SDF—1/CXCR4軸與腫瘤轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

楊永　于明薇　楊國旺　王笑民　許煒茹

[摘要] 趨化因子及其受體被認(rèn)為在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，SDF-1及其受體CXCR4目前研究較多。CXCR4在多種高轉(zhuǎn)移腫瘤中高表達(dá)，SDF-1/CXCR4軸可激活多種信號通路，參與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，可提高細(xì)胞運(yùn)動、遷移與侵襲能力，促進(jìn)基質(zhì)降解，細(xì)胞間黏附及血管生成。提示精準(zhǔn)干預(yù)SDF-1/CXCR4軸從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，具有潛在臨床應(yīng)用前景。

[關(guān)鍵詞] SDF-1/CXCR4；腫瘤轉(zhuǎn)移；研究進(jìn)展

[中圖分類號] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）11（c）-0034-05

Research progress of SDF-1/CXCR4 axis and tumor metastasis

YANG Yong1 YU Mingwei2 YANG Guowang2 WANG Xiaomin2▲ XU Weiru2▲

1.Beiing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 2.Department of Oncology， Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100010， China

[Abstract] Chemokines and their receptors are thought to play an important role in tumor metastasis. SDF-1 and its receptor CXCR4 are currently studied. CXCR4 is highly expressed in high metastatic tumors. SDF-1/CXCR4 axis can activate avariety of signaling pathways involved in tumor invasion and metastasis， which can enhance cell motility， migration and invasion ability， promote matrix degradation， cell adhesion and angiogenesis. It is suggested that the precision intervention of SDF-1/CXCR4 biological axis can inhibit tumor metastasis， which has potential clinical application prospects.

[Key words] SDF-1/CXCR4； Tumor metastasis； Research progress

趨化因子是細(xì)胞因子超家族中具有化學(xué)趨化性的單鏈小分子蛋白質(zhì)（分子量8～10 kDa），能與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，不僅參與血管生成、造血、胚胎發(fā)育等生理過程，因其能對嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用，也在機(jī)體免疫反應(yīng)、炎癥及腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用。趨化因子根據(jù)半胱氨酸（Cys）殘基和二硫鍵位置的不同分為4個(gè)亞類，C亞類（僅有一對二硫鍵）、CC亞類（二硫鍵間無氨基酸）、CXC亞類（插入一個(gè)氨基酸）和C3XC亞類（插入三個(gè)氨基酸殘基）[1]。目前共發(fā)現(xiàn)50多種趨化因子和20余種趨化因子受體[2]。基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）及其受體CXCR4就是其中研究較多的兩個(gè)。CXCR4屬于趨化因子受體CXC亞家族，1996年發(fā)現(xiàn)時(shí)被命名為Fusin，基因定位于人染色體2q21，是由352個(gè)高度保守的氨基酸組成的7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，通過胞外N端與配體SDF-1結(jié)合并啟動下游信號通路[3]。CXCR4主要表達(dá)在外周血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、肝臟干細(xì)胞等，可以非特異地與糖蛋白的硫酸肝素結(jié)合到細(xì)胞表面。SDF-1即CXCL12，屬于CXC類趨化因子家族，基因定位于10號染色體長臂[4]，基因編碼區(qū)全長267bp，編碼89個(gè)氨基酸多肽。SDF-1主要由骨髓基質(zhì)分泌，具有趨化作用。SDF-1是CXCR4已知的唯一配體，分為SDF-1α和SDF-1β兩個(gè)亞型。SDF-1與CXCR4兩者親和力高，兩者結(jié)合后激活下游多條信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、遷移與侵襲等過程。此軸生物學(xué)功能主要可以概括為以下幾個(gè)方面：①介導(dǎo)免疫及炎性反應(yīng)；②調(diào)控造血干細(xì)胞遷移及歸巢；③感染；④參與胚胎發(fā)育過程；⑤惡性腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移[5]。其在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用是近年研究熱點(diǎn)，多項(xiàng)研究表明，SDF-1/CXCR4軸與腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤、遷移及侵襲等作用均有關(guān)，具有成為抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移重要靶目標(biāo)的潛力。

1 SDF-1/CXCR4與腫瘤轉(zhuǎn)移

1.1 SDF-1/CXCR4信號通路與腫瘤轉(zhuǎn)移

SDF-1和CXCR4的相互作用激活各種細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和下游的效應(yīng)分子，介導(dǎo)細(xì)胞的增殖、趨化、遷移和黏附，而這些過程在腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用。SDF-1與CXCR4觸發(fā)多個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子流出，轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞存活[6]，如NF-κB、JAK/STAT、PI3K-AKT途徑以及mTOR和JNK/p38 MAP。在與鈣離子協(xié)同作用下，甘油二酯（DAG）激活蛋白激酶C和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），促進(jìn)細(xì)胞遷移[7]。激活PI3K導(dǎo)致許多黏著斑成分的磷酸化，有助于重組肌動蛋白細(xì)胞骨架和做出有利于細(xì)胞遷移的變化。另外，JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可能與其他信號通路協(xié)同作用，促進(jìn)細(xì)胞形態(tài)變化，導(dǎo)致趨化反應(yīng)。目前認(rèn)為，CXCR4和介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的致瘤性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在正反饋循環(huán)。CXCR4基因啟動子具有NF-κB結(jié)合位點(diǎn)，一些配體如肝細(xì)胞的刺激作用生長因子（HGF）、P65和P50的NF-κB亞單位結(jié)合CXCR4啟動子，轉(zhuǎn)錄激活CXCR4并促進(jìn)腫瘤侵襲[8]，反過來SDF-1/CXCR4通路激活MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進(jìn)趨化和增殖，誘導(dǎo)磷脂酶C（PLC）/蛋白激酶C（PKC）-鈣離子信號P促進(jìn)細(xì)胞遷移，并影響PI3K/Akt促進(jìn)細(xì)胞生存，SDF-1可以調(diào)節(jié)腫瘤的生長是通過激活PI3K/Akt通路[9]。此外，SDF-1/CXCR4信號通路還可能激活（EGFR）/Her2-neu信號通路促進(jìn)侵襲信號和乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌的轉(zhuǎn)移性生長。最近的研究顯示，在胰腺癌和胃癌[10-11]中主要通過mTOR信號通路，在人腎癌細(xì)胞CXCL12誘發(fā)特異性mTOR靶點(diǎn)磷酸化[12]。最后，除了這些經(jīng)典的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在套細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)性急性髓系白血?。ˋML中），CXCR4觸發(fā)酪氨酸激酶（BTK）磷酸化和下游MAPK通路，也提示兩者存在一個(gè)潛在的相互作用。

1.2 SDF-1/CXCR4表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移

Muller等[13]首次研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞高表達(dá)趨化因子受體CXCR4，其配體SDF-1多表達(dá)于乳腺癌的特異轉(zhuǎn)移部位肺、肝臟、骨髓等，提示其與特異性轉(zhuǎn)移有關(guān)。CXCR4的高表達(dá)在不同類型的癌癥中廣泛存在，包括食管癌[14]、胃癌[15]、結(jié)腸癌[16]、肝癌[17]、胰腺癌[18]、甲狀腺癌[19]、卵巢癌[20]、肺癌[21-22]與腦腫瘤[23-24]等，而在正常組織和器官表達(dá)量很低。一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌的薈萃分析對1049例非小細(xì)胞肺癌患者的11項(xiàng)研究進(jìn)行分析，轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌CXCR4表達(dá)量明顯高于非轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌[25]。動物實(shí)驗(yàn)表明，高表達(dá)CXCR4的腫瘤細(xì)胞，可能在SDF-1趨化、牽引下轉(zhuǎn)移至SDF-1表達(dá)較高的某些器官，形成器官特異性轉(zhuǎn)移。Castellone對表達(dá)CXCR4的甲狀腺癌細(xì)胞給予SDF-1刺激，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)[26]。Sun等[27]發(fā)現(xiàn)，小鼠前列腺癌轉(zhuǎn)移較多的部位如肝、腎、股骨SDF-1水平更高，提示SDF-1與靶向轉(zhuǎn)移有關(guān)，而抑制CXCR4表達(dá)后，上述部位轉(zhuǎn)移明顯減少，也說明SDF-1/CXCR4在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用。Kim等[28]對結(jié)、直腸癌的研究表明，高表達(dá)CXCR4患者，肝轉(zhuǎn)移和腫瘤的復(fù)發(fā)明顯增多，而且這部分結(jié)、直腸癌患者其遠(yuǎn)期生存率也較低。臨床中顯示，CXCR4的表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[29]。那些有CXCR4過表達(dá)的患者，其腫瘤復(fù)發(fā)和癌癥相關(guān)性死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于CXCR4低表達(dá)的患者[30]。所以，在多種癌癥中，CXCR4都可能是一種潛在的治療靶點(diǎn)。

1.3 SDF-1/CXCR4與腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動

高表達(dá)CXCR4的腫瘤細(xì)胞遷移能力較強(qiáng)。Niu等[31]研究人喉癌Hep-2細(xì)胞，用慢病毒介導(dǎo)的ShRNA沉默CXCR4后發(fā)現(xiàn)，Hep-2細(xì)胞的運(yùn)動能力明顯下降。Mercurio等[32]通過SDF-1刺激人惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87MG，Transwell實(shí)驗(yàn)顯示，較單純下室加血清的對照組，細(xì)胞遷移能力明顯增加。Kim等[33]用100 ng/mL的SDF-1誘導(dǎo)C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞24 h后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞遷移率增加了215%，用Boyden小室實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證為226.3%，結(jié)果一致。Muller等[13]發(fā)現(xiàn)，SDF-1作用于乳腺癌細(xì)胞后，不僅F-肌動蛋白的數(shù)量快速增加，而且分布也迅速出現(xiàn)變化，伴隨骨架蛋白數(shù)量和厚度增加，PI3K激活、鈣流量增加和偽足形成，細(xì)胞遷移能力大大增強(qiáng)。

1.4 SDF-1/CXCR4與基質(zhì)降解

腫瘤細(xì)胞完成轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的蛋白酶是必要條件。SDF-1可以通過結(jié)合CXCR4受體激活NF-kB通路，影響細(xì)胞因子的分泌。比如SDF-1刺激后細(xì)胞會分泌更多的MMP-2和MMP-9，分解血管基底膜較遠(yuǎn)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞穿過。在宮頸癌，SDF-1不但提高宮頸癌HeLa細(xì)胞MMP-2的mRNA水平，其活性也得到增強(qiáng)[34]。Yu等[35]在研究人卵巢癌中發(fā)現(xiàn)SDF-1/CXCR4軸通過p38 MAPK信號通路上調(diào)MMP-9的表達(dá)從而增加了卵巢癌SKOV3細(xì)胞的侵襲潛力。同樣，用SDF-1誘導(dǎo)CXCR4高表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞時(shí)，MMP-2基因表達(dá)和蛋白分泌明顯上調(diào)[36]。有學(xué)者用SDF-1刺激膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6同樣發(fā)現(xiàn)引起MMP-2和MMP-9的表達(dá)上調(diào)。胰腺癌也有類似現(xiàn)象，SDF-1不僅誘導(dǎo)胰腺癌增加MMP的表達(dá)，還能刺激內(nèi)皮細(xì)胞提高蛋白酶活性，增加局部微環(huán)境中MMP含量，降解腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)，從而增強(qiáng)胰腺癌的轉(zhuǎn)移能力。另外，乳腺癌細(xì)胞受到SDF-1刺激后，MMP-2、MMP-9、MMP-13分泌增多，分解構(gòu)成上皮組織和血管基底膜的Ⅳ型膠原，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損，協(xié)助腫瘤細(xì)胞穿透基底膜向周圍組織浸潤、轉(zhuǎn)移[37-38]。由此可見，SDF-1/CXCR4軸通過調(diào)控多種蛋白酶的表達(dá)或活性來降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，從而在腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。

1.5 SDF-1/CXCR4與黏附

腫瘤細(xì)胞的黏附能力也是決定轉(zhuǎn)移能否成功的關(guān)鍵因素，SDF-1/CXCR4軸可以活化細(xì)胞表面多種黏附分子，從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與層粘連蛋白、纖維蛋白原、間質(zhì)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。整合素是細(xì)胞黏附分子中的一員，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，SDF-1可以激活造血干細(xì)胞表面整合素LFA-1、VLA-4和VLA-5的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞的黏附能力[39]。體外實(shí)驗(yàn)表明，乳腺癌和卵巢癌細(xì)胞用SDF-1刺激后，整合素β1表達(dá)增強(qiáng)，上調(diào)的整合素β1可以增加腫瘤細(xì)胞與膠原Ⅳ和纖連蛋白的黏附[40]。Yu等[35]的研究表明，暴露于SDF-1因子刺激下24 h的SKOV3卵巢癌細(xì)胞，黏附于層粘連蛋白和纖連蛋白能力明顯提高，與對照組有顯著差異，而用趨化因子受體SiRNA可以減弱這種黏附，說明趨化因子通過與受體結(jié)合而發(fā)揮細(xì)胞黏附作用。值得注意的是，黏附分子和CXCR4的表達(dá)之間存在正反饋，如CXCR4陽性的淋巴細(xì)胞中，CXCR4調(diào)節(jié)細(xì)胞表面黏附分子的功能，而L-選擇素激活后又能增加CXCR4的表達(dá)，從而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力[41]。

1.6 SDF-1/CXCR4促進(jìn)腫瘤血管生成

越來越多的證據(jù)表明，CXCR4在癌細(xì)胞的表達(dá)水平與微血管密度呈正相關(guān)，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌和膠質(zhì)瘤等癌癥類型。席妍等[42]用免疫組化方法檢測了62例非小細(xì)胞肺癌組織及12例肺癌組織，發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌組織中CXCR4和微血管密度（MVD）均明顯升高，且兩者顯著正相關(guān)。此外，CXCR4表達(dá)在腫瘤浸潤性漿細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)中大血管的內(nèi)皮細(xì)胞，表明SDF-1/CXCR4的相互作用在腫瘤血管生成中起重要作用。SDF-1/CXCR4對腫瘤血管生成的四種可能作用機(jī)制：①SDF-1/CXCR4通過激活PI3K/Akt信號通路上調(diào)VEGF在腫瘤組織中的表達(dá)，促進(jìn)血管生成[43]；卵巢癌中VEGF和SDF-1病理性的聚集，協(xié)同作用且高效能誘導(dǎo)體內(nèi)血管生成[44]，因此，有可能在SDF-1/CXCR4和VEGF間存在一個(gè)促進(jìn)血管生成的正反饋回路，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤和乳腺癌細(xì)胞自身分泌VEGF，反過來VEGF又能誘導(dǎo)CXCR4的表達(dá)，從而促進(jìn)SDF-1對細(xì)胞的趨化性遷移[45]。②SDF-1降低糖酵解酶激酶1（PGK1）的表達(dá)，從而減少VEGF分泌導(dǎo)致血管生成；PGK1是糖酵解酶，催化1，3-二磷酸甘油酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸甘油酸，PGK1可以減少二硫鍵絲氨酸蛋白酶，從而導(dǎo)致腫瘤的血液釋放血管抑素；過表達(dá)PGK1可以減少VEGF和IL-8的分泌，增加血管抑素從而抑制血管生成，SDF-1可抑制PGK1表達(dá)和促進(jìn)血管生成。③明顯上調(diào)多種血管生成相關(guān)的基因表達(dá)，如癌細(xì)胞中的干擾素誘導(dǎo)蛋白27α，IL-6，骨形態(tài)發(fā)生蛋白、SOCS2和環(huán)氧合酶-2，其中，IL-6是最早與上調(diào)表達(dá)最高的基因，轉(zhuǎn)錄SDF-1調(diào)節(jié)IL-6轉(zhuǎn)錄是通過ERK1/2的磷酸化和NF-κB復(fù)合物的激活介導(dǎo)的IL-6可間接誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子或環(huán)氧酶的表達(dá)[46]，因此，SDF-1可通過誘導(dǎo)IL-6促進(jìn)血管生成。④SDF-1可以招募內(nèi)皮祖細(xì)胞附近的新生血管，Orimo等[47]表明，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌的SDF-1負(fù)責(zé)招募內(nèi)皮祖細(xì)胞，使細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤腫塊，從而促進(jìn)腫瘤血管生成，而打斷這些途徑有可能成為抑制腫瘤新生血管的有效方法。

2 展望

SDF-1/CXCR4趨化因子及趨化因子受體軸對全身多個(gè)器官有重要的生理功能，如介導(dǎo)免疫及炎性反應(yīng)，參與胚胎發(fā)育及感染等。其腫瘤轉(zhuǎn)移中，與腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤、遷移、侵襲及血管生成等作用均有關(guān)。雖然SDF-1/CXCR4在腫瘤轉(zhuǎn)移中作用已經(jīng)明確，但不同類型腫瘤轉(zhuǎn)移中具體機(jī)制仍不清楚，下一步應(yīng)分類并深入研究其分子機(jī)制。另外，目前研究大多集中在動物實(shí)驗(yàn)，真實(shí)模擬人體環(huán)境進(jìn)行研究仍需探索。作為抗腫瘤治療有前景的靶點(diǎn)，CXCR4阻斷劑具有良好的臨床應(yīng)用潛力，在大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中，抑制SDF-1/CXCR4的功能對控制惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移有顯著效果，但此類方法治療腫瘤過程中必須針對治療靶細(xì)胞，使用特異性干擾機(jī)制，避免對趨化正常細(xì)胞歸巢的損害。精準(zhǔn)的靶向性干預(yù)SDF-1/CXCR4生物軸從而抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移，有望為腫瘤治療開辟一條新的道路。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Federspiel B，Melhado IG，Duncan AM，et al. Molecular cloning of the eDNA and chromosomal localization of the gene for aputative seven-transmemhranen segment （7-TMS） receptor isolated from human spleen [J]. Genomics，1993，16（3）：707-712.

[2] Hesselgesser J，Halks-Miller M，DelVecchio V，et al. CD4 independent association between HIV-1 gp120 and CXCR4：functional chemokine receptors are expressed in human neurons [J]. Curr Biol，1997，7（2）：112-121.

[3] Vaday GC，Lider O. Extracellar matrix motictis，cytokines，and enzymes，dynamic effects on immune cell behavior and inflammation [J]. J Leukoc Biol，2000，67（2）：149-159.

[4] Wright DE，Bowman EP，Wagers AJ，et al. Hematopoictic stem cells are uniquely selective in their migratory response to chemokines [J]. J Exp Med，2002，195（9）：1145-1154.

[5] Juarez J，Bendall L，Bradstock K. Chemokines and their receptors as therapeutictargets：the role of the SDF-1/CXCR4 axis [J]. Curr Pharm Des，2004，10（11）：1245-1259.

[6] Teicher BA， Fricker SP. CXCL12（SDF-1）/CXCR4 pathway in cancer [J]. Clin Cancer Res，2010，16（11）：2927-2931.

[7] Bendall LJ， Baraz R，Juarez J，et al. Defective p38 mitogen-activated protein kinase signaling impairs chemotaxic but not proliferative responses to stromal-derived factor-1alpha in acute lymphoblastic leukemia [J]. Cancer Res，2005，65（8）：3290-3298.

[8] Esencay M，Newcomb EW，Zagzag D. HGF upregulates CXCR4 expression in gliomas via NF-kappa B：implications for glioma cell migration [J]. J Neurooncol，2010，99（1）：33-40.

[9] Wu M，Chen Q，Li D，et al. LRRC4 inhibits human glioblastoma cells proliferation，invasion，and proMMP-2 activation by reducing SDF-1 alpha/CXCR4-mediated ERK1/2 and AKT signaling pathways [J]. J Cell Biochem，2008，103（1）：245-255.

[10] Chen G，Chen SM，Wang X，et al. Inhibition of chemokine（CXC motif）ligand 12/chemokine（CXC motif）receptor 4 axis（CXCL12/CXCR4）-mediated cell migration by targeting mammalian target of rapamycin（mTOR）pathway in human gastric carcinoma cells [J]. J Biol Chem，2012，287（15）：12132-12141.

[11] Weekes CD，Song D，Arcaroli J，et al. Stromal cell derived factor 1alpha mediates resistance to mTOR-directed therapy in pancreatic cancer [J]. Neoplasia，2012，14（8）：690-701.

[12] Ierano C，Santagata S，Napolitano M，et al. CXCR4 and CXCR7 transduce through mTOR in human renal cancer cells [J]. Cell Death Dis，2014，5（10）：1310.

[13] Muller A，Homey B，Soto H，et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis [J]. Nature，2001，410（6824）：50-56.

[14] Wu J，Wu X，Liang W，et al. Clinicopathological and prognostic significance of chemokine receptor CXCR4 overexpression in patients with esophageal cancer：a meta-analysis [J]. Tumour Biol，2014，35（4）：3709-3715.

[15] Han M，Lv S，Zhang Y，et al. The prognosis and clinicopathology of CXCR4 in gastric cancer patients：a meta-analysis [J]. Tumour Biol，2014，35（5）：4589-4597.

[16] Lv S，Yang Y，Kwon S，et al. The association of CXCR4 expression with prognosis and clinicopathologica l indicators in colorectal carcinoma patients：a meta-analysis [J]. Histopathology，2014，64（5）：701-712.

[17] Schimanski CC，Bahre R，Gockel I，et al. Dissemination of hepatocellular carcinoma is mediated via chemokine receptor CXCR4 [J]. Br J Cancer，2006，95（2）：210-217.

[18] Billadeau DD，Chatterjee S，Bramati P，et al. Characterization of the CXCR4 signaling in pancreatic cancer cells [J]. Int J Gastrointest Cancer，2006，37（4）：110-119.

[19] De Falco V，Guarino V，Avilla E，et al. Biological role and potential therapeutic targeting of the chemokine receptor CXCR4 in undifferentiated thyroid cancer [J]. Cancer Res，2007，67（24）：11821-11829.

[20] Kajiyama H，Shibata K，Terauchi M，et al. Involvement of SDF-1alpha/CXCR4 axis in the enhanced peritoneal metastasis of epithelial ovarian carcinoma [J]. Int J Cancer，2008，122（1）：91-99.

[21] Cavallaro S. CXCR4/CXCL12 in non-small-cell lung cancer metastasis to the brain [J]. Int J Mol Sci，2013，14（1）：1713-1727.

[22] Gangadhar T，Nandi S，Salgia R. The role of chemokine receptor CXCR4 in lung cancer [J]. Cancer Biol Ther，2010，9（4）：409-416.

[23] Bian XW，Yang SX，Chen JH，et al. Preferential expression of chemokine receptor CXCR4 by highly malignant human gliomas and its association with poor patient survival[J]. Neurosurgery，2007，61（5）：570-578.

[24] Ping YF，Yao XH，Chen JH，et al. The anti-cancer compound Nordy inhibits CXCR4-mediated production of IL-8 and VEGF by malignant human glioma cells [J]. J Neurooncol，2007，84（1）：21-29.

[25] Zhou XM，He L，Hou G，et al. Clinicopathological significance of CXCR4 in non-small cell lung cancer [J]. Drug Des Devel Ther，2015，9（5）：1349-1358.

[26] Castellone MD，Guarino V，De Falco V，et al. Functional expression of the CXCR4 chemokine receptor is induced by RETIPTC oncogenes and is a common event in human papillary thyroid carcinomas [J]. Oncogene，2013，23（35）：5958-5960.

[27] Sun YX，Schneider A，Jung Y，et al. Skeletal localization and neutralization of the SDF-1（CXCL12）/CXCR4 axis blocks prostate cancer metastasis and growth in osseous sites in vivo[J]. J Bone Miner Res，2005，20（2）：318-329.

[28] Kim J，Takeuchi H，Lam ST，et al. Chemokine receptor CXCR4 expression in colorectal cancer patients increases the risk for recurrence and for poor survival [J]. J Clin Oncol，2005，23（12）：2744-2753.

[29] Kang H，Watkins G，Parr C，et al. Stromal cell derived factor-1：its influence on invasiveness and migration of breast cancer cells in vitro，and its association with prognosis and survival in human breast cancer [J]. Breast Cancer Res，2005，7（4）：402-410.

[30] Chu QD，Panu L，Holm NT，et al. High chemokine receptor CXCR4 level in triple negative breast cancer specimens predicts poor clinical outcome [J]. J Surg Res，2010，159（2）：689-695.

[31] Niu J，Huang Y，Zhang L. CXCR4 silencing inhibits invasion and migration of human laryngeal cancer Hep-2 cells [J]. Int J Clin Exp Pathol，2015，8（6）：6255-6261.

[32] Mercurio L，Ajmone-Cat MA，Cecchetti S，et al. Targeting CXCR4 by a selective peptide antagonist modulates tumor microenvironment and microglia reactivity in a human glioblastoma model [J]. J Exp Clin Cancer Res，2016，35（3）：55.

[33] Kim H，Roh HS，Kim JE. Compound K attenuates stromal cell-derived growth factor 1（SDF-1）-induced migration of C6 glioma cells [J]. Nutr Res Pract，2016，10（3）：259-264.

[34] Brule S，Charnaux N，Sutton A，et al. The shedding of syndecan-4 and syndecan-1 from HeLa cells and human primary macrophages is accelerated by SDF-1/CXCL12 and mediated by the matrix metalloproteinase-9 [J]. Glycobiology，2006，1（6）：488-501.

[35] Yu Y，Li H，Xue B. SDF-1/CXCR7 axis enhances ovarian cancer cell invasion by MMP-9 expression through p38 MAPK pathway [J]. DNA Cell Biol，2014，33（8）：543-549.

[36] Chinni SR，Sivalogan S，Dong Z，et al. CXCL12/CXCR4 signaling activates Akt-1 and MMP-9 expression in prostate cancer cells：the role of bone microenvironment-associated CXCL12 [J]. Prostate，2006，66（1）：32-48.

[37] Platt D，Amara S，Mehta T，et al. Violacein inhibits matrix metalloproteinase mediated CXCR4 expression：potential anti-tumor effect in cancer invasion and metastasis [J]. Biochem Biophys Res Commun，2014，455（12）：107-112.

[38] Ho IA，Yulyana Y，Sia KC，et al. Matrix metalloproteinase-1-mediated mesenchymal stem celltumor tropism is dependent on crosstalk with stromal derived growth factor 1/C-X-C chemokine receptor 4 axis [J]. FASEB J，2014，28（10）：4359-4368.

[39] Peled A，Kollet O，Ponomaryov T，et al. The chemokine SDF-1 activates the integrins LFA-1，VLA-4，and VLA-5 on immature human CD34（+）cells：role in transendothelial/stromal migration and engraftment of NOD/SCID mice [J]. Blood，2000，95（11）：3289-3296.

[40] Jiang YP，Wu XH，Xing HY，et al. Role of CXCL12 in metastasis of human ovarian cancer [J]. Chin Med J（Engl），2007，120（14）：1251-1255.

[41] L■ubli H，Stevenson JL，Varki A，et al. L-selectin facilitation of metastasis involves temporal induction of Fut7-dependent ligands at sites of tumor cell arrest [J]. Cancer Res，2006，66（3）：1536-1542.

[42] 席妍，王彥榮，宋陽.非小細(xì)胞肺癌組織CXCR4表達(dá)及MVD的研究[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2011，15（1）：72-75.

[43] Liang Z，Brooks J，Willard M，et al. CXCR4/CXCL12 axis promotes VEGF-mediated tumor angiogenesis through Akt signaling pathway [J]. Biochem Biophys Res Commun，2007，359（43）：716-722.

[44] Kryczek I，Lange A，Mottram P，et al. CXCL12 and vascular endothelial growth factor synergistically induce neoangiogenesis in human ovarian cancers [J]. Cancer Res，2005，65（2）：465-472.

[45] Ceradini DJ，Kulkarni AR，Callaghan MJ，et al. Progenitor cell trafficking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1 induction of SDF-1 [J]. Nat Med，2004，10（8）：858-864.

[46] Chu CY，Cha ST，Lin WC，et al. Stromal cell-derived factor-1alpha （SDF-1alpha/CXCL12）-enhanced angiogenesis of human basal cell carcinoma cells involves ERK1/2-NF-kappaB/interleukin-6 pathway [J]. Carcinogenesis，2009，30（2）：205-213.

[47] Orimo A，Gupta PB，Sgroi DC，et al. Stromal fibroblasts present in invasive human breast carcinomas promote tumor growth and angiogenesis through elevated SDF-1/CXCL12 secretion [J]. Cell，2005，121（3）：335-348.

（收稿日期：2016-08-08 本文編輯：李亞聰）