帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人腦功能性磁共振成像的研究進(jìn)展

伍 穎 王烈菊 郁麗娜 張馮江 嚴(yán) 敏

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院麻醉科，杭州310009）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人腦功能性磁共振成像的研究進(jìn)展

伍 穎 王烈菊 郁麗娜 張馮江 嚴(yán) 敏△

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院麻醉科，杭州310009）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 是臨床上一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)病理性疼痛綜合征，腦功能性磁共振成像研究表明帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人伴隨著多個(gè)腦區(qū)如海馬回、紋狀體、前扣帶回、丘腦、S1、島葉等的基礎(chǔ)活動(dòng)變化及其之間功能連接網(wǎng)絡(luò)的重塑，這些腦區(qū)涉及感覺(jué)、情緒、認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶等多方面功能。本文將就帶狀皰疹后神經(jīng)痛相關(guān)腦區(qū)基礎(chǔ)活動(dòng)變化和功能連接重塑的中樞機(jī)制研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述，同時(shí)也為研究帶狀皰疹急性期向后遺神經(jīng)痛期轉(zhuǎn)化機(jī)制提供線索。

帶狀皰疹；帶狀皰疹后神經(jīng)痛；功能性磁共振成像；腦區(qū)；功能連接

1. 帶狀皰疹后神經(jīng)痛

帶狀皰疹后神經(jīng)痛是帶狀皰疹皮膚損害愈合后，受累區(qū)域出現(xiàn)持續(xù)性自發(fā)痛、輕觸痛和感覺(jué)異常、并且超過(guò)3個(gè)月的一種慢性神經(jīng)病理性疼痛綜合征[1]，是帶狀皰疹最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，據(jù)報(bào)道帶狀皰疹有2%～35%會(huì)發(fā)生PHN[2]。隨著人口老齡化的到來(lái)，高齡作為PHN危險(xiǎn)因素之一，20.6%的≥50歲的病人會(huì)由帶狀皰疹急性期轉(zhuǎn)變?yōu)閹畎捳詈笊窠?jīng)痛，且這個(gè)比例會(huì)隨著年齡的增加而增加[3]，這不僅嚴(yán)重影響人的生活質(zhì)量，還會(huì)造成巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因此針對(duì)其機(jī)制展開(kāi)的治療顯得尤為重要。

PHN是一種復(fù)雜的神經(jīng)病理性疼痛，是由帶狀皰疹階段外周神經(jīng)持續(xù)損傷所致的結(jié)果，PHN的形成可能存在著周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)雙重機(jī)制。神經(jīng)損傷誘導(dǎo)初級(jí)傳入神經(jīng)元發(fā)生神經(jīng)化學(xué)、生理學(xué)、解剖學(xué)的變化，同時(shí)接受炎癥刺激，產(chǎn)生異位沖動(dòng)致外周敏化；C纖維末梢部分嚴(yán)重變性，A纖維的中樞端發(fā)芽并與之前由C纖維支配的受體相接觸，導(dǎo)致觸誘發(fā)痛，同時(shí)損傷的軸突釋放興奮性氨基酸和神經(jīng)肽，使得突觸前膜和突觸后膜受體、離子通道結(jié)構(gòu)改變，使得脊髓及脊髓以上痛覺(jué)相關(guān)神經(jīng)元過(guò)度興奮導(dǎo)致中樞敏化[4]。目前關(guān)于PHN的研究多停留在脊髓水平，且具體的分子生化機(jī)制尚不完全明確，關(guān)于PHN腦方面的研究也相對(duì)較少，本文綜述PHN病人腦功能性磁共振成像 (functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI) 的研究進(jìn)展，從一種新穎的無(wú)創(chuàng)的核磁共振技術(shù)角度解釋PHN的腦區(qū)機(jī)制，為未來(lái)研究PHN相關(guān)腦區(qū)具體分子機(jī)制以及帶狀皰疹急性期向后神經(jīng)痛期轉(zhuǎn)化機(jī)制提供線索。

2. fMRI應(yīng)用于慢性神經(jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)展

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，完整的痛覺(jué)信號(hào)包括兩種成分，即反映傷害性刺激參數(shù)（性質(zhì)、定位、強(qiáng)度）的感覺(jué)辨別成分以及反映情緒效應(yīng)和產(chǎn)生逃避行為的情感動(dòng)機(jī)成分。與之相應(yīng)地，在腦內(nèi)存在兩條平行上傳的通路， 外側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)和內(nèi)側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)。由脊髓背角深層廣動(dòng)力范圍神經(jīng)元發(fā)出， 經(jīng)過(guò)丘腦外側(cè)核群投射到軀體感覺(jué)皮層的通路，可能傳導(dǎo)傷害性刺激的感覺(jué)信息，稱為外側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)；由脊髓背角淺層痛覺(jué)特異性神經(jīng)元發(fā)出， 經(jīng)由丘腦中線核群及板內(nèi)核群投射到前扣帶回和島葉的通路， 可能傳遞傷害性刺激的情緒成分， 稱為內(nèi)側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)[5]。但是近年來(lái)關(guān)于經(jīng)皮電刺激和針灸鎮(zhèn)痛的研究提示，疼痛的感覺(jué)辨別成分的傳遞不僅包括外側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)，而且是涉及內(nèi)側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)、前額葉皮層、運(yùn)動(dòng)相關(guān)皮層以及廣泛的皮層下結(jié)構(gòu)的參與[6]，這就需要我們進(jìn)一步研究慢性神經(jīng)病理性疼痛的中樞機(jī)制。

近年來(lái)fMRI技術(shù)憑借其無(wú)創(chuàng)傷性及可準(zhǔn)確定位腦功能區(qū)等特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于疾病狀態(tài)腦功能活動(dòng)研究中。fMRI的基本原理是：含氧血紅蛋白和去氧血紅蛋白對(duì)磁場(chǎng)有完全不同的影響，可產(chǎn)生不同的磁場(chǎng)效應(yīng)。當(dāng)去氧血紅蛋白含量增加時(shí)，T2加權(quán)像信號(hào)減低，當(dāng)神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，腦功能區(qū)皮質(zhì)的血流顯著增加，去氧血紅蛋白的含量降低，導(dǎo)致T2加權(quán)像信號(hào)增強(qiáng)，即T2加權(quán)像信號(hào)能反映局部神經(jīng)元活動(dòng)，這就是所謂血氧水平依賴 (bloodoxygen-level dependence, BOLD) 效應(yīng)。而靜息態(tài)fMRI，是指受試者閉眼、放松、靜止不動(dòng)，避免任何有意識(shí)思維活動(dòng)且保持清醒、不接收任何外部刺激或執(zhí)行任何高級(jí)功能的狀態(tài)時(shí)大腦內(nèi)部發(fā)生的BOLD的自發(fā)調(diào)節(jié)，相比起任務(wù)驅(qū)動(dòng)fMRI，可減少外來(lái)干擾因素的影響，無(wú)需執(zhí)行特定功能任務(wù)，可消除組間任務(wù)表現(xiàn)力和努力程度性的差異，因此靜息態(tài)fMRI已逐漸成為研究熱點(diǎn)。

目前靜息態(tài)fMRI已較廣泛應(yīng)用于慢性神經(jīng)病理性疼痛的中樞機(jī)制研究，研究方向已經(jīng)從單純的腦區(qū)“定位”轉(zhuǎn)向更具流動(dòng)性、腦區(qū)相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)上，其中包括初級(jí)軀體感覺(jué)區(qū)(primary somatosensory cortex, S1)、次級(jí)軀體感覺(jué)區(qū)(secondary somatosensory cortex, S2）、丘腦、前扣帶回(anterior cingulated cortex, ACC)、前額葉皮層(prefrontal cortex, PFC)、島葉 (insula cortex, IC)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplementary motor cortex, SMA)、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal grey, PAG)、小腦、蒼白球、運(yùn)動(dòng)前回腹側(cè)和海馬等腦區(qū)，形成脊髓-腦干-丘腦-邊緣系統(tǒng)-大腦皮層這一神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致疼痛感覺(jué)、情緒、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知等相關(guān)腦區(qū)功能重組，進(jìn)而引發(fā)結(jié)構(gòu)的可塑性變化，進(jìn)一步強(qiáng)化了新的疼痛功能模式[6]。

3. PHN病人的fMRI研究

帶狀皰疹的病人對(duì)疼痛的主觀感覺(jué)，隨著時(shí)間的增長(zhǎng)會(huì)從關(guān)注感覺(jué)方面逐漸轉(zhuǎn)移到情感方面，說(shuō)明PHN的疼痛與急性期的疼痛所包含的信息與內(nèi)容不同，這種差異前者來(lái)自于周圍神經(jīng)受損的主導(dǎo)，而后者以高級(jí)神經(jīng)中樞功能異化為主導(dǎo)。

fMRI應(yīng)用于PHN相關(guān)腦區(qū)的研究已有相關(guān)報(bào)道。在對(duì)PHN自發(fā)性疼痛的研究中，Geha 等對(duì)11例PHN病人的研究表明，PHN病人自發(fā)性疼痛顯著激活的腦區(qū)為丘腦、S1、S2、IC、ACC、眶額葉皮層、腹側(cè)紋狀體以及杏仁核等，在使用利多卡因貼片治療后，與軀體感覺(jué)(S2、IC) 、情緒反應(yīng)（ACC、丘腦）和獎(jiǎng)賞相關(guān)的腦區(qū)（腹側(cè)紋狀體、杏仁核）激活顯著下降[7]。在Geha另一項(xiàng)研究中，PHN病人行fMRI 檢查時(shí)給予機(jī)械刺激（觸摸誘發(fā)痛）任務(wù)，同源對(duì)側(cè)軀體為對(duì)照，與自發(fā)性疼痛相比，利多卡因貼片治療后，病人的痛覺(jué)過(guò)敏癥狀并未明顯改善。fMRI上表現(xiàn)為雙側(cè)尾殼核、左內(nèi)側(cè)顳回激活在治療前后無(wú)明顯變化，表明這些腦區(qū)可能與痛覺(jué)敏化的調(diào)節(jié)相關(guān)。而自發(fā)性疼痛與觸摸誘發(fā)痛的fMRI 表現(xiàn)大致相同，除了痛覺(jué)敏化相關(guān)腦區(qū)外仍存在一定的差異，表明PHN 病人疼痛的調(diào)節(jié)可能受行為及心情的影響[2]。Liu等應(yīng)用動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像(arterial spin labeling, ASL)技術(shù)觀察PHN病人靜息態(tài)腦血流和功能連接的重塑，發(fā)現(xiàn)與PHN相關(guān)的腦區(qū)有島葉、紋狀體、丘腦、S1、S2、ACC等[8]，同時(shí)通過(guò)興趣區(qū)(region of interest, ROI)種子點(diǎn)相關(guān)分析分析得出三條PHN參與的通路，其一是紋狀體、島葉、丘腦通過(guò)分泌神經(jīng)遞質(zhì)相互作用形成一條功能連接網(wǎng)絡(luò)；其二是額葉皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-大腦皮層通路，其中紋狀體和丘腦是重要的構(gòu)成部分；其三主要涉及腦中的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，包括紋狀體、PFC、杏仁體和海馬旁回，說(shuō)明PHN伴隨著長(zhǎng)期情感的參與。梁豪文等[9]利用靜息態(tài)fMRI技術(shù)，比較帶狀皰疹急性期、PHN期不同階段大腦神經(jīng)功能學(xué)差異，發(fā)現(xiàn)PHN組較急性期組局部一致性 (Regional homogeneity, ReHo) 值升高的區(qū)域有：雙側(cè)丘腦、右側(cè)小腦、右側(cè)海馬體、右側(cè)梭狀回、右側(cè)腦島，其中小腦、腦島、丘腦可能與PHN 痛覺(jué)過(guò)敏形成機(jī)制相關(guān)，海馬體可能參與疼痛記憶的形成。綜上所述研究發(fā)現(xiàn)，與PHN相關(guān)的腦區(qū)主要有丘腦、海馬回、腦島、紋狀體、前扣帶回、小腦、PFC等腦區(qū)，下面就上述腦區(qū)逐一進(jìn)行簡(jiǎn)述。

（1）丘腦

眾所周知，丘腦是感覺(jué)傳導(dǎo)的接替站，除嗅覺(jué)外，各種感覺(jué)的傳導(dǎo)通路均在丘腦內(nèi)更換神經(jīng)元，而后投射到大腦皮層，而疼痛的內(nèi)外側(cè)疼痛系統(tǒng)均涉及丘腦，參與疼痛的感覺(jué)和情感調(diào)節(jié)。fMRI研究顯示PHN病人丘腦區(qū)呈現(xiàn)出與疼痛強(qiáng)度相關(guān)的腦血流量增加，ReHo值升高[8,9]，而且現(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)表明丘腦在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持中起重要作用，例如，神經(jīng)病理性疼痛與丘腦的解剖學(xué)改變、生化改變[10]、血流灌注改變[11]有關(guān)，也有研究報(bào)道神經(jīng)病理性疼痛與丘腦網(wǎng)狀核抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的改變導(dǎo)致丘腦皮層節(jié)律異常有關(guān)[12]。另外，研究證實(shí)深部腦刺激丘腦后，慢性疼痛病人疼痛減輕，同時(shí)正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(positron emission tomography, PET)掃描結(jié)果顯示ACC信號(hào)強(qiáng)度增強(qiáng)，提示丘腦-ACC通路參與疼痛情感 的調(diào)節(jié)控制[13]。

（2）前扣帶回

扣帶回是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，ACC參與許多復(fù)雜的軀體和內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)功能和痛反應(yīng)，而后部與此功能無(wú)關(guān)。Geha等掃描PHN病人的“腦地圖”發(fā)現(xiàn)自發(fā)痛和觸摸痛中ACC腦區(qū)呈顯著激活[2,11]。雖然關(guān)于PHN中ACC作用的具體機(jī)制尚未闡明，但已有研究顯示，ACC參與神經(jīng)病理性疼痛感覺(jué)處理，存在星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，谷氨酸能系統(tǒng)的改變[14]，同時(shí)，ACC還參與疼痛厭惡感的調(diào)節(jié)[15]，這也與PHN致焦慮、抑郁等負(fù)面情緒增強(qiáng)相符。以上均說(shuō)明ACC參與痛覺(jué)的情緒反應(yīng)、刺激定位與強(qiáng)度編碼、痛覺(jué)的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)和痛覺(jué)的預(yù)期等多種功能的整合，可能在痛覺(jué)信息的編碼中發(fā)揮重要作用[16]。

（3）海馬回

海馬回主要負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶，Geha等掃描PHN病人的“腦地圖”發(fā)現(xiàn)觸摸痛中海馬回呈現(xiàn)顯著活躍狀態(tài)[2]，其具體機(jī)制尚未詳述，可能與PHN病人長(zhǎng)期反復(fù)疼痛刺激，這種不愉快情緒通過(guò)海馬回處理編碼轉(zhuǎn)變?yōu)榇竽X皮層的永久記憶的過(guò)程相關(guān)。同時(shí)有研究顯示神經(jīng)病理性疼痛中海馬回主導(dǎo)作用調(diào)節(jié)的行為學(xué)、蛋白激酶及其磷酸化、短期突觸可塑性、神經(jīng)生成均發(fā)生異常，這些變化與慢性疼痛病人的海馬回容量下降所致的學(xué)習(xí)和情感異?？赡芫哂幸欢ㄏ嚓P(guān)性[17]。Amelia等應(yīng)用MRI發(fā)現(xiàn)慢性疼痛病人hippo-mPFC功能連接較健康受試者更為廣泛[18]，這些都說(shuō)明海馬自身及其與其他腦區(qū)的功能連接改變參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和發(fā)展。此外，海馬旁回作為中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的重要部分，參與獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，Liu等認(rèn)為獎(jiǎng)賞回路在PHN疼痛行程中起重要作用[8]。

（4）紋狀體

紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)的主要組成部分，包括新紋狀體（尾狀核和豆?fàn)詈耍?、舊紋狀體（蒼白球）和腹側(cè)紋狀體（伏隔核），接受來(lái)自于大腦皮層的投射，與感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、注意力、情感處理相關(guān)腦區(qū)形成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。Liu等通過(guò)ASL成像技術(shù)研究顯示PHN病人紋狀體呈現(xiàn)與疼痛強(qiáng)度成正相關(guān)的腦血流量增加，同時(shí)通過(guò)RIO分析發(fā)現(xiàn)其與丘腦、PFC、腦島、海馬旁回、后扣帶回等腦區(qū)功能連接增強(qiáng)，提示其參與疼痛強(qiáng)度識(shí)別、疼痛情感處理[8]。Geha等通過(guò)fMRI研究顯示紋狀體作為獎(jiǎng)賞、享樂(lè)、情感環(huán)路中的一部分，其BOLD信號(hào)均與PHN病人的自發(fā)痛和觸摸痛相關(guān)[2,7]。另有Chang等f(wàn)MRI研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛中紋狀體內(nèi)部不同分區(qū)間亦存在功能連接，如負(fù)責(zé)情感學(xué)習(xí)的伏隔核和負(fù)責(zé)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的尾核殼，新紋狀體-蒼白球之間的連接參與經(jīng)典的皮質(zhì)-新紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)通路，伏隔核與海馬、丘腦、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層、扣帶回、mPFC等腦區(qū)的功能連接提示紋狀體多巴胺系統(tǒng)是慢性疼痛轉(zhuǎn)化過(guò)程中皮層環(huán)路重新組裝的重要部分[19]。

（5）腦島

腦島被稱為“疼痛信號(hào)調(diào)節(jié)器”，是處理和調(diào)節(jié)疼痛的關(guān)鍵處理器。從神經(jīng)解剖學(xué)來(lái)看，島葉主要接受內(nèi)側(cè)丘腦的直接投射，屬于內(nèi)側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)，是脊髓-丘腦-皮層-邊緣系統(tǒng)通道的重要皮質(zhì)區(qū)。Liu等通過(guò)ALS技術(shù)研究顯示PHN病人腦島腦血流量增加，且與疼痛強(qiáng)度成正相關(guān)，同時(shí)通過(guò)RIO分析顯示其與紋狀體、丘腦、屏狀核的功能連接增強(qiáng)，提示腦島亦參與PHN病人的疼痛通路[8]。另有MRI研究顯示PHN病人的右側(cè)腦島ReHo信號(hào)較急性期病人增強(qiáng)，表明PHN病人腦島BOLD信號(hào)較急性期更具有時(shí)間同步性、更活躍，可能是因?yàn)楹筮z神經(jīng)痛期需整合大量與疼痛相關(guān)或者不相關(guān)的信息，例如非痛性刺激的情感刺激[9]。另外，Schon等研究發(fā)現(xiàn)腦島損傷后病人疼痛感、不愉快感減少[20]，神經(jīng)病理性疼痛中腦島存在著多巴胺受體、毒蕈堿樣受體等生化改變[21]。因此，腦島在PHN的處理和調(diào)節(jié)中的具體機(jī)制雖尚未完全明確，但亦不可或缺。

（6）初級(jí)軀體感覺(jué)區(qū)（S1）

初級(jí)軀體感覺(jué)區(qū)是軀體感覺(jué)的最高級(jí)中樞，接受來(lái)自背側(cè)丘腦腹后核傳來(lái)的對(duì)側(cè)半身痛溫觸壓覺(jué)等信息。幾項(xiàng)fMRI研究顯示PHN病人S1與疼痛強(qiáng)度成正相關(guān)的腦血流量增加，同時(shí)通過(guò)RIO分析顯示其與mPFC、額中回的功能連接增強(qiáng)，提示S1區(qū)及其與其他區(qū)功能連接參與PHN的疼痛傳導(dǎo)通路[7,8]，其在PHN中的具體機(jī)制研究相對(duì)較少，但是已有其他學(xué)者證實(shí)S1區(qū)在慢性神經(jīng)病理性疼痛中的作用。Vartiainen等研究發(fā)現(xiàn)慢性神經(jīng)病理性疼痛中S1皮層區(qū)功能性重塑與感覺(jué)傳入的缺失有關(guān)，該區(qū)亦存在著神經(jīng)可塑性改變[22]。Charles等發(fā)現(xiàn)將S1區(qū)分區(qū)后，S13b/1區(qū)和3a區(qū)分別處理有髓鞘Aδ纖維和無(wú)髓鞘C纖維傳入的信息， 這兩種纖維傳入后，其量級(jí)、持續(xù)時(shí)間、S1區(qū)對(duì)其處理時(shí)不同的區(qū)域組合，可以為McGill問(wèn)卷中疼痛不同項(xiàng)目的主觀特點(diǎn)做解釋[23]，這也為今后研究PHN病人不同性質(zhì)的疼痛機(jī)制提供線索。

（7）小腦

傳統(tǒng)意義上的小腦通過(guò)與大腦、腦干和脊髓之間豐富的傳入和傳出聯(lián)系，參與軀體平衡和肌肉張力的調(diào)節(jié)，以及隨意運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)。然而，近年來(lái)許多研究發(fā)現(xiàn)小腦參與疼痛處理以及精神疾病的情感調(diào)節(jié)，fMRI研究顯示PHN病人小腦明顯活躍[2,7]，Eric等總結(jié)了小腦與疼痛的關(guān)系，無(wú)論在急性痛還是慢性痛中，小腦均存在活化，小腦能通過(guò)脊髓-橄欖小腦通路接受C纖維傷害性感受器的初級(jí)傳入引起小腦神經(jīng)元的活化，但是傷害性感受如何在小腦進(jìn)行編碼還有待進(jìn)一步研究。另外有研究報(bào)道電刺激和藥物刺激小腦能夠調(diào)節(jié)疼痛過(guò)程。因此，小腦是一個(gè)涉及情感處理、疼痛調(diào)節(jié)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)處理的多效應(yīng)的整合器[24]。

（8）其他腦區(qū)

Geha等的fMRI用于PHN觸誘發(fā)痛研究中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal grey, PAG)、內(nèi)側(cè)顳回(medial temporal gyrus, MTG)、PFC等腦區(qū)也存在顯著激活[2,7,8]，以上腦區(qū)關(guān)于PHN的具體分子機(jī)制尚未完全清楚，但是其關(guān)于神經(jīng)病理性疼痛已有相關(guān)發(fā)現(xiàn)，期待帶狀皰疹動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)更進(jìn)一步的研究。

PAG是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)有抑制疼痛作用的腦區(qū)，而延髓頭端腹內(nèi)側(cè)核群(rostral ventromedial medulla,RVM)是PAG下行投射至脊髓的中轉(zhuǎn)站，PAG 和RVM 均直接接收來(lái)自脊髓背角的上行感覺(jué)信號(hào)傳入。目前認(rèn)為PAG-RVM軸在疼痛調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮雙重作用，既有下行抑制又有下行易化作用，而神經(jīng)損傷后導(dǎo)致下行抑制和下行易化平衡改變，使得PAG-RVM下行抑制功能減弱，下行易化功能增強(qiáng)，進(jìn)而發(fā)生中樞敏化[25]。目前尚缺乏PHN關(guān)于PAGRVM軸的研究，期待進(jìn)一步研究。已有研究發(fā)現(xiàn)在纖維肌痛癥病人中PAG與腦島、ACC、PFC的連接增加，且與疼痛強(qiáng)度、病程及抑郁評(píng)分相關(guān)，提示PAG異常的功能連接可能導(dǎo)致疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能的紊亂，從而導(dǎo)致疼痛的慢性化進(jìn)程[26]。

一般認(rèn)為PFC是編碼急性和慢性疼痛中的認(rèn)知部分、評(píng)估疼痛的意義并對(duì)如何最好地應(yīng)對(duì)疼痛做出決定。Baliki等對(duì)慢性背痛(chronic back pain,CBP)病人研究發(fā)現(xiàn)，mPFC呈顯著激活[18]，另外，慢性疼痛病人存在著mPFC與后扣帶回、壓后皮層、內(nèi)側(cè)丘腦、PAG功能連接的異常[27]。MTG包括杏仁核后部和部分海馬回，已有研究發(fā)現(xiàn)杏仁核在炎性痛模型和神經(jīng)病理性疼痛模型中對(duì)于傷害性刺激均存在敏化現(xiàn)象[2]。

4. 總結(jié)和展望

fMRI技術(shù)的發(fā)展為全面探索PHN病人大腦活動(dòng)的內(nèi)部機(jī)制提供了新途徑。研究顯示PHN病人的腦區(qū)改變包括皮層區(qū)和皮質(zhì)下區(qū)域，涉及感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)認(rèn)知和學(xué)習(xí)記憶、情感和注意等多個(gè)功能腦區(qū)的參與，這些腦區(qū)相互作用構(gòu)成了一張復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，但是這些腦區(qū)的具體分子機(jī)制尚不明確。因此，研究PHN相關(guān)腦區(qū)具體機(jī)制以及帶狀皰疹急性期向后遺痛期轉(zhuǎn)化機(jī)制成為接下來(lái)工作的重要進(jìn)程。而且靜息態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生的本質(zhì)原因仍未有定論，其應(yīng)用于PHN領(lǐng)域的研究很少，目前研究成果尚無(wú)法有效地指導(dǎo)臨床PHN的治療。但是隨著這方面研究的逐漸增加，靜息態(tài)fMRI技術(shù)一定程度上能為PHN的預(yù)測(cè)和診斷、疼痛干預(yù)甚至新藥物研發(fā)等提供新思路。

[1]Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain:descriptions of chronic pain syndromes and de fi nitions of pain terms.Ed 2. International Association for the Study of Pain, Seattle, 1994.

[2]Geha P, Baliki M, Wang X,et al. Brain dynamics for perception of tactile allodynia (touch-induced pain) in postherpetic neuralgia. Pain, 2008, 138(3): 641 ～ 656.

[3]Helene B, Emilia P, Paolo M,et al. Burden of herpes zoster-associated chronic pain in Italian patients aged 50 years and over(2009-2010): a GP-based prospective cohort Study. BMC Infectious Diseases, 2014, 14: 637.

[4]Ralf B, Andreas B, Gunnar W. Neuropathic pain:diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment.Lancet Neurol, 2010, 9: 807 ～ 819.

[5]王錦琰, 羅非, 韓濟(jì)生. 內(nèi)、外側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)——傷害性信息處理的并行通路. 中國(guó)神經(jīng)科學(xué)雜志, 2003,19(6):416 ～ 419.

[6]張珊珊, 吳文. 慢性疼痛的腦機(jī)制及靜息態(tài)功能性磁共振研究. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 19(2):102 ～ 105.

[7]Geha P, Baliki M, Chialvo D,et al. Brain activity for spontaneous pain of postherpetic neuralgia and its modulation by lidocaine patch therapy. Pain, 2007,128(1-2):88 ～ 100.

[8]Jing L, Ying H, Minyi D,et al. Quantitative cerebral blood flow mapping and functional connectivity of postherpetic neuralgia pain: a perfusion fMRI study.Pain, 2013, 154(1): 110 ～ 118.

[9]梁豪文, 肖禮祖, 秋云海, 等. 帶狀皰疹不同階段局部一致性腦功能磁共振對(duì)比研究. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志 , 2014, 20 (10): 717 ～ 721.

[10]Gustin S, Wrigley P, Youssef A,et al. Thalamic activity and biochemical changes in individuals with neuropathic pain following spinal cord injury. Pain, 2014, 155(5):1027 ～ 1036.

[11]Moisset X, Bouhassira D. Brain imaging of neuropathic pain. Neuroimage, 2007, 37 (Suppl 1):S80～88.

[12]Llinas R, Ribary U, Jeanmonod D,et al. Thalamocortical dysrhythmia: A neurological and neuropsychiatric syndrome characterized by magnetoencephalography.Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96: 15222 ～ 15227.

[13]Davis K, Taub E, Duffner F,et al. Activation of the anterior cingulate cortex by thalamic stimulation in patients with chronic pain: a positron emission tomography study. J Neurosurg, 2000, 92(1): 64 ～ 69.

[14]Willias M. Astrocyte activation in the anteriorcingulate cortex and altered glutamatergicgene expression during paclitaxel-inducedneuropathic pain in mice. PeerJ,2015, 22(3): e1350.

[15]Ting-Ting L, Wen-Hua R, Xiao X,et al. NMDA NR2A and NR2B Receptors in the Rostral Anterior Cingulate Cortex Contribute to Pain-related Aversion in Male Rats. Pain, 2009, 146(1-2): 183 ～ 193.

[16]Frankland P , Teixeira C. A pain in the ACC. Mol Pain,2005, 1(2): 165 ～ 168.

[17]Amelia A, Daniel R, Baliki1 M,et al. Abnormalities in Hippocampal Functioning with Persistent Pain. J Neurosci, 2012, 32(17): 5747 ～ 5756.

[18]Amelia A, Bogdan P, Lejian H,et al. Reorganization of hippocampal functional connectivity with transition to chronic back pain. J Neurophysiol, 2014, 111:1065 ～1076.

[19]PeiChing C, Sarah L, Maria V,et al. Role of Nucleus Accumbens in Neuropathic Pain: Linked Multi-Scale Evidence in the Rat Transitioning to Neuropathic Pain.Pain, 2014, 155(6): 1128 ～ 1139.

[20]Schon D, Rosenkranz M, Regelsberger J,et al. Reduced perception of dyspnea and pain after right insular cortex lesions. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 178(11):1173 ～ 1179．

[21]Jeremy F, Mathilde B, Romain D,et al. Cholinergic Neurotransmission in the Posterior Insular Cortex Is Altered in Preclinical Models of Neuropathic Pain:Key Role of Muscarinic M2 Receptors in Donepezil-Induced Antinociception. J Neurosci, 2015, 35(50):16418 ～ 16430.

[22]Vartiainen N, Kirveskari E, Kallio-Laine K,et al.Cortical reorganization in primary somatosensory cortex in patients with unilateral chronic pain. J PAIN, 2009,10: 854 ～ 859.

[23]Charles J, Barry L, Oleg V,et al. The roles of primary somatosensory cortex in the coding of pain. Pain, 2013,154(3): 334 ～ 344.

[24]Moulton E, Schmahmann J, Becerra L,et al. The cerebellum and pain: passive integrator or active participator? Brain Res Rev, 2010, 65(1): 14 ～ 27.

[25]Saade N, Jabbur S. Nociceptive behavior in animal models for peripheral neuropathy: spinal and supraspinal mechanisms. Prog Neurobiol, 2008, 86(1): 22 ～ 47.

[26]Truini A, Tinelli E, Gerardi MC,et al. Abnormal resting state functional connectivity of the periaqueductal grey in patients with fibromyalgia. Clin Exp Rheumatol,2016, 34(2 Suppl 96): S129 ～ 133.

[27]Aaron K, Massieh M, Irit W,et al. Enhanced Medial Prefrontal-Default Mode Network Functional Connectivity in Chronic Pain and Its Association with Pain Rumination.J Neurosci, 2014, 34(11): 3969 ～ 3975 .

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.011

△通訊作者 zryanmin@zju.edu.cn