豐富環(huán)境訓(xùn)練緩解慢性炎癥痛的機制
——促進海馬齒狀回神經(jīng)元新生

·國際譯文·

豐富環(huán)境訓(xùn)練緩解慢性炎癥痛的機制
——促進海馬齒狀回神經(jīng)元新生

慢性疼痛是臨床上一種常見的癥狀，其持續(xù)時間長，難以治愈，影響患者的工作和生活。以往研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境豐富化結(jié)合主動鍛煉（EE-VEx，簡稱豐富環(huán)境訓(xùn)練）的認知行為療法可以緩解慢性痛。但是，具體機制尚不清楚。本文目的：探討豐富環(huán)境訓(xùn)練緩解慢性炎癥痛的效果及其機制。方法：（1）采用完全弗氏佐劑（CFA）建立小鼠慢性炎癥痛模型。（2）采用von Frey hair纖維絲檢測機械痛敏。采用熱輻射檢測熱痛敏。采用曠場實驗和高架實驗檢測焦慮樣行為。采用“物體-位置識別任務(wù)”檢測認知功能。（3）在Nestin-Cre小鼠，通過海馬局部注射AAV-DTA病毒的方法，特異性的去除背側(cè)海馬齒狀回（dDG）或腹側(cè)海馬齒狀回（vDG）的神經(jīng)元新生。結(jié)果：（1）與普通飼養(yǎng)環(huán)境相比，EE-Vex環(huán)境中生活過的CFA慢性炎癥痛小鼠，其熱痛敏、機械痛敏和焦慮樣行為都有明顯減輕。以上結(jié)果表明，豐富環(huán)境訓(xùn)練可以緩解痛覺過敏和焦慮樣行為。其機制如何呢？這也是作者要深入探討的問題。以往研究表明，豐富環(huán)境訓(xùn)練能夠促進成年海馬DG區(qū)新生神經(jīng)元的產(chǎn)生。海馬結(jié)構(gòu)復(fù)雜，根據(jù)解剖和功能不同，分為背側(cè)海馬和腹側(cè)海馬。dDG神經(jīng)元新生與空間及情景學(xué)習(xí)等認知功能有關(guān)。vDG神經(jīng)元新生與焦慮和抑郁樣行為有關(guān)。因此，作者進一步探討，海馬DG區(qū)（dDG和vDG）神經(jīng)元新生是否參與EE-VEx環(huán)境緩解痛覺過敏和焦慮樣行為的機制。（2）在普通飼養(yǎng)環(huán)境中，CFA慢性炎癥痛的10～14天（慢性期階段），dDG和vDG的神經(jīng)元新生均受到抑制。EE-VEx環(huán)境中生活過的CFA慢性炎癥痛小鼠，dDG和vDG的神經(jīng)元新生得到恢復(fù)。去除vDG神經(jīng)元新生時，EE-VEx緩解痛覺過敏和焦慮樣行為的作用均受到抑制。而去除dDG神經(jīng)元新生時，EE-VEx的作用無明顯影響。此結(jié)果提示，vDG區(qū)神經(jīng)元新生對于EE-VEx緩解痛覺過敏和焦慮樣行為很重要。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）促進海馬DG區(qū)新生神經(jīng)元的產(chǎn)生。EE-VEx是否通過BDNF這個關(guān)鍵分子，誘導(dǎo)vDG神經(jīng)元新生，從而緩解痛覺過敏和焦慮樣行為？（3）在普通飼養(yǎng)環(huán)境中的CFA慢性炎癥痛小鼠，dDG和vDG的BDNF含量下降。EEVEx環(huán)境中生活過的CFA慢性炎癥痛小鼠，dDG和vDG的BDNF含量得到恢復(fù)。在vDG和dDG區(qū)分別使用AAV-BDNF病毒，均可過表達BDNF并促進神經(jīng)元新生。隨后的行為學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)，vDG區(qū)過表達BDNF能夠明顯改善痛覺過敏和焦慮樣行為，dDG區(qū)過表達BDNF不影響痛覺過敏和焦慮樣行為。進一步說明，EE-Vex可能通過BDNF這個關(guān)鍵分子，誘導(dǎo)vDG神經(jīng)元新生，從而緩解痛覺過敏和焦慮樣行為。我們知道，疼痛至少包括三個維度：感覺、情緒和認知。以往研究表明，dDG區(qū)神經(jīng)元新生參與空間和情境學(xué)習(xí)等認知功能。dDG區(qū)神經(jīng)元新生是否參與慢性炎癥痛的認知改變？這是作者下一步要研究的內(nèi)容。（4）認知行為學(xué)實驗證明，慢性炎癥痛狀態(tài)下存在認知功能的損害。EE-Vex通過促進dDG區(qū)神經(jīng)元新生，緩解慢性炎癥痛的認知功能損害。綜上所述，EE-VEx可以從感覺、情緒和認知這三個維度緩解慢性炎癥痛。vDG區(qū)神經(jīng)元新生對于EE-VEx緩解痛覺過敏和焦慮樣行為很重要，dDG區(qū)神經(jīng)元新生對于EE-VEx改善慢性炎癥痛的認知功能損害很重要。該項研究為我們理解和治療慢性炎性痛提供了新的視角。

（Zheng J,et al. J Neurosc, 2017, 37(15):4145 ～ 4157. 劉風(fēng)雨 譯）