α-細辛腦注射劑的研究進展與臨床應用

葉林虎，王宇奇，陶 晨，何應軍，代時玉，賀 梅*

(1.貴州省畢節(jié)市第一人民醫(yī)院藥劑科，貴州 畢節(jié) 551700；2.黔南民族醫(yī)學高等?？茖W校，貴州 都勻 558013)

研究展進

α-細辛腦注射劑的研究進展與臨床應用

葉林虎1，王宇奇1，陶 晨2，何應軍1，代時玉1，賀 梅1*

(1.貴州省畢節(jié)市第一人民醫(yī)院藥劑科，貴州 畢節(jié) 551700；2.黔南民族醫(yī)學高等?？茖W校，貴州 都勻 558013)

目的 了解α-細辛腦注射劑的研究與臨床應用概況。方法 從藥理毒理、制劑及質量控制、臨床應用和不良反應等方面進行文獻搜集和綜述。結果 α-細辛腦注射劑在止咳、平喘等方面具有較強的作用，但產品質量參差不齊，不良反應發(fā)生較多，且毒理作用有待進一步研究。結論 α-細辛腦注射劑在臨床上具有一定療效，但其相應的不良反應報道也逐漸增多，其毒理還有待進一步研究，其產品的質量標準體系和說明書也有待進一步完善。

α-細辛腦；藥理毒理；劑型；不良反應

α-細辛腦，又名α-細辛醚，是中藥石菖蒲的主要有效成之一，具有較強的止咳、平喘和抗癲癇等作用。其注射劑包括液體狀的細辛腦注射液和固體狀的注射用細辛腦，臨床用于治療肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺等疾病。隨著臨床使用量的不斷增加，其不良反應報道也逐漸增多。本文從藥理毒理、臨床應用研究和不良反應報道等方面進行綜述，希望能為細辛腦注射劑的深入研究，及臨床安全、合理用藥提供參考。

1 化合物來源

α-細辛腦，即反式2, 4, 5-三甲氧基-1-丙烯基苯，主要存在于石菖蒲等植物的揮發(fā)油中。該化合物能溶于甲醇和氯仿等有機溶劑中，不溶于水。自60年代起，國內外就對α-細辛腦進行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)其具有較好的藥理活性。但是，僅靠從石菖蒲中去提取分離很難滿足需求。因此，研究人員對其化學合成進行了大量研究，并以2, 4, 5-三甲氧基苯、2, 4, 5-三甲氧基苯甲醛、對苯二酚、對苯醌或1, 2, 4-三甲氧基苯[1, 2]等為原料成功合成α-細辛腦。化學合成的成功不但彌補了傳統(tǒng)原料受限制的不足，而且還可以通過對化學合成工藝的優(yōu)化來提高α-細辛腦的純度，降低其異構體β-細辛腦等其他雜質的含量，提高產品的質量。

2 藥理、毒理學研究

2.1 藥理作用

對α-細辛腦的藥理學研究主要集中在止咳平喘、利膽、降脂等方面，此外，也有抗癲癇和抗腫瘤的報道。

2.1.1 止咳平喘和解痙作用

楊帆等[3]通過鴿子在體氣管和家兔離體氣管試驗，研究α-細辛腦對氣管纖毛運動的影響，結果顯示在給鴿子8、16、32 mg/kg和給家兔0.4、4、40 mg/L的劑量下，與對照組(生理鹽水)相比較，α-細辛腦能顯著增加鴿子在體和家兔離體氣管纖毛的運動，且存在一定的量-效關系；表明α-細辛腦可通過增強氣管纖毛運動起到祛痰作用。姚德勝等[4]采用卵白蛋白建立豚鼠哮喘模型，研究α-細辛腦對哮喘氣道炎癥的影響，結果顯示在6.5 mg/kg劑量下，α-細辛腦可通過抑制T細胞增殖活化抑制氣道嗜酸性粒細胞炎癥，抑制速發(fā)哮喘。楊新華等[5]通過氣管容積法研究α-細辛腦對組胺和乙酰膽堿引起豚鼠離體氣管痙攣的抑制作用，結果發(fā)現(xiàn)在α-細辛腦濃度在24.0 μg/mL時，能顯著抑制豚鼠氣管痙攣性收縮，且在一定濃度范圍內存在量效關系。

2.1.2 利膽和降脂作用

Hernández等[6]采用成年鼠的肝細胞，通過在培養(yǎng)基中加入10 mg/mL的α-細辛腦進行體外肝脂質代謝試驗，在細胞培養(yǎng)1至2周后，結果發(fā)現(xiàn)三酰甘油、磷脂、膽固醇和膽固醇酯分泌分別減少了50%～90%左右；甘油脂類和脂肪酸合成標志酶也分別減少22%～50%和30%～70%；表明α-細辛腦可顯著抑制脂類的分泌和合成。Páez等[7]通過給大鼠連續(xù)口服α-細辛腦80 mg/kg 8 d后，發(fā)現(xiàn)其能降低大鼠的血清膽固醇(38%)和LDL/HDL的比值，增加高膽固醇血癥大鼠膽鹽和膽汁膽固醇等的分泌；表明α-細辛腦通過抑制HMG-CoA還原酶和增加膽汁的流量，降低膽固醇飽和指數(shù)，從而發(fā)揮降脂和溶石的作用。

2.1.3 抗癲癇作用

α-細辛腦的抗癲癇作用倍受關注，但其具體的作用機制至今仍有多種不同的觀點。韓琳等[8]通過戊四唑致癇小鼠實驗研究α-細辛腦的抗驚厥、抗癲癇作用機制，結果發(fā)現(xiàn)在50～100 mg/kg的劑量下，α-細辛腦可顯著降低小鼠腦組織中谷氨酸與γ-氨基丁酸(GABA)的比值，增強抗氧化能力及ATP酶的活力。其作用機制可能與清除自由基，維持小鼠大腦中的興奮/抑制系統(tǒng)及Na+、K+、Ca2+、Mg2+的動態(tài)平衡有關。劉秋弟等[9]通過研究α-細辛腦對紅藻酸(KA)致癇的大鼠海馬組織中細胞凋亡調節(jié)基因Bax、Bcl-2的影響，結果顯示在12～24 mg/kg的劑量下，α-細辛腦可能通過降低Bax和提升Bcl-2基因的表達從而減少癲癇大鼠神經元的凋亡。該研究結果與楊立彬等[10]的基本一致。苗靜琨等[11]通過lithium-pilocarpine大鼠模型，研究α-細辛腦抗癲癇的分子機制，結果顯示在100 mg/kg劑量下，α-細辛腦可通過抑制GABA轉氨酶活性以降低GABA分解代謝，上調谷氨酸脫羧酶表達，增加GABA合成；和上調GABAA受體表達，增強GABA介導的抑制功能來發(fā)揮抗癲癇作用。Huang等[12]通過細胞實驗，發(fā)現(xiàn)α-細辛腦能抑制海馬神經元的活性和通過加強對γ-GABA能的抑制作用，在中樞神經系統(tǒng)產生抗癲癇作用。

2.1.4 抗癌作用

胡伯淵等[13]早期通過觀察人癌細胞株SGC-7901，Detroit-6和Hela的形態(tài)學變化及細胞生長率等方法，研究α-細辛腦的抗癌作用，結果發(fā)現(xiàn)在濃度為25 μg/mL時，細胞出現(xiàn)腫脹、脫落、破壞和溶解，表明α-細辛腦對這些細胞株的生長和繁殖具有較強的抑制作用。周新強[14]等通過流式細胞技術和蛋白質印跡法研究α-細辛腦誘導人食管癌細胞Eca-109的凋亡，研究結果顯示在濃度為25 mg/L和50 mg/L時，細胞的平均凋亡指數(shù)依次為(2.93±0.05)和(5.02±0.04)，且凋亡蛋白caspase-3和caspase-9的相對表達量上調，表明α-細辛腦能通過上調Eca-109細胞caspase-3和caspase-9的表達，促進Eca-109細胞的凋亡。

2.1.5 其他作用

胡錦官等[15]通過動物實驗，發(fā)現(xiàn)α-細辛腦能抑制家兔離體腸管自發(fā)性收縮，拮抗乙酰膽堿、磷酸組織胺和氯化鋇引起的腸管痙攣；還能增強大鼠在體腸管蠕動及小鼠腸道推進功能，促進大鼠膽汁的分泌。近年來的藥理學研究還發(fā)現(xiàn)α-細辛腦具有預防Ang II介導的血管內皮細胞和血管組織損傷的作用[16]。

2.2 毒理學

早期對β-細辛腦的毒性實驗研究發(fā)現(xiàn)其可導致大鼠發(fā)生十二指腸瘤；美國FDA在1971年宣布菖蒲油中的細辛腦可能具有致癌作用[17]。這使α-細辛腦的安全性備受關注，特別是在致癌、致畸形和致突變方面。Salazar等[18]通過小鼠實驗觀察到α-細辛腦的致畸作用，結果顯示在劑量為60 mg/kg時，能使胎鼠體重減輕，并出現(xiàn)大肋骨、畸足和裂唇等畸形。Hasheminejad等[19]又報道α和β-細辛腦在濃度為5×10-4M時，可引起大鼠肝細胞非常規(guī)DNA合成，并認為該類化合物中的丙烯苯結構是導致基因毒性的主要原因。Chamorro等[20]通過大鼠實驗研究，發(fā)現(xiàn)α-細辛腦不但對懷孕13～15 d雌性大鼠的子宮和卵巢有損害作用，可導致受孕率降低，而且還會降低雄性大鼠的精子的濃度和活力。尚艷楠等[21]通過研究α-細辛腦對斑馬魚胚胎發(fā)育及運動行為的影響，結果發(fā)現(xiàn)細辛腦對斑馬魚胚胎和幼魚有致畸作用，并且能抑制其運動。

藥物代謝產物的鑒定研究有助于發(fā)現(xiàn)其毒性代謝產物，有利于進一步研究藥物的毒理作用。Cartus等[22, 23]通過肝微粒體體外孵育法，對α和β-細辛腦的代謝產物進行研究，結果發(fā)現(xiàn)它們在代謝過程中均會產生具有相同結構的環(huán)氧代謝產物，并認為該代謝產物是α和β-細辛腦的產生遺傳毒性的主要原因。

3 制劑及質量控制

由于α-細辛腦的疏水性很強，口服制劑的生物利用度很低，僅為10%左右[24]，且個體差異大，嚴重影響其療效的發(fā)揮。目前在臨床使用較為廣泛的主要是其注射劑，包括α-細辛腦注射液和注射用α-細辛腦。在注射液的制備過程中，常需加入一定量的乙醇和吐溫-80等有機溶劑來增加α-細辛腦溶解度。但加入這些溶劑后，容易引起局部刺激性和全身毒副反應。因此，Lu等[25]采用Kolliphor HS 15作為α-細辛腦注射液的增溶劑，研究結果發(fā)現(xiàn)，與市售的細辛腦注射液相比較，兩者都有相同藥代動力學參數(shù)，但以Kolliphor HS 15為增溶后，其對哮喘的療效顯著增強，且在觀察到的病例中未發(fā)現(xiàn)過敏反應。

目前細辛腦注射劑的生產廠家較多，全國共約有40家企業(yè)生產細辛腦注射劑，涉及多40余個批準文號，采用的標準各不相同，質量難以統(tǒng)一。而且，α-細辛腦注射液的穩(wěn)定性相對較差，高溫滅菌后可導致含量下降，且降解產物包括β-細辛腦和其他物質，存在安全隱患，目前已被列入高風險藥品。賀凌云等[26]通過氣相色譜技術，建立測定細辛腦中其生產原料四氫呋喃、乙醇、甲苯的殘留量的方法。孫春艷等[27]采用HPLC法研究α-細辛腦注射劑中α-細辛腦的含量和有關物質，及注射液中吐溫-80的含量；結果顯示HPLC能將α-細辛腦和β-細辛腦和各輔料及降解產物有效分離，到達檢測目的；同時發(fā)現(xiàn)不同生產企業(yè)中添加的吐溫-80含量差別較大。該研究建議增加吐溫-80含量測定、采用HPLC代替紫外分光光度計檢測β-細辛腦和其他有關雜等檢驗項目，這對進一步完善細辛腦注射液的質量評價標準體系具有重要意義。

在細菌內毒素的檢測方面，胡翮[28]采用動態(tài)濁度法，建立定量檢測細辛腦注射液中內毒素的方法，該方法可用于細辛腦注射液中細菌內毒素的定量檢測。羅潔等[29]則也對細辛腦注射劑細菌內毒素檢查方法進行研究，最終確定細辛腦注射劑對鱟試劑無干擾的最大濃度為0.05 mg/mL，靈敏度為0.25 EU/mL的鱟試劑可用于細辛腦注射劑的細菌內毒素檢查。

黎紅佳等[30]采用HPLC測定α-細辛腦亞微乳注射液的含量，并以pH值、粒徑、游離脂肪酸、過氧化值、溶血磷脂酰膽堿、不溶性微粒、可見異物、無菌、細菌內毒素和有關物質等為指標，建立細辛腦亞微乳注射液的質量評價方法，為進一步的臨床研究奠定了基礎。除上述劑型外，滴丸、貼劑、固體脂質納米粒、緩釋微丸和巴布劑等劑型也受到研究者的關注[31, 32]。

4 臨床研究與應用

α-細辛腦注射劑在臨床主要用于肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰、喘息等癥的治療。研究顯示，α-細辛腦注射液通過霧化吸入對治療新生兒肺炎具有較好療效，能顯著緩解患者的呼吸急促，縮短口唇發(fā)紺及肺部啰音的時間[33]。在注射用細辛腦治療喘息性支氣管炎患兒的臨床觀察中，發(fā)現(xiàn)注射用細辛腦效果比氨茶堿效果更好[34]。朱建勇等[33]通過臨床癥狀、體征、動脈氧分壓，第1s用力呼氣容積和呼氣峰流速變化等作為指標，研究α-細辛腦注射液霧化吸入對支氣管哮喘急性發(fā)作期的臨床療效，結果表明α-細辛腦注射液霧化吸入對支氣管哮喘急性發(fā)作期患者療效確切，且與沙丁胺醇和布地奈德聯(lián)合霧化具有協(xié)同作用，可以較快緩解癥狀。夏建新等[35]對其治療兒童喘息性支氣管炎的作用機制進行研究，結果表明其作用機制可能與重塑淋巴細胞Th1/Th2平衡有關。在臨床治療性慢阻塞性肺疾病的方面，研究發(fā)現(xiàn)α-細辛腦注射液治療組的總有效率明顯高于對照組[36, 37]。Meta分析研究亦顯示α-細辛腦注射液可有效治療呼吸系統(tǒng)疾病[38]。

5 臨床配伍與藥物相互作用

在臨床治療過程中，聯(lián)合用藥在所難免，但配伍不當，容易發(fā)生危險。何心[39]對細辛腦與二羥丙茶堿注射液配伍進行研究，結果表明這兩種藥物在室溫條件下配伍后穩(wěn)定性較好，臨床可配伍使用。李錦燊等[40]研究結果顯示，細辛腦注射液與維生素C注射液及地塞米松磷酸鈉注射液配伍穩(wěn)定，可配伍使用。袁紅英等[41]對細辛腦注射液與頭孢吡肟和奧硝唑等藥物的配伍研究中，發(fā)現(xiàn)細辛腦注射液與奧硝唑注射液等體積混合后，30 min左右會出現(xiàn)輕微渾濁，提示中兩種藥物在聯(lián)合用藥時，需要間隔輸注，并最好用少量糖或鹽水沖管。唐祺等[42]考察細辛腦注射液與6種大輸液調配后的質量及穩(wěn)定性，結果表明細辛腦注射液經5%葡萄糖注射液調配為低、中度，及用氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉注射液調配為低濃度的成品輸液在室溫及自然光照條件下，4 h內穩(wěn)定。

在藥物相互作用方面，Pandit等[43]通過體外肝微粒體孵育法研究α-細辛腦的代謝性藥物相互作用，結果顯示其能抑制CYP3A4和CYP2D6酶亞型的活性。這提示當其與CYP3A4的底物如紅霉素、硝苯地平、利托那韋等，或CYP2D6的底物如美托洛爾、他莫昔芬或右美沙芬等合用時可能發(fā)生藥物相互作用。

6 不良反應報道

藥物的不良反應往往會限制到藥物的臨床使用，特別是嚴重不良反應。近年來有大量關于細辛腦注射液發(fā)生不良反應的報道[44]，主要臨床表現(xiàn)包括皮疹、惡心、嘔吐和頭昏等，兒童患者的發(fā)生率明顯高于成人。雖然多為過敏性反應，但是也發(fā)生過多例嚴重敏性休克，且大部分為兒童患者所發(fā)生[44]。國家食品藥品監(jiān)督管理局曾對該注射劑的嚴重過敏反應進行通報，并建議慎用于6歲以下的兒童患者。Meta分析研究結果亦顯示[45]，細辛腦注射液常規(guī)治療組的不良反應發(fā)生率高于對照組。

導致細辛腦注射液發(fā)生不良反應的因素及其復雜，既可能與該注射液的制備工藝及所含成分有關，也可能與患者患者的個體差異有關。在細辛腦的合成過程中，四氫呋喃、乙醇、甲苯等機溶劑的殘留可能是導致不良反應的原因之一。在細辛腦注射液的制備過程中，加入了大量的吐溫-80、丙二醇等有機溶劑，而這些有機溶劑的加入也容易導致潛在的安全性問題[25]，如吐溫-80和丙二醇本身不但具有致敏作用，而且還極有可能會導致溶血、血管刺激、肝毒及外周神經毒性等不良反應[46-48]。此外，代謝性藥物相互作用也會導致不良反應的發(fā)生。

7 結語

隨著對α-細辛腦注射劑研究的不斷深入，和在臨床上的廣泛應用，其在止咳平喘方面的等藥理作用和臨床療效已得到肯定。雖然國內外均有文獻報道其具有較好的抗癲癇作用，早年也有少量關于α-細辛腦治療癲癇的臨床報道[49]，但此后并未見到相關的報道，目前也未見其注射劑在臨床應用于癲癇治療的報道。

藥品說明書是指導臨床安全、合理用藥的重要依據(jù)。α-細辛腦注射劑在這方面還存在較大的欠缺。雖然有部分生產企業(yè)在經過大量的不良反應監(jiān)測后，不斷增加藥品說明書中相關用藥信息，但大部分企業(yè)的說明書信息仍然還不夠完善。同時，在其安全性方面的研究還遠遠不夠，尤其是在毒理學方面的研究還有待深入。因此，希望相關生產企業(yè)能加強技術研究，提高產品質量，并不斷完善藥品說明書內容，從而保障公眾用藥安全。同時也希望醫(yī)務人員在臨床使用細辛腦注射劑的過程中，應注意合理用藥，并注意監(jiān)測其所發(fā)生的藥物不良反應，以保證臨床用藥安全。

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Research progress and clinical application of α-asarone injection

YE Lin-hu1, WANG Yu-qi1, TAO Chen2, HE Ying-jun1, DAI Shi-yu1, HE Mei1*

(1. The First People’s Hospital of Bijie City, Bijie 551700, China; 2. Qiannan Medical College for Nationalities, Duyun 558013)

Objective To understand the current state of research and clinical application of α-asarone injection. Method Literature search was conducted and the pharmacology, toxicology, preparation, clinical application and adverse reactions of α-asarone were reviewed. Results α-asarone injection has strong relieving effects on cough and asthma, but the quality of production is varying, adverse reactions are often reported, and the toxicological effects need to be further investigated. Conclusions α-asarone injection has a certain clinical effect, but the reports of related adverse reactions are gradually increased. Its toxicity remains to be further studied, and the product quality standard system and instructions need also to be further improved.

α-asarone; Pharmacology and toxicology; Dosage form; Adverse reactions

畢節(jié)市科技局資助項目(畢科合字[2015]62)；貴州省科技基金(黔科合J字[2015]2004號)。

葉林虎，男，副主任藥師，主要從事藥物代謝研究。E-mail: yelinhu@126.com

賀梅，女，主任藥師，主要從事藥事管理研究。E-mail: hemei@bjhospital.net

R-33

A

1671-7856(2017) 03-0087-06

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.03.017

2016-08-24