甜夢(mèng)口服液聯(lián)合帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的臨床觀察

夏松柏，虞冬輝（1.咸寧市中心醫(yī)院藥劑科，湖北咸寧 437100；.咸寧市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北咸寧437100）

甜夢(mèng)口服液聯(lián)合帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的臨床觀察

夏松柏1＊，虞冬輝2（1.咸寧市中心醫(yī)院藥劑科，湖北咸寧 437100；2.咸寧市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北咸寧437100）

目的：觀察甜夢(mèng)口服液聯(lián)合帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的療效和安全性。方法：85例圍絕經(jīng)期抑郁癥女性患者隨機(jī)分為對(duì)照組（41例）和觀察組（44例）。對(duì)照組患者每日早餐后口服鹽酸帕羅西汀片20 mg，每日1次；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予甜夢(mèng)口服液10 mL，每日早晚各1次。兩組均連用8周。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后圍絕經(jīng)期綜合量表（Kupperman）評(píng)分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：對(duì)照組和觀察組各有1、2例患者失訪。兩組患者總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者Kupperman評(píng)分、HAMD評(píng)分均顯著低于同組治療前，隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，且觀察組患者治療第8周時(shí)Kupperman評(píng)分、治療第2周時(shí)HAMD評(píng)分均顯著低于對(duì)照組；兩組患者BDNF水平均顯著高于同組治療前，隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論：甜夢(mèng)口服液聯(lián)合帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的療效和安全性與單用帕羅西汀相當(dāng)，但在改善癥狀、升高BDNF方面優(yōu)于單用帕羅西汀。

圍絕經(jīng)期抑郁癥；甜夢(mèng)口服液；帕羅西??；療效；安全性；腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

圍絕經(jīng)期是指女性卵巢功能開始衰退至絕經(jīng)后1年內(nèi)，因卵巢功能減退和激素波動(dòng)或下降導(dǎo)致的多系統(tǒng)功能紊亂，除明顯的軀體化癥狀外，50%～60%圍絕經(jīng)期女性有輕度抑郁癥，其中1%～3%患有嚴(yán)重抑郁癥[1]。臨床藥物干預(yù)多以激素替代療法、抗抑郁或兩者聯(lián)合用藥為主要手段，激素替代療法具有諸多限制和風(fēng)險(xiǎn)，多數(shù)患者不能用或不愿用，抗抑郁藥對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁、焦慮療效確切，但其副作用使其對(duì)部分患者應(yīng)用受限。帕羅西汀為5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥物，抗膽堿能副作用輕，可用于各種抑郁，影響絕經(jīng)后女性的雌激素水平，改善情緒和認(rèn)知功能[2]；但常見的不良反應(yīng)如惡心、厭食、頭暈等極大地影響了患者的生活質(zhì)量，少數(shù)患者可出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)[3-4]。甜夢(mèng)口服液對(duì)廣泛性焦慮、更年期女性灼口綜合征、失眠、腦卒中后遺癥、神經(jīng)衰弱、抑郁癥等療效顯著[5-7]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）是神經(jīng)生長(zhǎng)因子家族成員之一，可誘導(dǎo)海馬區(qū)神經(jīng)元的生長(zhǎng)，BDNF水平可反映抑郁程度，且抑郁程度與BNDF水平呈負(fù)相關(guān)，女性抑郁患者BDNF水平較男性患者更低[8]。Robinson RG等[9]認(rèn)為，提高BDNF水平可能成為治療抑郁癥的另一種途徑。為此，在本研究中筆者觀察了甜夢(mèng)口服液聯(lián)合帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年6月—2015年9月我院收治的85例圍絕經(jīng)期抑郁癥女性患者，年齡41～60歲。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組（44例）和對(duì)照組（41例）。兩組患者年齡、病程、圍絕經(jīng)期綜合量表（Kupperman）評(píng)分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）月經(jīng)不規(guī)律＞2年；（2）均符合《內(nèi)分泌病學(xué)》中圍絕經(jīng)期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；（3）均符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》[11]中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）HAMD的前17項(xiàng)評(píng)分＞18分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重軀體疾病者；（2）腦器質(zhì)性疾病者；（3）情感性精神障礙、應(yīng)激相關(guān)的精神障礙、偏執(zhí)性精神障礙、精神分裂癥者；（4）酒精、藥物濫用史者。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者每日早餐后口服鹽酸帕羅西汀片（中美天津史克制藥有限公司，規(guī)格：20 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10950043）20 mg，每日1次；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予甜夢(mèng)口服液（煙臺(tái)榮昌制藥股份有限公司，規(guī)格：10 mL/支，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z37020040）10 mL，每日早晚各1次。兩組均連用8周。治療時(shí)和治療后第2、4、6、8周隨訪并接受專業(yè)心理咨詢師心理疏導(dǎo)。

表1 兩組患者基本資料比較（s）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（s）

表1 兩組患者基本資料比較（s）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（s）

組別觀察組對(duì)照組n 44 41年齡，歲49.25±5.63 48.79±6.27病程，月12.04±5.14 11.67±4.92 Kupperman評(píng)分，分26.87±6.76 25.65±7.61HAMD評(píng)分，分25.99±2.76 25.37±2.43

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后Kupperman評(píng)分、HAMD評(píng)分、BDNF水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA，試劑盒由武漢華美生物工程有限公司提供）以Multiskan MK3型酶標(biāo)儀和Wellwash 4 MK2型洗板機(jī)[均購(gòu)自賽默飛世爾科技（中國(guó)）有限公司]檢測(cè)BDNF水平。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：HAMD減分率≥75%；顯效：HAMD減分率50%～74%；好轉(zhuǎn)：HAMD減分率25%～49%；無(wú)效：HAMD減分率＜25%?？傆行剩剑ㄈ龜?shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。HAMD減少率＝（治療前HAMD評(píng)分—治療后HAMD評(píng)分）/治療前HAMD評(píng)分×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者完成治療情況

對(duì)照組有1例患者于治療第4周時(shí)因不良反應(yīng)退出，共有40例患者完成治療；觀察組有2例患者于治療第6周時(shí)因其他原因退出，共有42例患者完成研究。

2.2 兩組患者臨床療效比較

兩組患者總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者治療前后Kupperman評(píng)分比較

治療前，兩組患者Kupperman評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療第4、6、8周時(shí)，兩組患者Kupperman評(píng)分均顯著低于同組治療前，隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，且治療第8周時(shí)觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），詳見表3。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between 2 groups[case（%）]

表3 兩組患者治療前后Kupperman評(píng)分比較（s，分）Tab 3 Comparison of Kupperman score between 2 groups before and after treatment（s，score）

表3 兩組患者治療前后Kupperman評(píng)分比較（s，分）Tab 3 Comparison of Kupperman score between 2 groups before and after treatment（s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.01；對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.01；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組治療第8周時(shí)8.76±6.06＊#11.97±6.89＊n 42 40治療前26.87±6.76 25.65±7.61治療第4周時(shí)18.03±7.73＊19.73±6.89＊治療第6周時(shí)13.68±6.59＊14.39±7.06＊

2.4 兩組患者治療前后HAMD評(píng)分比較

治療前，兩組患者HAMD評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療第2、4、6、8周時(shí)，兩組患者HAMD評(píng)分均顯著低于同組治療前，隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，且治療第2周時(shí)觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后HAMD評(píng)分比較（s，分）Tab 4 Comparison of HAMD score between 2 groups before and after treatment（s，score）

表4 兩組患者治療前后HAMD評(píng)分比較（s，分）Tab 4 Comparison of HAMD score between 2 groups before and after treatment（s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.01；與對(duì)照組比較，#P＜0.01Note：vs.before treatment，＊P＜0.01；vs.control group，#P＜0.01

組別觀察組對(duì)照組治療第8周時(shí)5.39±0.98＊5.68±1.03＊n 42 40治療前25.99±2.76 25.37±2.43治療第2周時(shí)19.26±1.56＊#23.85±0.89＊治療第4周時(shí)10.65±1.03＊11.35±2.09＊治療第6周時(shí)7.43±0.97＊7.95±1.34＊

2.5 兩組患者治療前后BDNF水平比較

治療前，兩組患者BDNF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者BDNF水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表5。

表5 兩組患者治療前后BDNF水平比較（s，ng/mL）Tab 5 Comparison of BDNF level between 2 groups before and after treatment（s，ng/mL）

表5 兩組患者治療前后BDNF水平比較（s，ng/mL）Tab 5 Comparison of BDNF level between 2 groups before and after treatment（s，ng/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.01；與對(duì)照組比較，#P＜0.01Note：vs.before treatment，＊P＜0.01；vs.control group，#P＜0.01

組別觀察組對(duì)照組治療后8周11.09±3.02＊#8.23±2.39＊n 42 40治療前5.89±2.01 5.97±2.35

2.6 不良反應(yīng)

觀察組患者出現(xiàn)1例口干、2例燥熱感，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%；對(duì)照組患者出現(xiàn)1例嚴(yán)重惡心、腹瀉，2例輕微頭暈、頭痛，3例口干、便秘，2例乏力伴胃部不適感，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.51%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.097）。出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中除1例為嚴(yán)重惡心、腹瀉退出治療外，其他患者癥狀均較輕微，未中斷治療。治療期間血尿常規(guī)及肝腎功能檢查均無(wú)明顯異常。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，卵巢功能衰退是引起圍絕經(jīng)期綜合征臨床癥狀和代謝變化的主要原因，其可產(chǎn)生一系列以自主神經(jīng)功能失調(diào)為主的臨床癥狀，如失眠、抑郁、焦慮、煩躁等多種精神和軀體癥狀，而抑郁和焦慮是圍絕經(jīng)期常見的精神癥狀，過(guò)激的情緒反應(yīng)可導(dǎo)致或加重身心疾病[1-2]。

帕羅西汀為典型的抗抑郁藥物，可改善神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺含量。抑郁、焦慮等精神癥狀與神經(jīng)炎癥因子白細(xì)胞介素-6、BDNF水平密切相關(guān)，而BDNF與情緒、認(rèn)知功能相關(guān)，腦卒中后數(shù)小時(shí)內(nèi)BDNF急劇降低，其可以預(yù)測(cè)腦卒中后情緒障礙和預(yù)后[9]；同時(shí)，BDNF還可作為更年期抑郁和抗抑郁療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)[8]。營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和抗炎治療有可能是治療抑郁癥未來(lái)的方向[9]。李春麗等[12]證實(shí)，甜夢(mèng)口服液可提高睡眠剝奪大鼠的認(rèn)知功能和行為能力，可能與其提高了海馬區(qū)的BDNF含量相關(guān)。甜夢(mèng)口服液對(duì)改善圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀有積極意義，但與其改善圍絕經(jīng)期患者激素水平無(wú)關(guān)[13]。

中醫(yī)認(rèn)為，圍絕經(jīng)期相關(guān)的臨床癥狀以腎虛為根本，腎虛的實(shí)質(zhì)是下丘腦-垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)，免疫系統(tǒng)功能減退，圍絕經(jīng)期抑郁與多系統(tǒng)功能失調(diào)相關(guān)，而補(bǔ)腎是基礎(chǔ)[5]。甜夢(mèng)口服液具有補(bǔ)腎益氣，健脾和胃之功效，其由刺五加、黨參等多種中藥材組成，方中刺五加健腦安神[14]，能夠調(diào)節(jié)大腦單胺氧化酶水平，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，配伍黨參具鎮(zhèn)靜、催眠、抗緊張、抗焦慮、抗抑郁的作用[15]，對(duì)更年期相關(guān)癥狀有良好療效。孫林琳等[5]認(rèn)為，甜夢(mèng)膠囊對(duì)更年期女性灼口綜合征有良好療效，通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，促使神經(jīng)、內(nèi)分泌的功能恢復(fù)，這也可能是甜夢(mèng)口服液聯(lián)合帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期抑郁癥可提高痊愈率的機(jī)制所在。圍絕經(jīng)期抑郁癥與多種因素密切相關(guān)，BDNF降低為其顯著特征之一，而BDNF可改善患者情緒、認(rèn)知功能。研究發(fā)現(xiàn)，甜夢(mèng)口服液可提高5-羥色氨拮抗大鼠海馬區(qū)BDNF表達(dá)，提高大鼠認(rèn)知能力[12]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，兩組患者Kupperman評(píng)分、HAMD評(píng)分均顯著低于同組治療前，隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，且觀察組治療第8周時(shí)Kupperman評(píng)分、治療第2周時(shí)HAMD評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，BDNF水平均顯著高于同組治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，甜夢(mèng)口服液聯(lián)合帕羅西汀可提高圍絕經(jīng)期抑郁癥患者的生活質(zhì)量和治療依從性。

綜上所述，甜夢(mèng)口服液聯(lián)合帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的療效和安全性與單用帕羅西汀相當(dāng)，但在改善癥狀、升高BDNF水平方面優(yōu)于單用帕羅西汀。由于本研究納入的樣本量較小，未探討甜夢(mèng)口服液對(duì)血清BDNF水平的影響及BDNF與大腦海馬區(qū)中BDNF水平是否平行、甜夢(mèng)口服液是否影響人體大腦BDNF，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1] 林禹舜，劉忠杰，王麗彥.圍絕經(jīng)期抑郁癥中西醫(yī)研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中醫(yī)臨床，2014，21（1）：57-60.

[2] 謝雙燕，周伯榮，胡佳佳，等.帕羅西汀提高絕經(jīng)后焦慮/抑郁患者的雌激素水平和認(rèn)知功能[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2015，22（1）：30-33.

[3] 歐陽(yáng)凈，楊佳丹.帕羅西汀的不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2010，36（8）：471-484.

[4] 程麗玲，徐作國(guó).帕羅西汀的不良反應(yīng)/事件分析[J].中國(guó)藥物警戒，2012，9（7）：431-432.

[5] 孫林琳，劉建偉.甜夢(mèng)膠囊治療更年期女性灼口綜合征的療效觀察[J].中國(guó)藥房，2009，20（20）：1573-1574.

[6] 梁宏光，王淑蓮，雍生滿，等.甜夢(mèng)膠囊治療廣泛性焦慮癥的療效分析[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2008，30（9）：838-839.

[7] 劉茹.甜夢(mèng)口服液治療廣泛性焦慮癥的療效觀察[J].中草藥，2006，37（10）：1550-1551.

[8] Karege F，Perret G，Bondolfi G.Decreased serum brainderived neurotrophic factor levels in major depressed patients[J].Psychiatry Res，2002，109（2）：143-148.

[9] Robinson RG，Jorge RE.Post-stroke depression：a review [J].Am J Psychiatry，2016，173（3）：221-231.

[10] 廖二元，超楚生.內(nèi)分泌病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：1233-1238.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì).中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)：第3版[J].中華精神科雜志，2001，34（3）：184-188.

[12] 李春麗，徐洋，姜靜.甜夢(mèng)口服液對(duì)睡眠剝奪大鼠學(xué)習(xí)記憶、炎癥因子及神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].中藥藥理與臨床，2015，31（2）：147-148.

[13] 曾永青.甜夢(mèng)膠囊治療更年期綜合征失眠的臨床觀察[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2010，7（6）：29-31.

[14] 張旭東，馬杰，李杜燕，等.刺五加制劑的臨床運(yùn)用進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2008，19（3）：231-233.

[15] 白雪歌，穆洪，張萬(wàn)祥.甜夢(mèng)口服液治療冠脈搭橋術(shù)后患者焦慮抑郁的臨床觀察[J].中草藥，2007，38（5）：747-778.

（編輯：陳 宏）

Clinical Observation of Tianmeng Oral Liquid Combined with Paroxetine in the Treatment of Perimenopausal Depression

XIA Songbai1，YU Donghui2（1.Dept.of Pharmacy，Xianning Central Hospital，Huibei Xianning 437100，China；2.Dept.of Neurology，Xianning Central Hospital，Huibei Xianning 437100，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of Tianmeng oral liquid combined with paroxetine in the treatment of perimenopausal depression.METHODS：85 patients with perimenopausal depression were randomly divided into control group（41 cases）and observation group（44 cases）.Control group received Paroxetine hydrochloride tablet 20 mg after the breakfast，once a day.Observation group was additionally given Tianmeng oral liquid 10 mL，once every morning and evening.They were treated for 8 weeks.The clinical efficacy，Kupperman score，HAMD score，brain-derived neurotrophic factor（BDNF）level before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：There were 1 patient lost in follow-up in control group，and 2 in observation group.There were no significant differences in the total effective rate and the incidence of adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.After treatment，Kupperman score and HAMD score in 2 groups were significantly lower than before，gradually reduced by time extension，Kupperman score after 8 weeks and HAMD score after 2 weeks in ob-servation group were lower than control group，BDNF levels were significantly higher than before，gradually increased by time extension，and observation group was higher than control group，with statistical significances（P＜0.05 or P＜0.01）.CONCLUSIONS：The efficacy and safety of Tianmeng oral liquid combined with paroxetine in the treatment of perimenopausal depression are similar to paroxetine alone，while better than paroxetine alone in terms of improving symptoms and increasing BDNF.

Perimenopausal depression；Tianmeng oral liquid；Paroxetine；Efficacy；Safety；Brain derived neurotrophic factor

R749

A

1001-0408（2017）03-0344-04

2016-07-12

2016-11-22）

＊主任藥師。研究方向：藥事管理。電話：0715-8896142。E-mail：303893537@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.03.17