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    HPLC法同時測定復方氯霉素滴眼液中醋酸潑尼松龍、氯霉素及其降解產(chǎn)物氯霉素二醇物的含量Δ

    2017-03-03 06:45:19廖永清李煥清梁頌暉區(qū)潔雯佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院廣東佛山58300廣東藥學院藥物研究所廣州50006
    中國藥房 2017年3期
    關(guān)鍵詞:氯霉素潑尼松滴眼液

    廖永清,鄧 紅,李煥清,梁頌暉,區(qū)潔雯(.佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院,廣東佛山 58300;.廣東藥學院藥物研究所,廣州 50006)

    HPLC法同時測定復方氯霉素滴眼液中醋酸潑尼松龍、氯霉素及其降解產(chǎn)物氯霉素二醇物的含量Δ

    廖永清1*,鄧 紅2#,李煥清2,梁頌暉1,區(qū)潔雯1(1.佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院,廣東佛山 528300;2.廣東藥學院藥物研究所,廣州 510006)

    目的:建立同時測定復方氯霉素滴眼液中氯霉素、醋酸潑尼松龍及其降解產(chǎn)物氯霉素二醇物含量的方法。方法:采用高效液相色譜法。色譜柱為Dionex Acclaim C18,流動相為0.1%庚烷磺酸鈉溶液-冰乙酸-乙腈-甲醇(60∶0.2∶30∶10,V/V/V/V),流速為1.0 mL/min,檢測波長為271 nm,柱溫為30℃,進樣量為10μL。結(jié)果:氯霉素、醋酸潑尼松龍、氯霉素二醇物檢測質(zhì)量濃度線性范圍分別為11.73~703.71 μg/mL(r=0.999 8)、12.40~744.06 μg/mL(r=0.999 8)、1.03~62.03 μg/mL(r=0.999 8);氯霉素二醇物的定量限為0.01 μg/mL;精密度、穩(wěn)定性試驗的RSD<2.0%;氯霉素、醋酸潑尼松龍重復性試驗的RSD<2.0%,氯霉素二醇物的RSD=4.5%;回收率分別為100.6%~102.7%(RSD=0.60%,n=9)、97.5%~100.3%(RSD=0.80%,n=9)、100.0%~103.2%(RSD=1.10%,n=9)。結(jié)論:該方法結(jié)果準確、操作簡便,可用于復方氯霉素滴眼液中氯霉素、醋酸潑尼松龍及其降解產(chǎn)物氯霉素二醇物含量的同時測定。

    高效液相色譜法;復方氯霉素滴眼液;氯霉素;醋酸潑尼松龍;氯霉素二醇物;含量測定

    復方氯霉素滴眼液主要由氯霉素和醋酸潑尼松龍組成,系佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院的院內(nèi)制劑,本品具有抗菌消炎作用,可用于虹膜炎、角膜炎、鞏膜炎、過敏性結(jié)膜炎等癥的治療,臨床療效顯著。該制劑中氯霉素在體外具廣譜抗微生物作用,用于敏感菌引起的外眼感染,如結(jié)膜炎、沙眼等[1-2];醋酸潑尼松龍是腎上腺皮質(zhì)激素類藥物,具抗炎、抗過敏作用[2]。氯霉素和醋酸潑尼松龍均含已知雜質(zhì),氯霉素的已知雜質(zhì)為氯霉素二醇物等[2]。現(xiàn)有文獻報道[3],氯霉素易發(fā)生水解,生成水解產(chǎn)物氯霉素二醇物。2015年版《中國藥典》(二部)[4]收載的氯霉素滴眼液有氯霉素二醇物限度(8.0%)要求。鑒于氯霉素二醇物在貯存過程中持續(xù)增加,直接影響主藥氯霉素的含量,在原標準的基礎上,有必要增加氯霉素二醇物的含量測定方法;且現(xiàn)有文獻也未見同時測定復方氯霉素滴眼液中醋酸潑尼松龍、氯霉素及其降解產(chǎn)物氯霉素二醇物含量的方法。因此,本課題組參考相關(guān)文獻[5],采用高效液相色譜法(HPLC)建立了同時測定復方氯霉素滴眼液中氯霉素、醋酸潑尼松龍及其降解產(chǎn)物氯霉素二醇物含量的方法,以期為復方氯霉素滴眼液的質(zhì)量控制提供參考。

    1 材料

    1.1 儀器

    3000型HPLC儀、3000型二極管陣列檢測器、WPS-3000SL自動進樣器、CHROMELEON Version數(shù)據(jù)處理機(美國Ultimate公司);CP225D型電子分析天平(德國Sartorius公司);MGC-300H型智能人工氣候箱(上海一恒科技有限公司)。

    1.2 藥品與試劑

    復方氯霉素滴眼液(佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院自制,批號:20131224、20131225、20131226,規(guī)格:8 mL∶20 mg);氯霉素對照品(批號:130555-201203)、醋酸潑尼松龍對照品(批號:100124-200303)、氯霉素二醇物對照品(批號:130436-200704)、潑尼松龍對照品(批號:100153-201004)、醋酸氫化可的松對照品(批號:100013-200607)均購自中國食品藥品檢定研究院,純度均>99%;乙腈、甲醇、冰乙酸、庚烷磺酸鈉均為色譜純,其余試劑均為分析純,水為超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:Dionex Acclaim C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:0.1%庚烷磺酸鈉溶液-冰乙酸-乙腈-甲醇(60∶0.2∶30∶10,V/V/V/V);流速:1.0 mL/min;檢測波長:271 nm;柱溫:30℃;進樣量:10 μL。

    2.2 溶液的制備

    2.2.1 系統(tǒng)適用性溶液 取潑尼松龍、醋酸氫化可的松對照品適量,加甲醇溶解并稀釋制成每1 mL含潑尼松龍、醋酸氫化可的松各1 mg的貯備液。精密量取上述貯備液1 mL,置于10 mL量瓶中,用混合對照品溶液定容,搖勻,即得[4]。

    2.2.2 混合對照品溶液 取氯霉素二醇物對照品約20 mg、氯霉素對照品約250 mg、醋酸潑尼松龍對照品約250 mg,精密稱定,置于同一100 mL量瓶中,加甲醇溶解并定容,搖勻,即得混合對照品貯備液(氯霉素二醇物0.206 8 mg/mL、氯霉素2.345 8 mg/mL、醋酸潑尼松龍2.480 2 mg/mL)。精密量取上述混合對照品貯備液5 mL,置于50 mL量瓶中,加甲醇定容,搖勻,即得。

    2.2.3 供試品溶液 取樣品數(shù)支,置于25 mL量瓶中,混合,再充分搖勻,精密量取5 mL,置于50 mL量瓶中,加甲醇定容,搖勻,即得。

    2.2.4 陰性對照溶液 取空白輔料適量,按樣品制備工藝制成陰性樣品,取陰性樣品5 mL,置于50 mL量瓶中,加水定容,搖勻,即得。

    2.3 系統(tǒng)適用性與專屬性試驗

    精密量取“2.2”項下系統(tǒng)適用性溶液、混合對照品溶液、供試品溶液和陰性對照溶液各適量,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄色譜,詳見圖1、圖2。由圖1、圖2可知,在該色譜條件下,各成分均能達到基線分離,分離度>1.5;醋酸潑尼松龍、氯霉素和氯霉素二醇物峰的理論板數(shù)均>3 000。結(jié)果表明,潑尼松龍、醋酸氫化可的松等有關(guān)物質(zhì)對測定無干擾。

    圖1 系統(tǒng)適用性試驗高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms of system suitability test

    圖2 專屬性試驗高效液相色譜圖Fig 2 HPLC chromatograms of specificity test

    2.4 破壞性試驗

    (1)高溫破壞:精密量取樣品(批號:20131224)2 mL,置于20 mL量瓶中,于沸水浴中加熱5 h,加甲醇溶解并定容,即得高溫破壞樣品溶液。(2)光破壞:精密量取樣品(批號:20131224)2 mL,置于20 mL量瓶中,于人工氣候箱中(溫度:25℃,照度:13 200 lx)照射18 h,加甲醇溶解并定容,即得光破壞樣品溶液。(3)酸破壞:精密量取樣品(批號:20131224)2 mL,置于20 mL量瓶中,加2 mol/L鹽酸溶液2 mL,于室溫下放置5 h,加2 mol/L氫氧化鈉溶液2 mL,再加甲醇溶解并定容,即得酸破壞樣品溶液。(4)堿破壞:精密量取樣品(批號:20131224)2 mL,置于20 mL量瓶中,加0.02 mol/L氫氧化鈉溶液2 mL,于室溫下放置2.5 h,加0.02 mol/L鹽酸溶液2 mL,加甲醇溶解并定容,即得堿破壞樣品溶液。(5)氧化破壞:精密量取樣品(批號:20131224)2 mL,置于20 mL量瓶中,加30%過氧化氫4 mL,于室溫下放置5 h,再加甲醇溶解并定容,即得氧化破壞樣品溶液。

    取上述5種破壞樣品溶液各10 μL,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄色譜,詳見圖3。由圖3可知,本品在上述條件下,產(chǎn)生的所有降解產(chǎn)物均能與主成分峰(氯霉素峰和醋酸潑尼松龍峰)和氯霉素二醇峰有效分離。

    圖3 破壞性試驗高效液相色譜圖Fig 3 HPLC chromatograms of destructive test

    2.5 線性關(guān)系考察

    分別精密量取“2.2.2”項下混合對照品貯備液0.1、0.2、0.4、1、2、3、4、6 mL,分別置于20 mL量瓶中,加甲醇定容,搖勻,即得系列混合對照品溶液。精密量取上述系列混合對照品溶液10μL,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積。以待測成分質(zhì)量濃度(x,μg/mL)為橫坐標、峰面積(y)為縱坐標進行線性回歸,得回歸方程與線性范圍,詳見表1。

    表1 回歸方程與線性范圍Tab 1 Regression equations and linear ranges

    2.6 氯霉素二醇物定量限考察

    按“2.2.2”項下方法制備氯霉素二醇物對照品溶液,倍比稀釋,按“2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次,記錄峰面積。當信噪比為10∶1時,得定量限為0.01μg/ mL(0.1 ng)。

    2.7 精密度試驗

    取同一供試品溶液(批號:20131224)10μL,按“2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次,記錄峰面積。結(jié)果,氯霉素、醋酸潑尼松龍和氯霉素二醇物峰面積的RSD分別為0.48%、0.94%、1.5%(n=6),表明方法精密度良好。

    2.8 穩(wěn)定性試驗

    取“2.2.3”項下供試品溶液(批號:20131224)適量,分別于室溫下放置0、2、4、6、8 h時按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積。結(jié)果,氯霉素、醋酸潑尼松龍和氯霉素二醇物峰面積的RSD分別為1.2%、0.78%、2.0%(n=5),表明供試品溶液在室溫放置8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.9 重復性試驗

    取樣品(批號:20131224)適量,按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液,再按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積并計算樣品含量。結(jié)果,氯霉素和醋酸潑尼松龍峰面積的RSD分別為0.15%、0.93%(n=6),表明本方法對于主藥(醋酸潑尼松龍和氯霉素)的測定重復性良好。氯霉素二醇物峰面積的RSD=4.5%(n=6),滿足限量檢查要求。

    2.10 回收率試驗

    精密量取“2.2.4”項下陰性樣品5 mL,共9份,分別置于50 mL量瓶中;再分別精密加入“2.2.2”項下混合對照品貯備液4、5、6 mL,各3份,分別加甲醇定容,搖勻,即得供試品溶液。取上述溶液適量,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積并計算回收率,結(jié)果見表2。

    2.11 樣品含量測定

    取3批樣品各適量,按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液,再按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積并按外標法以峰面積計算氯霉素二醇物、氯霉素和醋酸潑尼松龍的含量,結(jié)果3批樣品(批號:20131224、20131225、20131226)中氯霉素含量分別為108.00%、108.70%、107.90%,醋酸潑尼松龍含量分別為98.00%、98.40%、96.80%,氯霉素二醇物含量分別為0.39%、0.53%、0.57%。

    表2 回收率試驗結(jié)果(n=9)Tab 2 Results of recovery test(n=9)

    3 討論

    3.1 流動相的選擇

    本品原標準含量測定以甲醇-0.34%磷酸二氫鉀水溶液(65∶35,V/V)為流動相[5],在本試驗的色譜條件下測定,氯霉素二醇物幾乎無保留,受相關(guān)溶劑峰干擾,醋酸潑尼松龍峰與有關(guān)雜質(zhì)的峰分離度未達要求,干擾主藥測定。經(jīng)試驗,在流動相中添加離子對試劑庚烷磺酸鈉能有效增加氯霉素二醇物的保留[6-9],筆者考查了有機相種類對色譜分離系統(tǒng)的影響,發(fā)現(xiàn)單一的乙腈或甲醇經(jīng)過調(diào)整比例后雖能使各峰分離,但效果不理想,且發(fā)現(xiàn)有機相為乙腈或甲醇時,色譜出峰順序有所不同,說明其選擇性不同。因此,筆者選用兩者混合作為有機相,優(yōu)化后的流動相為0.1%庚烷磺酸鈉溶液-冰乙酸-乙腈-甲醇(60∶0.2∶30∶10,V/V/V/V),且在本試驗的色譜條件下測定,各成分均得到了有效分離。

    3.2 檢測波長的確定

    在選定的流動相條件下,通過二極管陣列檢測器,在200~400 nm波長處進行全波長掃描。結(jié)果,醋酸潑尼松龍的最大吸收波長為246 nm,氯霉素的最大吸收波長為278 nm,氯霉素二醇物的最大吸收波長為271 nm,由于氯霉素二醇物為降解產(chǎn)物,含量遠低于兩主藥,為了獲得相對平衡的響應值,本試驗選擇271 nm作為檢測波長。

    3.3 氯霉素二醇物的定量限

    本研究建立的方法能同時測定兩主藥(醋酸潑尼松龍和氯霉素)和降解產(chǎn)物氯霉素二醇物的含量,適合醫(yī)院制劑快速、簡便的分析要求。經(jīng)驗證,氯霉素二醇物的最低定量限為0.01μg/mL(0.1 ng),即在含量測定中供試品溶液質(zhì)量濃度為0.25 mg/mL時,供試品中的氯霉素二醇物>0.004%即可被定量檢出。

    3.4 制劑含量范圍

    本品原標準含量限度為含氯霉素和醋酸潑尼松龍均為相當于標示量的90.0%~110.0%。根據(jù)本試驗的結(jié)果和參考相關(guān)文獻,暫定氯霉素二醇物限度為8.0%[4-5];將本品氯霉素含量限度修訂為“應為標示量的90.0%~120.0%”。

    3.5 重復性試驗

    在重復性試驗中,氯霉素二醇物峰面積的RSD=4.5%。因氯霉素二醇物為限量檢查,本批樣品(批號:20131224)為新批次,氯霉素二醇物的含量較低,超出已驗證的線性范圍(但高于定量限),造成RSD偏高,但滿足限量檢查要求。

    3.6 破壞性試驗

    氯霉素和醋酸潑尼松龍均含已知雜質(zhì),氯霉素的已知雜質(zhì)為氯霉素二醇物和對硝基苯甲醛;醋酸潑尼松龍的已知雜質(zhì)為潑尼松龍和醋酸氫化可的松。在破壞性試驗中,復方氯霉素滴眼液的主要降解產(chǎn)物為氯霉素二醇物和潑尼松龍,在高溫條件下易降解,產(chǎn)生的降解產(chǎn)物含量最高,強光下可產(chǎn)生氯霉素的光降解產(chǎn)物對硝基苯甲醛,對硝基苯甲醛峰前延,所有產(chǎn)生的降解產(chǎn)物均能與主成分峰(氯霉素峰和醋酸潑尼松龍峰)和氯霉素二醇峰有效分離。

    綜上所述,本方法結(jié)果準確、操作簡便,可用于復方氯霉素滴眼液中氯霉素、醋酸潑尼松龍及其降解產(chǎn)物氯霉素二醇物含量的同時測定。

    [1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:臨床用藥須知:化學藥和生物制品卷[S].2010年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:1402.

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    [3] 鄭虎.藥物化學[M].6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:293-296.

    [4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部[S].2015年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:1400、1537.

    [5] 孫俊軍,梁兆熙.高效液相色譜法測定氯強滴眼液的含量[J].廣東藥學院學報,2003,19(2):139-140.

    [6] 常明,李靖,李淑芳.高效液相色譜法同時測定強氯滴眼液中2組分的含量[J].中國藥房,2005,16(14):1106-1107.

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    Simultaneous Determination of Prednisolone Acetate,Chloramphenicol and Its Degradation Product Chloramphenicol Glycols in Compound Chloramphenicol Eye Drop by HPLC

    LIAO Yongqing1,DENG Hong2,LI Huanqing2,LIANG Songhui1,OU Jiewen1(1.The First People’s Hospital of Foshan Shunde District,Guangdong Foshan 528300,China;2.Institute of Materia Medica,Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou 510006,China)

    OBJECTIVE:To establish a method for the simultaneous determination of chloramphenicol,prednisolone acetate and chloramphenicol glycols in Compound chloramphenicol eye drop.METHODS:HPLC was performed on the column of Dionex Acclaim C18with mobile phase of 0.1%Heptane sodium sulfonate solution-glacial acetic acid-acetonitrile-methanol(60∶0.2∶30∶10,V/V/V/V)at a flow rate of 1.0 mL/min,detection wavelength was 271 nm,column temperature was 30℃·,and the injection volume was 10 μL.RESULTS:The linear range was 11.73-703.71 μg/mL for chloramphenicol(r=0.999 8),12.40-744.06 μg/mL for prednisolone acetate(r=0.999 8)and 1.03-62.03 μg/mL for chloramphenicol glycols(r=0.999 8);limit of quantification of chloramphenicol glycols was 0.01 μg/mL;RSDs of precision and stability tests were lower than 2.0%;RSDs of reproducibility test for chloramphenicol and prednisolone acetate were lower than 2.0%,RSD of chloramphenicol glycols was 4.5%;recoveries were 100.6%-102.7%(RSD=0.60%,n=9),97.5%-100.3%(RSD=0.80%,n=9),100.0%-103.2%(RSD=1.10%,n=9),respectively.CONCLUSIONS:The method is accurate,simple,and can be used for the simultaneous determination of chloramphenicol,prednisolone acetate and chloramphenicol glycols in Compound chloramphenicol eye drop.

    HPLC;Compound chloramphenicol eye drop;Chloramphenicol;Prednisolone acetate;Chloramphenicol glycols;Content determination

    R917

    A

    1001-0408(2017)03-0408-05

    2016-07-29

    2016-11-11)

    (編輯:劉 柳)

    佛山市科技創(chuàng)新項目(No.2015AB002353)

    *副主任藥師。研究方向:醫(yī)院藥學。電話:0757-22318770。E-mail:gdsdl-y-q@163.com

    #通信作者:教授級高級工程師。研究方向:藥品質(zhì)量控制。電話:020-39352507。E-mail:dengh361@sohu.com

    DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.03.34

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