié)直腸癌FOLFOX4或FOLFIRI化療方案14天重復(fù)的周期性特點，正好設(shè)計于恩度窗口期化療，結(jié)果顯示恩度“窗口期”聯(lián)合化療組有效率、疾病控制率、中位生存時間均更有優(yōu)勢。恩度窗口期聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌是否具有更好療效，有待更大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗結(jié)果。

恩度Ⅲ期研究[3]中顯示，其毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為心臟毒性（包括竇性心動過速、ST-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯及房性早搏和偶發(fā)室性早搏等）。常見于有冠心病和高血壓史的患者，程度均較輕，未發(fā)生Ⅳ級毒副反應(yīng)。恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌[8-14]的相關(guān)文獻(xiàn)報道中，主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，心臟毒性反應(yīng)發(fā)生率較低，無治療相關(guān)性死亡等發(fā)生。本研究中全組主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常及心臟毒性，多為Ⅰ、Ⅱ級，一般經(jīng)對癥治療可恢復(fù)正常，不影響繼續(xù)用藥，治療期間未發(fā)生治療相關(guān)性臨床死亡事件，實驗組及對照組毒副反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究顯示重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌較單純化療具有較高的疾病控制率及較長的中位生存期，提高1、2年生存率，并未增加毒副反應(yīng)的發(fā)生率，值得臨床進(jìn)一步研究及運用。