Ras相似物GTP酶與腫瘤

陳寶東 徐如祥

Ras相似物GTP酶與腫瘤

陳寶東 徐如祥

細胞遷移參與組織形成、胚胎發(fā)育、炎癥反應(yīng)、傷口愈合、動脈粥樣硬化等多種生理、病理過程，且貫穿于腫瘤轉(zhuǎn)移的全過程。細胞遷移需要胞外、胞內(nèi)信號分子調(diào)控細胞骨架動力裝置所給予的驅(qū)動力，與肌動蛋白細胞骨架介導(dǎo)的粘附所提供的錨定力之間的協(xié)調(diào)運作。小分子Ras相似物（Rho）蛋白是改變細胞骨架組裝，調(diào)控細胞遷移進而參與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子。Rho GTPase在調(diào)節(jié)腫瘤細胞功能方面起了關(guān)鍵作用，包括細胞的惡性轉(zhuǎn)化和遷移。其家族成員在調(diào)節(jié)細胞肌動蛋白的重組、細胞移動、細胞間及細胞與胞外基質(zhì)的黏附、細胞周期、基因表達和凋亡過程中也發(fā)揮重要作用，其中每個功能對癌癥的發(fā)生和進展都極為重要。Rho GTPase也能增加細胞對DNA損傷的易感性，包括抗腫瘤藥物和電離輻射，對Rho GTPase的調(diào)節(jié)可以影響傳統(tǒng)抗腫瘤治療的效果和/或副作用，以Rho GTPase為靶點，選擇高效特異的Rho GTPase抑制劑會明顯增加抗腫瘤治療的效果。

Ras相似物GTP酶；侵襲轉(zhuǎn)移；靶向治療

Ras相似物（Ras homologue，Rho）屬于小分子G蛋白超家族，主要包括Rho、Rac和Cdc42三個亞家族，現(xiàn)有23個成員。Rho家族與Ras約有30%的同源氨基酸序列，是重要的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子[1-5]。目前研究發(fā)現(xiàn)，Rho家族成員對于調(diào)節(jié)細胞骨架、細胞運動、粘附、增殖、凋亡、轉(zhuǎn)化，細胞周期進展，以及惡性腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，Rho家族成員在乳腺癌、胰腺癌、大腸癌、頭頸部腫瘤中高表達，并且與這些腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示Rho家族成員可能成為新的腫瘤標志物，對于判斷腫瘤的惡性程度具有重要意義，有望用于腫瘤的基因治療。

Rho GTPases作為分子開關(guān)，在活性型/GTP與非活性型/ GDP構(gòu)象間循環(huán)。主要有3種蛋白調(diào)控GTPase循環(huán)：鳥嘌呤核苷酸交換因子（guanine nucleotide exchange factors，GEFs）、GTPase激活蛋白（GTPase-activating proteins，GAPs）和鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子（guanine nucleotide dissociation inhibitors，GDIs）。活性型/GTP與非活性型/GDP開關(guān)作用由GEFs的反作用調(diào)節(jié)，通過GDP向GTP轉(zhuǎn)換，促進了活性型/GTP的形成；GAPs激活內(nèi)源性GTP水解酶活性，使GTP水解，Rho GTPases失活。另外，GDIs也調(diào)節(jié)Rho蛋白，并抑制了GEF的催化作用，阻抑GDP從GTPases上分離，維持GTPase在一個非活性狀態(tài)[6-9]。

小G蛋白作為一種分子開關(guān)，在細胞信號傳導(dǎo)中起著舉足輕重的作用，能被多種細胞外信號所激活。研究發(fā)現(xiàn)改變Rho蛋白某些功能區(qū)的結(jié)構(gòu)可使其處于持續(xù)激活狀態(tài)或失活狀態(tài)，導(dǎo)致其功能增強或喪失。小G蛋白功能還依賴于異戊二烯化，異戊二烯化是指被15個碳的法尼基或者20個碳的香葉香葉基酯化修飾，修飾的位點是C端的半胱氨酸，被修飾的蛋白含有C末端的CAAX盒子結(jié)構(gòu)。異戊二烯化由兩種酶催化，即法尼基轉(zhuǎn)移酶和香葉基轉(zhuǎn)移酶。酯化修飾的意義在于給小G蛋白按上了能與膜結(jié)合的分子掛鉤，從而提供了與上游和下游調(diào)節(jié)蛋白作用的最佳膜結(jié)合位置[10,11]。

目前，大量的Rho蛋白效應(yīng)物已經(jīng)被成功鑒別，絕大多數(shù)Rho蛋白的效應(yīng)物都具有激酶活性和一個分子內(nèi)自抑制區(qū)域。當(dāng)效應(yīng)物未同Rho蛋白結(jié)合時，自抑制區(qū)域同激酶活性區(qū)域結(jié)合，抑制了效應(yīng)物的激酶活性。Rho蛋白同GTP結(jié)合后，即可進一步同效應(yīng)物的自抑制區(qū)域結(jié)合，使其同激酶活性域解離，從而使效應(yīng)物激活，有時這個過程還需要其他的蛋白參與。Rho蛋白在哺乳動物體內(nèi)的效應(yīng)物包括：Rho連接激酶（Rho associated coiled-coil kinase，ROCK）；Wiskott Aldfich綜合癥蛋白（Wiskott-Aldrich syndrome protein，WASP）；p21激活激酶（p21-activated kinase，PAKs）、MLK-3及PI3等[12]。

一、Rho GTPases的上游信號途徑

溶血磷脂酸（lysobisphosphatidic acids，LPA）刺激成纖維細胞，誘導(dǎo)局部粘連及肌動蛋白應(yīng)力纖維形成。Rac調(diào)節(jié)的信號途徑與生長因子受體和質(zhì)膜肌動蛋白聚合作用有關(guān)。生長因子如血小板衍生生長因子（PDGF）、胰島素和蛙皮素刺激肌動蛋白在質(zhì)膜聚合，產(chǎn)生層形足板和膜皺褶，此過程能被Rac的顯性負相突變體RacN17所抑制。緩激肽使Cdc42活化后，促進外周肌動蛋白微端絲和絲足形成，隨后形成層形足板，此過程能被Cdc42的顯性負相突變體Cdc42N17所抑制。磷酸肌醇-3激酶（phosphor-inositide 3 kinase，PI3K）與PDGF和胰島素誘導(dǎo)產(chǎn)生層形足板和膜皺褶有關(guān)。通過PI3K途徑，PDGF刺激GEF活性增強，使GTP-Rac增加[13]。而且，用PI3K抑制子wortmannin處理成纖維細胞后，能抑制Rho和Rac調(diào)節(jié)的膜皺褶，此膜皺褶由PDGF、表皮生長因子（EGF）和胰島素或胰島素樣生長因子（IGF-1）誘導(dǎo)產(chǎn)生。提示PI3K作為Rac的上游因子，當(dāng)有細胞外生長因子刺激時，誘導(dǎo)產(chǎn)生膜皺褶[13-15]。

Rho的另一個上游信號途徑是交換因子Vav的酪氨酸磷酸化，可激活Rho家族成員。如前所述，Vav是Rho，Rac和Cde42家族的GEFs。當(dāng)暴露于Src家族成員淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶（lymphocyte-specific protein tyrosine kinase，Lck）下時，Vav增加GDP／GTP的交換活性。Vav與Lck共表達增加了Vav轉(zhuǎn)化活性和誘導(dǎo)c-Jun氨基末端激酶（c-Jun NH2-terminal kinase，JNK）活性的能力?？傊?，細胞外刺激如LPA，PDGF，EGF和胰島素，啟動了PI3K途徑使Rho GTPases介導(dǎo)的肌動蛋白細胞骨架組裝和形成。并且酪氨酸磷酸化也與Rho GTPases的激活有關(guān)[16-18]。

1.Rho GTPases的下游信號通路

Rho激活下游ROCK。Rho／ROCK信號通路增加肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MLC）磷酸化和絲切蛋白（cofilin）磷酸化，致肌動蛋白應(yīng)力纖維形成。相反，Rac／PAK通路減少MLC磷酸化但增加cofilin磷酸化，促使層形足板形成。此外，Rho/ROCK和Rac/PAK通路均增加Lin-ls1.MLC三種同源異型蛋白激酶、cofilin磷酸化，促進肌動蛋白聚合。Cdc42結(jié)合WASP，影響肌動蛋白和微管結(jié)構(gòu)。

2.PAKs

PAKs是一類分子質(zhì)量為60 000～70 000保守的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，是Rho GTPase的下游效應(yīng)分子，它可以被活化的Cdc42／Rac1激活。目前已發(fā)現(xiàn)兩個亞群，第一個亞群包括PAK1、PAK2和PAK3，第二亞群包括PAK4、PAK5和PAK6。第一個亞群PAK在N-端含有Scr同源序列3（SH3）-結(jié)合基序和P21蛋白結(jié)合域（P21 binding domain,PBD），C-端激酶域為高度保守的序列，可通過結(jié)合Cdc42或Rac發(fā)揮生物活性。第二亞群PAK的生物學(xué)機制仍不清楚。PAK家族成員在細胞遷移過程中細胞骨架重組時起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，PAK直接活化跨膜鳥苷酸環(huán)化酶（GCs）導(dǎo)致細胞cGMP水平升高。此外，也證實Rac/PAK/GC/cGMP水平調(diào)節(jié)生理學(xué)反應(yīng)的一個新的機制[19-22]。

3.ROCK

Rho連接激酶是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，包括P164ROKα（ROCK2）和P160ROKβ（ROCK1）2種亞型。ROCK由N端的激酶區(qū)，居中的螺旋區(qū)，C端的PH區(qū)和半胱氨酸富含區(qū)組成。ROCK接受Rho傳遞的活化信號，致使多個氨基酸位點磷酸化而被激活，并介導(dǎo)下游一系列磷酸化-脫磷酸化反應(yīng)[23]。ROCK抑制酶活性使得MLC的絲氨酸殘基磷酸化，從而增加肌動-肌球蛋白GTP酶的活性，促進肌動、肌球蛋白的收縮。ROCK活化LIMK，磷酸化cofilin，該蛋白是一種肌動結(jié)合蛋白，ROCK還可能磷酸化內(nèi)收素使其定位于運動細胞的邊緣。ROCK對Na+/H+交換蛋白的活化主要是引起應(yīng)力纖維的收縮和黏附斑的形成，但確切的形成機制仍不清楚[24]。

4.IQ結(jié)構(gòu)域GTP酶活化蛋白1（IQdomain GTPase-activating protein 1，IQGAP1）

IQGAP1是Rac1和Cdc42另一個效應(yīng)分子，通過β-連接蛋白/E-鈣黏蛋白復(fù)合物參與調(diào)控鈣黏蛋白依賴性的細胞間粘附[25]。IQGAP1的N末端有4個可參與鈣調(diào)蛋白相互作用的IQ模體，因此說明IQGAP1參與鈣離子介導(dǎo)的信號過程。Par6是Cdc42和Rac1的下游分子。Par3，Par6和PKCζ組成復(fù)合物起支架蛋白的作用，與上皮細胞的緊密連接有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，糖原合成酶激酶（glycogensynthase kinase-3β，GSK-3β）與Par6-Par3-pKζ組成復(fù)合物轉(zhuǎn)導(dǎo)Cdc42下游信號，Cdc42能促進GSK-3β的磷酸化從而抑制其活性。在GSK-3β的作用下，APC發(fā)生磷酸化與微管蛋白末端相結(jié)合而聚集到遷移細胞的前端，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展[26-27]。

二、Rho GTPase的生物學(xué)特性

目前，普遍采用細菌毒素來研究Rho GTPase的生物學(xué)活性。例如，來源于肉毒桿菌的胞外酶C3通過天冬胺酸ADP糖基化作用特異性抑制了類似RhoA的其他亞型（如RhoA、RhoB、RhoC），從而減弱了Rho GTPase的生物活性。據(jù)報道這是由于Rho/GDI復(fù)合物對Rho的俘獲作用。另外來源于艱難梭菌大量毒素的胞外酶C3通過Rho第37位蘇氨酸的糖基化來抑制Rho、Rac和Cdc42的功能，Rho的糖基化作用阻滯了與其效應(yīng)物的偶聯(lián)。應(yīng)用持續(xù)活化型或主導(dǎo)抑制型Rho的突變體也可用于進一步研究Rho的調(diào)節(jié)過程。在Rac1第12位密碼子和RhoA第14位密碼子將頡氨酸替代為苷氨酸時可成為持續(xù)活化性Rho的突變體，這個誘導(dǎo)突變體防止了GAP催化GTP的水解作用。然而，在Rac第17位密碼子上蘇氨酸替代天門冬氨酸并不能影響Rho與GEFs的結(jié)合，形成的復(fù)合物也不能產(chǎn)生下游效應(yīng)[28]。

實驗研究可以看出Rho GTPase的主要功能是調(diào)節(jié)肌動蛋白細胞骨架的重建。例如，Rho蛋白對于肌動、肌球蛋白收縮的形成，粘著斑的黏附是最基本的。生長因子，比如PDGF、EGF和胰島素都能通過激活Rac來誘導(dǎo)肌動蛋白層形板足的形成和細胞膜皺褶的形成。了解Rho、Rac和Cdc42在肌動肌球蛋白絲形成中的作用，就很容易理解Rho GTPase在肌動蛋白細胞骨架集合和解離過程中所起的重要作用，如胞質(zhì)的分裂，吞噬作用和細胞遷移[29-33]。另外，鈣粘連素和E-選擇蛋白介導(dǎo)的細胞與細胞的接觸、整合素和細胞外基質(zhì)的接觸、細胞周期G1/S期過程、細胞的轉(zhuǎn)化，NADPH氧化酶活性、NO的生成、磷脂酶活性以及細胞凋亡和存活都與Rho蛋白功能有關(guān)。同時Rho GTPase也參與一系列與細胞肌動蛋白骨架無關(guān)的細胞生物化學(xué)通路的活性調(diào)節(jié)，這些通路調(diào)節(jié)著MAP激酶的活性，尤其是N末端c-Jun激酶/應(yīng)激活化蛋白激酶和p38激酶以及許多轉(zhuǎn)錄因子，如血清反應(yīng)因子、激活物蛋白-1、核轉(zhuǎn)錄因子和STAT蛋白[34]。

已有30多種Rho蛋白下游作用物分子被確認，每種Rho蛋白可以和不同的下游蛋白起作用。Rho蛋白的Rho-GTP結(jié)合形式可以通過與不同的底物分子結(jié)合而啟動下游不同的反應(yīng)。從Rho蛋白與GDP或GTP結(jié)合的構(gòu)象分析可以看出有兩個區(qū)域不同，開關(guān)Ⅰ（Rac或Cdc42的26～45位氨基酸）和開關(guān)Ⅱ（Rac或Cdc42的59～75位氨基酸），這樣的結(jié)構(gòu)表明這些區(qū)域是Rho結(jié)合底物分子的重要部位。進一步觀察到當(dāng)Rac第40位酪氨酸突變?yōu)榘腚装彼釙r可以阻斷Rac和PAK的結(jié)合。相反當(dāng)?shù)?7位苯丙氨酸被丙氨酸取代時并不能減弱PAK的作用，這提示每個Rho殘基與下游結(jié)合區(qū)域決定了其獨特的作用物分子[7]。既然開關(guān)區(qū)域的點突變并不能阻止所有與靶蛋白的結(jié)合，所以開關(guān)Ⅰ或開關(guān)Ⅱ以外的區(qū)域決定了與底物分子的特殊結(jié)合。如，Rho第143～175位氨基酸認為是結(jié)合p67phox和激活PAK的重要部位[35-37]。

三、Rho GTPase與腫瘤

腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移特性決定了惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化、進展和轉(zhuǎn)移，而這些特性又有細胞基因表達來控制。癌基因激活或抑癌基因功能的喪失導(dǎo)致腫瘤細胞增殖旺盛，而瘤細胞的凋亡則需要其他旁路，瘤細胞的凋亡常常是丟失黏附力的結(jié)果。大多數(shù)惡性腫瘤都來源于上皮細胞，從正常細胞向侵襲表型的過渡即所謂“上皮向間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)型”，這個過程有細胞本質(zhì)的變化，包括黏附特性、肌動蛋白骨架的重組和細胞外基質(zhì)蛋白的分泌[38]。這些變化常常是細胞基因表達變化的結(jié)果，Rho GTPases家族在這些變化中起了非常重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)E-鈣粘蛋白和E-選擇蛋白介導(dǎo)的細胞之間的接觸都需要Rho GTPase的參與。E-鈣粘蛋白介導(dǎo)的細胞之間牢固結(jié)合的分解是細胞獲得移動性的前提條件[39]。E-選擇蛋白介導(dǎo)的細胞之間的接觸對于循環(huán)腫瘤細胞的外滲是很重要的，因此其能促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。另外，介導(dǎo)腫瘤細胞轉(zhuǎn)移和生長的基質(zhì)金屬蛋白酶也依賴Rho蛋白的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)不同整合素調(diào)節(jié)細胞與胞外基質(zhì)的去黏附和再黏附是侵襲性腫瘤細胞的另一特性，同樣也需要活性Rho、Rac和Cdc42的協(xié)調(diào)。各種重組肌動蛋白分子的相互作用對于黏附的作用也是必需的。上述這些機制都有賴于Rho GTPases和其下游底物蛋白的相互調(diào)節(jié)[40]。

Rho GTPases除了調(diào)節(jié)細胞肌動蛋白之外，還主要調(diào)節(jié)經(jīng)過G1期的細胞周期進程，因為其調(diào)節(jié)細胞周期蛋白D1和細胞周期激酶依賴性抑制劑p21和p27，Rho GTPases自身表現(xiàn)出的轉(zhuǎn)化活性是Ras介導(dǎo)的腫瘤基因轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)。最近研究表明RhoA通過調(diào)節(jié)STAT3和STAT5而調(diào)節(jié)細胞的遷移、增殖和EMT（上皮向間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)型）。Rho蛋白還影響腫瘤血管的發(fā)生和細胞的凋亡，體內(nèi)外都有很好的證據(jù)來說明Rho GTPases與腫瘤的進展和侵襲有關(guān)，尤其是RhoA和RhoC[41-43]。體外Rho底物蛋白的抑制劑能明顯減弱細胞的侵襲能力。研究發(fā)現(xiàn)RhoA、Rac2和Cdc42在頭頸部腫瘤表達明顯增加；Rho mRNA和／或蛋白表達水平與胰腺癌、胃癌以及睪丸細胞腫瘤的惡性程度有關(guān)；乳腺癌和大腸癌表現(xiàn)出Rac1突變體Rac1b的表達增加。然而在腦部腫瘤Rho表達水平和惡性程度呈現(xiàn)出相反的關(guān)系。目前對人類腫瘤的研究表明，腫瘤進展過程中有Rho家族成員表達水平的變化，在腫瘤進展和侵襲性的不同階段Rho的活性狀態(tài)有時間依賴和空間依賴的關(guān)系。研究表明Rho GTPases幾乎參與了腫瘤細胞進展和發(fā)展的每一個過程[44]。因此，干預(yù)Rho蛋白成為最有希望的腫瘤分子治療的靶點。

四、干預(yù)Rho GTPase的方法

研究發(fā)現(xiàn)，目前干預(yù)Rho GTPases功能的方法主要包括下列幾種。

1.Rho GTPases碳末端異戊二烯化抑制劑。Rho GTPases碳末端有個CAAX盒子結(jié)構(gòu)，其決定是哪一種異戊二烯殘基連在上面。蛋白質(zhì)異戊二烯化需要合適的細胞內(nèi)定位和GTPase的功能，包括Rho和Ras。Rho蛋白能夠接受法尼基修飾和香葉基修飾，而Rho、Rac和Cdc42 GTPases只能接受香葉基修飾。凡能弱化Rho GTPases碳末端異戊二烯化的物質(zhì)均可作為Rho蛋白很好的抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制異戊二烯基轉(zhuǎn)移酶可以降低Rho蛋白碳末端脂質(zhì)化修飾。實驗中還觀察到，異戊二烯基轉(zhuǎn)移酶抑制效應(yīng)僅限于一個特殊的小Rho GTPase亞家族，而不是對每一個Rho GTPase都有特異性[45]。HMG-CoA還原酶抑制劑減少了細胞內(nèi)異戊二烯基前身物，其不但能降低體內(nèi)膽固醇水平，而且還能抑制Rho GTPase的作用。最初，只知道HMG-CoA還原酶抑制劑通過減少異戊二烯化前身物來降低體內(nèi)膽固醇，而不知道其在體內(nèi)外抗腫瘤轉(zhuǎn)移的重要特性。

2.抑制Rho GEF的活性。選擇Rho GEF抑制劑最理想的結(jié)果是其只抑制某一個Rho GTPases而不影響Rho其他亞型的活性。達到此目的方法：（1）通過選擇性抑制劑合成物來抑制Rho激活蛋白的活性，（2）通過化學(xué)合成藥物直接與某個Rho GTPases作用以阻斷GDP向GTP的交換從而阻斷下游效應(yīng)物的反應(yīng)。對于第一種方法研究已知Rho GEF有交叉作用的特點，如Rho鳥苷酸交換因子Vav和Db1作用于Rac和RhoA時能催化GDP向GTP的交換活性，而Cdc42是不是Vav和Db1的作用底物仍不清楚。另外Tiam1激活的是Rac而不是Rho，盡管鳥苷酸交換因子對于Rho GTPases亞家族的特異性還不完全清楚，但是Rho GEF作為一個靶點來抑制已知的Rho GTPases亞家族還是一個合適的方法，同時不影響Ras超家族的其他成員[46]。

3.抑制Rho效應(yīng)蛋白的活性。Rho蛋白通過與不同的效應(yīng)物作用啟動不同的下游反應(yīng)，因此，通過藥物阻滯Rho與某一效應(yīng)物的結(jié)合或抑制某一Rho效應(yīng)蛋白的活性應(yīng)該是最具有特異性的。Rho GTPases的晶體結(jié)構(gòu)和Rho效應(yīng)物分子的精確結(jié)合以及結(jié)合后Rho效應(yīng)物結(jié)合域的功能特性都可以使Rho蛋白的功能加強或出現(xiàn)抑制。Y-27632是這種化學(xué)合成物的代表，其能特異性抑制Rho相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶ROCK家族的活性，這個家族是Rho GTPases特異的下游效應(yīng)物。動物模型中Y-27632能明顯降低腫瘤的轉(zhuǎn)移，這一事實說明了ROCK激酶抑制劑作為抗腫瘤藥物的可能性。體外研究最近報道一種新的ROCK抑制劑Wf-536，其能抑制腫瘤血管發(fā)生、腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移[47]。還有ROCK激酶抑制劑復(fù)合物H-1152p和Fasudil，后者已用于治療腦血管痙攣。在ATP競爭性抑制劑中，H-1152p是最有特異性和最有抑制效應(yīng)的ROCK抑制劑。H-1152對ROCK的抑制常數(shù)處在Nanomolar范圍的低值，其比Y-27632或Fasudil抑制常數(shù)低數(shù)百倍。在ROCK和ATP結(jié)合部位有一特殊的氨基酸殘基，其被認為是ROCK抑制劑高選擇部位。然而，對Y-27632和Fasudil特異性進一步分析，在30多種不同的蛋白激酶抑制劑中，這2種復(fù)合物能像抑制ROCK一樣也能抑制PRK2，其他蛋白激酶包括PKA、PKCα和MAP激酶只受輕度影響。因此，從研究Fasudil或Y-27632獲得的結(jié)果表明這2種復(fù)合物不但抑制ROCK而且也抑制了PRKs。多年研究表明高效特異的蛋白激酶抑制劑為絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑或酪氨酸激酶抑制劑，而2種激酶抑制劑的結(jié)合則認為是未來改善腫瘤治療的最好方法[48]。

五、展望與結(jié)論

Rho蛋白參與了調(diào)節(jié)細胞的許多功能，包括與細胞轉(zhuǎn)移有關(guān)的特性。研究表明通過抑制Rho蛋白的功能來抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移是一個很有前途的策略，Rho蛋白在調(diào)節(jié)細胞對傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的反應(yīng)方面也起了主要作用。事實上Rho蛋白的抑制調(diào)節(jié)了腫瘤細胞或正常細胞對于抗腫瘤藥物和電離輻射致DNA損害的敏感性。因此，研究和發(fā)現(xiàn)新的Rho抑制劑的藥物可以提高腫瘤治療療效。能夠作為Rho蛋白的藥物包括：（1）Rho蛋白碳末端異戊二烯化抑制劑；（2）化學(xué)合成物封閉Rho GEF活性和/或干擾Rho與GEF的結(jié)合；（3）藥物直接作用Rho蛋白使GDP不能交換為GTP或者影響與下游底物的結(jié)合；（4）藥物特異的抑制某一Rho底物蛋白[49-51]。以研究Rho GTPases為基礎(chǔ)，發(fā)展新的靶向抗腫瘤藥物將是我們今后努力工作的方向。

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Rho GTPases and tumor

Chen Baodong,Xu Ruxiang.Affiliated Bayi Brain Hospital,The Military General Hospital of Beijing PLA,Beijing 100700,China

Xu Ruxiang,Email:zjxuruxiang@163.com

Cell migration to participate in the organization form,embryonic development, inflammation,wound healing,such as a variety of physiological and pathological process of atherosclerosis,and throughout the whole process of tumor metastasis.Cell migration to extracellular and intracellular signaling molecules regulate cytoskeleton power unit for driving force,and actin cytoskeleton mediated adhesion between anchorage force provided by the coordinated operation.Small molecule Ras homologue(Rho)protein is to change the cytoskeleton assembly,regulation of cell migration and then the key factors of the involved in tumor metastasis.Rho GTPase played a key role in regulating tumor cell functions,including cell malignant transformation and migration.Members of the family of the reorganization of actin in regulating cell,mobile,cells and cells and cells and extracellular matrix adhesion,cell cycle,gene expression and apoptosis also play an important role in the process,in which each function in cancer occurrence and development are extremely important.Rho GTPase also can increase the susceptibility of cell DNA damage,including antineoplastic drugs and ionizing radiation,the Rho GTPase regulation can influence the effect of the traditional antineoplastic therapy and/or side effects,with Rho GTPase as the target,choose efficient specific Rho GTPase inhibitors can significantly increase the effect of anti-tumor therapy.

Ras homologue GTPase;Invasion and metastasis;Targeted therapy

2017-02-26）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.04.012

100700北京，陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院

徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com

陳寶東,徐如祥.Ras相似物GTP酶與腫瘤[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2017,3(4):234-239.