不同劑量阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫研究

楊曉清　曾上飛　王朝暉

[摘要] 目的 觀察不同劑量阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的作用。 方法 選擇2015年1月～2016年3月瑞安市人民醫(yī)院住院或門診治療的40例慢性硬膜下血腫患者，均經(jīng)頭顱CT檢查確診，隨機將患者分為實驗組A 15例，實驗組B 15例，對照組10例，實驗組A給予10 mg阿托伐他汀口服3個月，實驗組B給予20 mg阿托伐他汀口服3個月，對照組未給予阿托伐他汀。治療結(jié)束后，比較三組患者1個月后、2個月后、3個月后頭顱CT變化及臨床癥狀變化。 結(jié)果 30例實驗組中有效25例，無效5例，其中2例因臨床癥狀加重改用手術(shù)治療，1例因藥物不良反應(yīng)停藥治療，實驗組各組之間臨床療效無明顯差異。10例對照組中無效8例，其中6例手術(shù)治療。 結(jié)論 不同劑量阿托伐他汀保守治療慢性硬膜下血腫安全有效。

[關(guān)鍵詞] 慢性硬膜下血腫；阿托伐他?。粍┝?； 藥物治療；保守治療

[中圖分類號] R651.15 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）01-0080-04

慢性硬膜下血腫（chronic subdural haematoma，CSDH）是神經(jīng)外科常見的一種疾病，好發(fā)于老年顱腦創(chuàng)傷史患者，約占顱內(nèi)血腫10%[1]。隨著中國老齡化的逐漸進展，CSDH已經(jīng)嚴(yán)重影響老年人身體健康與生活質(zhì)量。目前對于治療CSDH，外科治療方式有鉆孔引流術(shù)、骨窗開顱血腫清除術(shù)、微創(chuàng)穿刺術(shù)等，雖然各種方法尤其是鉆孔引流術(shù)能夠取得不錯的療效，但是對于高齡患者，術(shù)后仍有較多并發(fā)癥，且術(shù)后仍有一部分患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率2.3%～33.9%[2]，需要再次手術(shù)治療，難以根除。因此CSDH 的藥物治療逐漸受到關(guān)注。

他汀類藥物目前被廣泛應(yīng)用于臨床各科室中，除了有明確降血脂作用之外[3]，還有抑制炎癥反應(yīng)、促進顱腦損傷后血管生成的作用。國內(nèi)文獻發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療慢性硬膜下血腫可以有效地改善患者臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，降低并發(fā)癥與復(fù)發(fā)的風(fēng)險[4，5]。但是大小劑量的區(qū)分尚未統(tǒng)一。本文選擇2015年1月～2016年3月瑞安市人民醫(yī)院住院或門診治療的40例慢性硬膜下血腫患者，其中30例給予不同劑量阿托伐他汀，取得良好的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2016年3月就診瑞安市人民醫(yī)院的慢性硬膜下血腫患者40例。影像學(xué)檢查：全組病例均行頭顱CT平掃或增強檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18～80歲，性別不限，確診為慢性硬膜下血腫的Markwalder's分級為0～Ⅱ級患者；（2）CT檢查明確病變位于幕上的單側(cè)或雙側(cè)CSDH患者，以主治醫(yī)生判斷短時間內(nèi)不會發(fā)生腦疝，無立即手術(shù)處理必要，而實施保守治療的CSDH患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已知對本研究藥物成分過敏及有他汀類藥物過敏史患者；（2）隨時可能發(fā)生腦疝；（3）血腫引起腦疝或者高度懷疑引起腦疝，非外科手術(shù)不能排除危險者；（4）肝功能異常；（5）凝血功能障礙；（6）有長期口服他汀史的患者。

本研究組患者中男23例，女17例；年齡24～78歲，平均（67.5±6.9）歲。雙側(cè)血腫8例，單側(cè)32例，明確顱腦外傷史31例，顱腦外傷史不詳5例，明確無顱腦外傷史4例。在頭顱CT平掃或增強圖像上，依據(jù)多田公式計算慢性硬膜下血腫量，血腫量9～41 mL，平均血腫量（25.0±3.9）mL。所有患者均獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并簽訂知情同意書，隨機將患者分為實驗組A 15例，A組男8例，女7例，平均年齡（66.8±6.7）歲，實驗組B 15例，男9例，女6例，平均年齡（67.3±7.1）歲，對照組10例，A男6例，女4例，平均年齡（66.2±6.5）歲。三組對象年齡、性別等一般資料無顯著差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治療方法 所有患者入院后均行凝血功能、肝腎功能等檢查進行綜合評估后，實驗組A給予10 mg阿托伐他?。⑵胀?，20 mg/粒，國藥準(zhǔn)字J20070061）qn連續(xù)口服3個月；實驗組B給予20 mg阿托伐他汀qn連續(xù)口服3個月；對照組未給予阿托伐他汀口服。分別于用藥1個月后、2個月后、3個月后進行臨床神經(jīng)癥狀和體征評價，同時進行頭顱CT平掃，必要時行頭顱CT增強?？诜幬镏委熎陂g，如果疾病進展，隨時中斷實驗，進行手術(shù)治療，如復(fù)查CT提示顱內(nèi)血腫基本吸收（血腫量小于5 mL）或消失，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，則停止服藥；停藥后條件許可門診繼續(xù)隨訪3個月。

1.2.2 治療效果判定 治療效果分為有效和無效。有效指CT掃描上血腫量吸收和（或）臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，甚至痊愈。臨床癥狀評定指治療結(jié)束后日常生活自理能力Barthel指數(shù)評分（ADL-BI指數(shù)評分）。無效：CT掃描上血腫量變化不大（服用3個月），或臨床癥狀加重，或藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)等原因不能繼續(xù)口服藥物治療。

CT血腫量變化（血腫量計算方式：按照多田公式計算血腫量）。無效：治療結(jié)束后影像學(xué)檢查時，發(fā)現(xiàn)血腫減少少于50%（包括50%），或者治療過程中發(fā)現(xiàn)臨床神經(jīng)癥狀與體征加重合并或不合并血腫持續(xù)擴大，需要手術(shù)；有效：良好效果：血腫較治療前減少51%～89%者；顯著療效：血腫較治療前減少≥90%者；痊愈：血腫完全消失。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析用SPSS17.0軟件包處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間兩兩比較采用t檢驗，三組間比較用單因素方差分析，以α=0.05作為檢驗水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

本實驗40例患者，對照組10例患者中2例未見血腫增多或者臨床癥狀惡化，8例患者出現(xiàn)血腫增多或者臨床癥狀惡化，為無效，其中6例手術(shù)治療。實驗組有效25例，無效5例，實驗A組：有效12例（80.0%），無效3例（20.0%），1例（6.7%）因臨床癥狀加重改用手術(shù)治療；實驗B組：有效13例（86.7%），無效2例（13.3%），1例（6.7%）因臨床癥狀加重改用手術(shù)治療，1例（6.7%）患者因藥物治療后嚴(yán)重肝功能損害（阿托伐他汀不良反應(yīng)）停藥。

2.2 三組CT血腫量有效率比較

實驗組A、B患者CT血腫量吸收變化均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），實驗組A及B組間差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.3三組患者ADL-BI指數(shù)比較

治療前，三組間ADL-BI指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后實驗組A、B的ADL-BI指數(shù)明顯上升，與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），實驗組A和B之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 實驗組A、B藥物不良反應(yīng)比較

兩組藥物轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3討論

CSDH好發(fā)于老年患者，一般有明確的創(chuàng)傷病史，創(chuàng)傷程度一般較輕，有少部分患者往往缺乏明確的頭部外傷史。由于初期臨床癥狀不明顯，僅表現(xiàn)為輕微頭痛，頭部不適，而大多數(shù)患者沒有及時就診，等到來院就診時往往病情有所加重，顱內(nèi)血腫較多，臨床癥狀較重[6]，常表現(xiàn)為嘔吐、頭暈、進行性癡呆、記憶力下降、肢體偏癱等，嚴(yán)重影響患者身體健康和預(yù)后。CSDH發(fā)病機制可能是由于老年人腦萎縮致蛛網(wǎng)膜下腔擴大形成空隙，腦脊液通過裂隙積聚在硬腦膜下腔。外傷致橋靜脈破裂出血，引起硬膜下血腫凝血機制異常，從而導(dǎo)致硬膜下腔血腫不斷滲漏、增多[7]。

目前慢性硬膜下血腫首選鉆孔引流手術(shù)[8]，而文獻報道手術(shù)死亡率1.5%～8.0%，復(fù)發(fā)率2.3%～33.9%[2，9]。臨床發(fā)現(xiàn)部分高齡患者，臨床癥狀表現(xiàn)不明顯，預(yù)計短期內(nèi)并無急性腦疝表現(xiàn)，甚至因為醫(yī)患方面原因無法行手術(shù)治療的患者，可以根據(jù)患者要求，采取保守治療，采用非手術(shù)方法，尤其應(yīng)用藥物進行保守治療，同時必須密切觀察臨床癥狀變化，及時行動態(tài)影像學(xué)觀察。

臨床有必要通過對慢性硬膜下血腫發(fā)病機制研究，探討藥物治療成功可能性。近期有研究發(fā)現(xiàn)慢性硬膜下血腫是一種局限性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為慢性硬膜下血腫腔內(nèi)的各種促炎因子以及炎癥因子水平大幅度升高[10-13]。CSDH患者局部硬膜下血腫液中血管內(nèi)皮生長因子VEGF（vascular endothelial growth factor）含量明顯增高，是血清中的幾十甚至上百倍[14，15]。

眾所周知，VEGF是最重要的血管生成因子及內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原，在血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用，一方面能夠促進血管形成和增加血管通透性，另一方面去抑制血管成熟，致使血腫包膜新生血管不成熟，容易造成再次出血，解釋為什么臨床中慢性硬膜下血腫很難自行吸收、消退，往往需要通過藥物或者手術(shù)進行干預(yù)，才能促進血腫吸收或者引流。

阿托伐他汀屬于3-羥基-3-甲基二酰輔酶A還原酶抑制劑，在膽固醇合成途徑中，通過減少肝臟對膽固醇的合成，增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體活性，從而發(fā)揮調(diào)脂作用。在心血管系統(tǒng)已廣泛應(yīng)用，有很好的安全性和療效性[16]。

最近的研究表明，他汀類藥物具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能紊亂的作用[17，18]。Tu Q等[19]研究發(fā)現(xiàn)在腦缺血再灌注動物模型中腦組織炎癥相關(guān)指標(biāo)E-選擇素和過氧化物酶上調(diào)，氧化應(yīng)激標(biāo)記物脂質(zhì)過氧化物和SOD活性在腦組織中下調(diào)，而應(yīng)用阿托伐他汀有效抑制了這種病理變化，因此推測阿托伐他汀通過抗炎和抗氧化應(yīng)激在腦缺血再灌注損傷中發(fā)揮腦保護作用。

基于前面研究，國內(nèi)外多名學(xué)者報道，應(yīng)用阿托伐他汀類藥物治療慢性硬膜下血腫取得了一定的療效[20]，但具體劑量尚未統(tǒng)一。國內(nèi)前期已有學(xué)者Wang D等[21]應(yīng)用20 mg阿托伐他汀治療23例CSDH 的治療研究，絕大部分患者癥狀完全改善，血腫消失。阿托伐他汀發(fā)揮抗炎作用劑量10～80 mg/d，但未進行阿托伐他汀10 mg研究。國外Parlato C等[22]報道了保守治療24例慢性硬膜下血腫，其中19例（79.2%）無效，說明該病自愈率偏低，需要進行藥物或者手術(shù)干預(yù)，這與本組對照組實驗研究結(jié)果基本相符。

本實驗組中有30例應(yīng)用阿托伐他汀保守治療慢性硬膜下血腫，其中有效25例（83.3%），無效5例（16.7%），大部分患者臨床癥狀改善明顯，影像學(xué)檢查提示血腫消失或者大部分吸收，取得了良好的療效，可以證明應(yīng)用阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫是有效而且安全的。

通過與手術(shù)治療相比，藥物保守治療總體費用低，但是其治療周期相對較長，因此需密切關(guān)注阿托伐他汀藥物不良反應(yīng)，在臨床上偶有報道常規(guī)劑量阿托伐他汀出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。常見藥物副作用表現(xiàn)為肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶增高，嚴(yán)重且少見并發(fā)癥橫紋肌溶解綜合征，目前，他汀類藥物引起肝酶異常的原因尚無定論，多數(shù)認(rèn)為肝酶升高可能由于肝內(nèi)脂質(zhì)下降引起，屬阿托伐他汀藥動學(xué)效應(yīng)，與藥物劑量相關(guān)，在老年患者中表現(xiàn)的尤為明顯。

本組研究中有1例老年患者服用阿托伐他汀20 mg后出現(xiàn)肝功能損害，谷丙轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，經(jīng)停藥，積極護肝降酶治療后好轉(zhuǎn)，而小劑量阿托伐他汀10 mg口服，并無一例出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，說明小劑量阿托伐他汀耐受性更好，藥物不良反應(yīng)較小。本組研究小劑量阿托伐他汀10 mg與20 mg治療慢性硬膜下血腫，相比劑量減少，費用減少，副作用明顯減少，并沒有出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常，血腫吸收和臨床效果并沒有顯著性差異。對于高齡患者，應(yīng)注意定期監(jiān)測肝功能，及時調(diào)整藥物或停藥。

綜上所述，隨著我國老年化逐漸提高，對于不愿手術(shù)或者不能耐受手術(shù)高齡患者，小劑量阿托伐他汀治療CSDH是安全有效的，小劑量阿托伐他汀臨床癥狀改善明顯，且藥物副作用降低，能使高齡患者獲益，值得臨床上進一步推廣和應(yīng)用。

[參考文獻]

[1] Tsai TH，Lieu AS，Hwang SL，et al. A comparative study of the patients with bilateral or unilateral chronic subdural hematoma：Precipitating factors and postoperative outcomes[J]. Journal of Trauma，2010，68（3）：571-575.

[2] 馬成鑫，秦尚振. 慢性硬膜下血腫的研究進展[J]. 中國臨床神經(jīng)外科雜志，2014，19（8）：507-509.

[3] 金有豫. 他汀類調(diào)脂藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)[J]. 臨床藥物治療雜志，2005，3（3）：1-4.

[4] 肖爵賢，程世奇，鄒軼群，等. 阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的療效分析[J]. 臨床外科雜志，2015，（2）：159-160.

[5] 劉東華，吳亮，張慶華. 阿托伐他汀治療老年慢性硬膜下血腫的效果分析[J]. 寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2015，37（12）：1123-1125.

[6] Sundstr？觟m N，Djerf L，Olivecrona Z，et al. Postural stability in patients with chronic subdural hematoma[J]. Acta Neurochirurgica，2016，158（8）：1479-1485.

[7] Kurokawa Y，Ishizaki E，Inaba K. Bilateral chronic subdural hematoma cases showing rapid and progressive aggravation[J]. Surg Neurol，2005，64（5）：444-449.

[8] 肖益安，羅湘輝，何佳宏，等. 慢性硬膜下血腫鉆孔沖洗引流術(shù)療效分析[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（9）：150-151.

[9] Weigel R，Schlickum L，Weisser G，et al. Treatment concept of chronic subdural haematoma according to an algorithm using evidence-based medicine-derived key factors：A prospective controlled study[J]. British Journal of Neurosurgery，2015，29（4）：538-543.

[10] Wada T，Kuroda K，Yoshida Y，et al. Local elevation of the anti-inflammatory interleukin-10 in the pathogenesis of chronic subdural hematoma[J]. Neurosurg Rev，2006， 29（3）：242-245.

[11] Stanisic M，Lyngstadaas SP，Pripp AH，et al. Chemokines as markers of local inflammation and angiogenesis in patients with chronic subdural hematoma：A prospective study[J]. Acta Neurochirurgica，2012，154（1）：113-120.

[12] Hong HJ，Kim YJ，Yi HJ，et al. Role of angiogenic growth factors and inflammatory cytokine on recurrence of chronic subdural hematoma[J]. Surgical Neurology，2009， 71（2）：165-166.

[13] Pripp AH，Stani？觢i■ M. The correlation between pro-and anti-inflammatory cytokines in chronic subdural hema-toma patients assessed with factor analysis[J]. Plos One，2014，9（2）：e90149.

[14] 華杰，傅小君，許信龍，等. VEGF、纖維蛋白原及D-二聚體在慢性硬膜下血腫中的作用及臨床意義[J]. 浙江創(chuàng)傷外科，2012，17（4）：433-435.

[15] 程玉，藺友志，李國忠，等. VEGF 在慢性硬膜下血腫液及其外膜中的表達(dá)[J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2007，6（5）：420-423.

[16] 孫宇，闞志生. 慢性硬膜下血腫術(shù)后死亡的危險因素分析[J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2014，13（6）：531-535.

[17] Wood WG，M ller WE，Eckert GP. Statins and neuroprotection：Basic pharmacology needed[J]. Mol Neurobiol，2014，50（1）：214-220.

[18] Zheng X，Chopp M，Lu Y，et al. Atorvastatin reduces functional deficits caused by photodynamic therapy in rats[J]. International Journal of Oncology，2011，39（39）：1133-1141.

[19] Tu Q，Cao H，Zhong W，et al. Atorvastatin protects against cerebral ischemia reperfusion injury through anti-inflammatory and antioxidant effects[J]. Neural Rege Res，2014， 9（3）：268-275.

[20] Thotakura AK，Marabathina NR. Nonsurgical treatment of chronic subdural hematoma with steroids[J]. World Neurosurgery，2015，84（6）：1968-1972.

[21] Wang D，Li T，Tian Y，et al. Effects of atorvastatin on chronic subdural hematoma：A preliminary report from three medical centers[J]. J Neurol Sci，2014，336（1-2）：23-24.

[22] Parlato C，Guarracino A，Moraci A. Spontaneous resolution of chronic subdural hematoma[J]. Surgical Neurology，2000，53（4）：315-317.

（收稿日期：2016-10-27）