閩東地區(qū)畬族與漢族哮喘患者的呼出氣一氧化氮、炎癥表型及肺功能的差異比較

彭錦蕓 陳麗敏 肖建宏▲ 魏丹東 曾林淼 陳宗云

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院呼吸科，福建福安 355000；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸科，福建福州 350001；3.福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院檢驗科，福建福安 355000

支氣管哮喘是一種完全可逆的氣流受限性疾病，其本質(zhì)是氣道高反應(yīng)性和氣道慢性炎癥[1]。目前，全球哮喘的患病率逐年上升[2]，但哮喘的控制率并不理想，2016年中國支氣管哮喘防治指南[3]提出評估哮喘控制的重要客觀指標(biāo)主要有以下3方面：呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide， FeNO）、痰嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)（炎癥表型）、肺功能（forced expiratory volume in one second， FEV1占預(yù)計值百分比；peak expiratory flow， PEF），這 3項指標(biāo)具有很好的可重復(fù)性[4]；但其檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性受多種因素影響，測定結(jié)果存在性別、年齡、體質(zhì)量、過敏體質(zhì)、人種等差異[5-7]。國內(nèi)不同民族間這3項指標(biāo)的檢測結(jié)果是否存在差異，目前尚無明確的研究。閩東地區(qū)因地區(qū)因素居住著畬族和漢族人民，具有當(dāng)?shù)氐貐^(qū)特色。本研究旨在探討閩東地區(qū)畬族與漢族成人支氣管哮喘患者的FeNO、炎癥表型以及肺功能之間的差異，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月～2017年2月就診于筆者科室的慢性持續(xù)期畬族成人支氣管哮喘患者100例，按照1∶1個體匹配原則選擇與畬族同年齡（±5歲）、同性別漢族哮喘患者100例，男性110例，女性90例；年齡（42.68±6.68）歲。兩組在性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）、文化程度、職業(yè)情況等一般資料，尤其是哮喘病程、家族哮喘史、兒童哮喘史、過敏性鼻炎、其他過敏性疾病史等方面的比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2013中國支氣管哮喘防治指南（基層版）[8]哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）確診哮喘診斷≥1個月；（3）過去1個月內(nèi)未應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）過去有吸煙史；（2）既往1個月內(nèi)有急性上下呼吸道感染史；（3）既往有慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張癥、慢性支氣管炎等慢性呼吸道疾病史；（4）合并其他重要臟器嚴(yán)重疾病史；（5）急性發(fā)作期哮喘患者。

1.2 分類依據(jù)

FeNO水平分級標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[9]：FeNO＜25ppb為低水平組，25ppb≤FeNO＜50ppb為中水平組，F(xiàn)eNO≥50ppb為高水平組。炎癥表型主要根據(jù)誘導(dǎo)痰細(xì)胞進(jìn)行分類[10]：（1）嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘：嗜酸性粒細(xì)胞比例（EO%）≥3%，中性粒細(xì)胞比例（N%）＜64%；（2）中性粒細(xì)胞性哮喘：EO%＜3%，N%≥64%；（3）混合細(xì)胞性哮喘：EO%≥3%，N%≥64%；（4）寡細(xì)胞性哮喘：EO%＜3%，N%＜64%。肺功能嚴(yán)重程度評判標(biāo)準(zhǔn)[3]以一秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1%）、呼氣流量峰值（PEF）為分級標(biāo)準(zhǔn)：FEV1%≥80%或PEF≥80%個人最佳值，PEF變異率為20%～30%為間歇持續(xù)或輕度持續(xù)；FEV1%為60%～79%，PEF為60%～79%個人最佳值，PEF變異率＞30%定義為中度持續(xù)；FEV1%＜60%或PEF＜60%個人最佳值，PEF變異率＞30%定義為重度持續(xù)。

表1 漢族和畬族患者的一般資料比較

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗，對符合正態(tài)分布的采用（x±s）表示，并進(jìn)一步使用兩獨立樣本t檢驗，而對非正態(tài)分布的采用中位數(shù)（上下四分位數(shù)）表示，并進(jìn)一步采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，并使用χ2檢驗或Fisher確切概率法進(jìn)行計算，對于等級資料則采用Mann-Whitney秩和檢驗。P＜0.05為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的FeNO水平、炎癥表型差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而肺功能差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。畬族患者的FeNO水平以高水平最多，中水平居中，低水平最少；漢族患者的FeNO水平以低水平最多，高水平居中，低水平最少。畬族患者的誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類以嗜酸性最多，混合性最少，漢族患者以嗜中性最多，混合性最少。兩組患者的肺功能水平均以輕度受損最多，重度受損最少。見表2。

表2 兩組患者主要臨床資料比較

3 討論

支氣管哮喘是由T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞，以及由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子相互作用導(dǎo)致的一種氣道慢性炎癥性疾病，其本質(zhì)是氣道高反應(yīng)性和氣道慢性炎癥。近年來，哮喘的患病率呈現(xiàn)逐年增長的趨勢，而在哮喘的控制方面，目前強調(diào)治療目標(biāo)是實現(xiàn)“哮喘的總體控制”，既要達(dá)到當(dāng)前控制又要降低未來風(fēng)險，但在2010年全國支氣管哮喘患病情況及相關(guān)危險因素流行病學(xué)調(diào)查[11]（CARE研究）中，我國僅有40.5%的患者達(dá)到GINA標(biāo)準(zhǔn)的哮喘控制，仍明顯低于發(fā)達(dá)國家。而為了制訂治療方案和調(diào)整藥物以有效控制哮喘，對患者進(jìn)行正確評估是基礎(chǔ)，起著非常重要的意義，同時對哮喘預(yù)后也有很好的參考意義。2016年中國支氣管哮喘防治指南[3]提出最重要指標(biāo)主要有：FeNO、痰嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)（炎癥表型）、肺功能（FEV1占預(yù)計值百分比、PEF），但其在不同民族中是否存在差異，并影響我們正確進(jìn)行哮喘評估，國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)研究。閩東地區(qū)是畬族人民重要的聚集地，畬族人口達(dá)17萬左右，占全國畬族人口的25%左右，對筆者進(jìn)行初步研究畬族和漢族成人支氣管哮喘患者的FeNO、炎癥表型以及肺功能之間的差異提供了良好的條件。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在FeNO檢測結(jié)果上，畬族患者以高水平最多、中水平居中、低水平最少，漢族患者以低水平最多、高水平居中、中水平最少。提示閩東地區(qū)畬族和漢族成人支氣管哮喘患者FeNO水平受不同民族影響。其影響因素考慮可能與以下原因有關(guān)：首先，閩東地區(qū)畬族人民居住環(huán)境與漢族人民的居住環(huán)境存在一定差異，畬族人民普遍常年居住在高山里，海拔大約1450米，氣溫相對較漢族人民居住環(huán)境低2℃左右。權(quán)威指南全球哮喘防治創(chuàng)議（global initiative for asthma，GINA）關(guān)于哮喘的診斷評估中提示[12]，對于哮喘常見的臨床癥狀有可能與冷空氣接觸有關(guān)，冷空氣的接觸會帶來哮喘的高發(fā)，進(jìn)而可能引起FeNO表達(dá)水平升高，這也與筆者的研究調(diào)查結(jié)果一致。其次，畬族人民生活方式及飲食習(xí)慣與漢族人民也有所不同，畬族人民不喜歡喝茶，而閩東地區(qū)漢族人民喜好喝茶，因此考慮飲茶可能對FENO檢測值存在影響，但目前尚無此方面研究，未來需進(jìn)一步收集數(shù)據(jù)對比飲茶頻次數(shù)量對FENO檢測值的影響；畬族人民日常生活因居住在高山交通不便，日常腌制品攝入也較多。而高鹽和高硝酸鹽與高水平的FeNO具有相關(guān)性[13]。再者，畬族與漢族的遺傳背景不同，邊英男等[14]對福建畬族與其他民族群體的遺傳關(guān)系進(jìn)行分析研究，監(jiān)測福建畬族人群與其他民族群體的26個Y染色體短串聯(lián)重復(fù)序列 （short tandem repeat on chromosome Y Y-STR）基因座遺傳多態(tài)性，結(jié)果顯示福建畬族人群的 26 個Y-STR 基因多態(tài)性較好，說明畬族人群具有獨特的遺傳背景。同時國外文獻(xiàn)報道FENO水平受種族影響，與筆者的研究結(jié)果一致。如Kovesi T等[15]的一項調(diào)查顯示年齡在9～12歲加拿大健康兒童，共657名，他們的FENO水平在亞裔加拿大兒童（均值為22.8ppb；95%CI：17.9～27.7ppb）明顯高于白人學(xué)齡兒童（均值 12.7ppb；95%CI：11.8～ 13.7ppb），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，學(xué)者Wong GW等[16]的小樣本調(diào)查研究也提示香港華人兒童FeNO檢測值比歐美兒童要高，提示FENO濃度在健康學(xué)齡兒童受到種族影響，其產(chǎn)生不同的影響因素潛在的可能原因是與IgE水平、一氧化氮合成酶多態(tài)性和基因遺傳等相關(guān)，另外，兩民族人群心理狀態(tài)可能存在不同，畬族人民大多生活在農(nóng)村，生活方式較為悠閑、生存成本低，不具有很大的生存壓力，心態(tài)相對良好健康，慢節(jié)奏的生活使機體長期處于低應(yīng)激的狀態(tài)，所以在精神上的刺激也相對較少。而漢族人民生活在城鎮(zhèn)之中，有著較大的生存壓力，生活節(jié)奏快，在心態(tài)上相對更容易處于緊張、應(yīng)激狀態(tài)。而身體不同的應(yīng)激狀態(tài)對機體可產(chǎn)生不同的影響，當(dāng)機體處于高應(yīng)激狀態(tài)，反應(yīng)性更強，有可能導(dǎo)致更強烈的哮喘發(fā)生，F(xiàn)eNO水平也偏高。Miyasaka T等[17]研究報告神經(jīng)內(nèi)分泌活動與應(yīng)激性哮喘急性發(fā)作有關(guān)，心理應(yīng)激是公認(rèn)的過敏性哮喘發(fā)作的一個關(guān)鍵因素，心理應(yīng)激通過激活下丘腦-垂體-腎上腺途徑和自主神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致嗜酸性氣道炎癥，應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的活動，從而加重哮喘?？傊?，目前國內(nèi)外許多研究都一致認(rèn)為FENO檢測結(jié)果受年齡、性別、體重、過敏體質(zhì)、人種[5、6、7]等諸多因素的影響。因此，結(jié)合筆者的研究結(jié)果，建議臨床上在畬族哮喘患者治療效果評估時，需考慮其與漢族存在差異，進(jìn)行參考值校正。

在炎癥表型（誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類）的研究結(jié)果中，畬族患者誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類以嗜酸性最多，混合性最少，漢族患者則以嗜中性最多，混合性最少，提示炎癥表型（誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類）在閩東地區(qū)畬族和漢族成人哮喘患者中存在差異，與Nyenhuis等[18]的研究結(jié)果相似，其團隊研究報告輕中度持續(xù)性哮喘患者通過誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類的氣道炎癥表型在美國黑人和白人之間存在種族差異，與美國白人哮喘患者相比較，黑人哮喘患者的FEV1占預(yù)計值百分比更低，總IgE水平更高，哮喘癥狀控制比例更低。當(dāng)調(diào)整混雜因素后，在應(yīng)用ICS的哮喘患者中，黑人哮喘患者更可能表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘[OR=1.58；95%CI （1.01～2.48），P=0.046]，而未應(yīng)用ICS的哮喘患者中則不表現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘（P=0.046），提示美國哮喘患者氣道炎癥表型受種族影響。本研究結(jié)果也表明，誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類計數(shù)受不同民族影響。而目前Bel等[19]相關(guān)研究證實，在炎癥表型分類中，嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素藥物后，哮喘控制水平更好。因此本研究結(jié)果可以為臨床上治療畬族成人支氣管哮喘患者的藥物選擇上（傾向于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素）提供良好的理論支持，以達(dá)到更有效的治療效果。

本研究同時也發(fā)現(xiàn)，漢族和畬族成人支氣管哮喘患者的肺功能（FEV1占預(yù)計值百分比、PEF）水平無明顯差異，提示閩東地區(qū)成人支氣管哮喘患者肺功能水平不受民族影響。肺功能在臨床上作為支氣管哮喘的診斷和評估的重要指標(biāo)[20]，主要為FEV1和PEF。因此結(jié)合筆者的研究結(jié)果，臨床上可將肺功能作為一個穩(wěn)定、不受民族影響的常規(guī)指標(biāo)，用于哮喘的診斷、治療方案選擇和預(yù)后評估。

綜上所述，呼出氣NO水平、炎癥表型（誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類）在閩東地區(qū)漢畬族成人哮喘患者間存在差異，而肺功能（FEV1占預(yù)計值百分比、PEF）無明顯差異。因此在哮喘診治中監(jiān)測FeNO和誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類正常參考值時需考慮不同民族因素的影響，而可以將肺功能作為一個穩(wěn)定的指標(biāo)。但本研究僅在閩東地區(qū)，也僅限于漢族和畬族2個民族，存在區(qū)域和民族的局限性，同時考慮研究人數(shù)也較少。未來將需要收集更多地區(qū)和民族的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析以進(jìn)一步明確不同民族對FeNO和誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類、肺功能的影響，及更詳細(xì)的相關(guān)影響因素研究（如居住環(huán)境、飲食、生活習(xí)慣等），為臨床治療不同地區(qū)和民族支氣管哮喘患者提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[1] 林江濤，祝墡珠，王家驥，等. 中國支氣管哮喘防治指南

（基層版）[J]. 中國實用內(nèi)科雜志， 2013，33（8）：615-622.

[2] Song WJ，Kang MG，Chang YS，et a1．Epidemiology of adult asthma in Asia：toward a better understanding[J]．Asia Pac Allergy，2014，4（2）：75-85．

[3] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組. 支氣管哮喘防治指南（2016年版）[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2016，39（9）：675-697.

[4] Kim MA， Shin YS， Pham LD， et al. Adult asthma biomarkers[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol， 2014，14（1）：49-54.

[5] Cho HJ， Jung YH， Yang SI， et al. Reference values and determinants of fractional concentration of exhaled nitric oxide in healthy children[J]. Allergy Asthma Immunol Res，2014，6（2）：169-174.

[6] Kovesi T K R D R.Exhaled nitric oxide concentration is affected by age，height，and race in healthy 9-to 12-yearold children.[J].Chest.2008，133（1）：169-175.

[7] Kim Sh K T S J.Reference values and determinants of exhaled nitric oxide in healthy Korean adults.[J].J Asthma，2010，47（5）：563-567.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組. 支氣管哮喘防治指南（基層版）[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2013，36（5）：331-336.

[9] Dweik RA， Boggs PB， Erzurum SC， et al. An official ATS clinical practice guideline： interpretation of exhaled nitric oxide levels （FENO） for clinical applications[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2011，184（5）：602-615.

[10] 熊健， 趙海金， 呂燕華， 等 . 哮喘患者不同水平呼出氣一氧化氮差異性反應(yīng)氣道炎癥表型[J]. 中國實用內(nèi)科雜志， 2014，34（S1）：53.

[11] 蘇楠， 林江濤， 劉國梁， 等 . 我國 8 省市支氣管哮喘患者控制水平的流行病學(xué)調(diào)查[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2014（8）：601-606.

[12] Boulet LP，F(xiàn)itzGerald JM，Reddel HK. The revised 2014 GINA strategy report： opportunities for change[J].Curr Opin Pulm Med. 2015 ，21（1）：1-7.

[13] Olin AC， Aldenbratt A， Ekman A， et al. Increased nitric oxide in exhaled air after intake of a nitrate-rich meal[J].Respir Med， 2001，95（2）：153-158.

[14] 邊英男，特來提·賽依提，朱如心，趙琪，張素華. 福建畬族人群26個Y-STR基因座遺傳多態(tài)性及其法醫(yī)學(xué)應(yīng)用 [J]. 法醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（4）：269-272.

[15] Kovesi T，Kulka R，Dales R．Exhaled nitric oxide concentration is af-fected by age，height，and race in healthy 9 to 12-year-old children[J]．Chest，2008，133（1）：169-175．

[16] Wong GW，Liu EK，Leung TF，et al． High levels and gender difference of exhaled nitric oxide in Chinese schoolchildren[J]．Clin Exp Allergy，2005，35（7）：889-893.

[17] Miyasaka T， Dobashi-Okuyama K， Takahashi T， et al. The interplay between neuroendocrine activity and psychological stress-induced exacerbation of allergic asthma[J]. Allergol Int. 2017 ， pii： S1323-8930（17）30054-0.

[18] Nyenhuis SM， Krishnan JA， Berry A， et al. Race is associated with differences in airway inflammation in patients with asthma[J]. J Allergy Clin Immunol， 2016，140（1）：257-265.

[19] Bel E H， Ortega H G， Pavord I D. Glucocorticoids and mepolizumab in eosinophilic asthma[J]. N Engl J Med，2014，371（25）：2434.

[20] 高彬昌， 欒紅， 孫立榮. 肺功能儲備與哮喘的病因和發(fā)病機制 [J]. 國際呼吸雜志， 2016，36（7）：544-551.