紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶同期放療治療初治局部晚期食管鱗癌患者的Ⅱ期臨床研究

陳　赟，艾沓杉，夏　怡，劉　琪，張軍華，趙快樂

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院，上海 200240

紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶同期放療治療初治局部晚期食管鱗癌患者的Ⅱ期臨床研究

陳赟1，艾沓杉1，夏怡2，劉琪1，張軍華1，趙快樂1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院，上海 200240

背景與目的：同期放化療是局部晚期食管癌非手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。該研究評價放療同期紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶每周方案化療對初治局部晚期食管鱗癌患者的療效及安全性。方法：入組條件為初治局部晚期食管鱗癌患者(T2-4N0-1M0-1a)，卡氏評分(KPS)大于等于70，無放化療禁忌證。治療方法：調(diào)強(qiáng)放療，61.2 Gy/34次(每天1次1.8 Gy)，放療第1天開始：紫杉醇50 mg/m2，第1天，聯(lián)合氟尿嘧啶300 mg/m2連續(xù)靜脈輸注96 h，每周1次，共5次。同期放化療結(jié)束后予以2個療程鞏固化療：紫杉醇175 mg/m2，第1天，聯(lián)合氟尿嘧啶1 800 mg/m2連續(xù)靜脈輸注72 h，每28 d 1次，共2次。研究患者的5年生存率及不良反應(yīng)。結(jié)果：2008年11月—2010年9月共入組50例患者。其中男性38例，女性12例；中位年齡58歲(26～75歲)；化療完成率為72%、放療完成率為98%；1、2、3和5年生存率分別為75%、56%、42%和28%；血液學(xué)毒性中，3度粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率為16%，未出現(xiàn)1例4度粒細(xì)胞缺乏及2度以上血小板下降及血紅蛋白下降。非血液學(xué)毒性中，2度手足麻木、肌肉酸痛、惡心、嘔吐及乏力的發(fā)生率分別為8%、4%、4%、2%和6%，2度及以上急性放射性食管炎、放射性肺炎及放射性皮膚反應(yīng)發(fā)生率為32%、44%和14%。無一例患者發(fā)生4度及以上不良反應(yīng)。結(jié)論：紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶每周方案是一種有效的治療局部晚期食管癌根治性放療同期化療方案，該方案的不良反應(yīng)較輕，安全可靠。

食管癌；紫杉醇；氟尿嘧啶；Ⅱ期臨床研究；同期放化療

美國腫瘤放射治療協(xié)助組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)設(shè)計的RTOG8501臨床研究結(jié)果奠定了同期放化療在局部晚期食管癌非手術(shù)治療的地位，該方案中采用的順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(cisplatin plus 5-fluorouracil，PF)方案是經(jīng)典的同期化療方案［1］。然而從RTOG8501臨床研究結(jié)果中，我們不難發(fā)現(xiàn)，雖然PF方案同期放療可較單純放療提高療效，但是該研究中食管鱗癌患者3年及5年生存率只有30%和21%，且有20%的患者出現(xiàn)4級以上嚴(yán)重不良反應(yīng)，且41%的患者不能按計劃完成放化療。因此，探索更加高效低毒和有放射增敏作用的新化療方案對進(jìn)一步提高食管癌同期放化療療效至關(guān)重要。近年來，基礎(chǔ)和臨床研究顯示紫杉醇對食管癌的有效率高，并有一定的放射增敏作用［2-4］。本研究設(shè)計了一項Ⅱ期臨床研究，采用紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶(paclitaxel plus 5-fluorouracil，TF)方案聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放射治療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)治療初治局部晚期食管鱗癌患者，評價TF方案在食管鱗癌根治性放化療的療效及不良反應(yīng)。

1　　資料和方法

1.1試驗設(shè)計及研究終點

為了研究TF方案在初治食管鱗癌根治性放化療的療效及不良反應(yīng)，我們設(shè)計了一個前瞻性、單中心、單臂的Ⅱ期臨床試驗。主要研究終點是5年生存率及不良反應(yīng)。計劃入組患者數(shù)為50例。

1.2入組條件

患者自愿參加并簽署知情同意書。胃鏡下活檢證實為食管鱗癌?；颊呷虢M前未接受過任何腫瘤相關(guān)治療，年齡18～75歲，卡氏評分大于等于70分，局部晚期(T2-4N0-1M0-1a)［參照美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第6版分期］，無既往惡性腫瘤病史，能進(jìn)流質(zhì)飲食，無嚴(yán)重的造血、心、肺、肝、腎功能異常和免疫缺陷等放化療禁忌證。

1.3放療

所有患者均采用IMRT 6 MV X線直線加速器常規(guī)分割照射。使用體位固定裝置及計算機(jī)斷層掃描(computer tomography，CT)模擬定位，CT掃描范圍從環(huán)狀軟骨到膈肌以下(可以根據(jù)腫瘤情況相應(yīng)增加范圍)，層厚5～8 mm，建議使用靜脈造影劑。勾畫靶區(qū)：大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)為食管原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(定義：氣管食管溝淋巴結(jié)短徑大于等于0.5 cm，縱隔淋巴結(jié)大于等于1 cm，淺表淋巴結(jié)經(jīng)細(xì)胞學(xué)證實)，臨床腫瘤靶區(qū)(clinical target volume，CTV)為GTV+食管原發(fā)病灶上下3 cm的正常食管，四周不外放邊界，計劃腫瘤靶區(qū)(planning target volume，PTV)為CTV四周和上下均外放1 cm，脊髓一側(cè)可以視情況作適當(dāng)修改，以避免脊髓高劑量的照射。劑量要求：劑量計算采用不均勻組織校正，要求大于等于99%的PTV體積接受大于等于95%的處方劑量，95%的PTV接受99%的劑量；PTV內(nèi)大于等于120%處方劑量的連續(xù)體積小于等于2 cm3；PTV外大于等于110%處方劑量的連續(xù)體積小于等于1 cm3。制定治療計劃時，要考慮到正常組織照射劑量的限制：脊髓最大點照射劑量不得超過45 Gy；雙肺(雙肺體積－PTV)V20小于等于30%，同時平均劑量小于等于15 Gy；心臟平均劑量小于40 Gy。處方照射劑量：61.2 Gy，共34次，每天1.8 Gy/次。當(dāng)患者出現(xiàn)以下血液學(xué)毒性時暫停放療：中性粒細(xì)胞少于1.0×109個/L或血小板少于50×109個/L。當(dāng)出現(xiàn)4級非血液學(xué)毒性時中止放療。放療最多可以推遲2周，否則原則上應(yīng)中止，除非研究者認(rèn)為有必要繼續(xù)放療。

1.4化療

放療開始后第1周開始每周同期行TF方案化療，放療期間共5次。具體方案：紫杉醇50 mg/m2，第1天，聯(lián)合氟尿嘧啶300 mg/m2，連續(xù)靜脈輸注96 h。最后一次每周TF方案化療后第28天行兩個療程鞏固化療，具體方案：紫杉醇175 mg/m2，第1天，聯(lián)合氟尿嘧啶1 800 mg/m2，每28天，連續(xù)靜脈輸注72 h。當(dāng)患者出現(xiàn)4級粒細(xì)胞缺乏、血小板下降或3級及以上非血液學(xué)毒性時，化療劑量較前一次劑量減少25%，當(dāng)患者出現(xiàn)3次4級粒細(xì)胞缺乏、血小板下降或3級及以上非血液學(xué)毒性時，終止化療?；熗七t時間不應(yīng)超過2周，否則原則上應(yīng)中止，除非研究者認(rèn)為有必要繼續(xù)化療。

1.5療效評價、不良反應(yīng)評估及隨訪

治療期間，患者每周進(jìn)行隨訪，治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，2年后每半年隨訪1次。隨訪終點為患者死亡?；颊哐簩W(xué)毒性及非血液學(xué)毒性反應(yīng)記錄參照不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)4.0版本［4］。評價入組患者的1、2、3及5年生存率。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件建立完整數(shù)據(jù)庫。生存時間從治療開始之日算起，到患者死亡時間或末次隨訪時間結(jié)束。采用Kaplan-Meier法得出入組患者的生存曲線及中位生存時間。

2　　結(jié)果

2.1入組患者特征

2008年11月—2010年9月共入組50例患者，所有患者符合入組條件，全部病例隨訪至2015年9月，失訪2例，隨訪率為96%。存活病例中位隨訪時間為64.6個月(60～72.4個月)。入組患者中位年齡58歲(26～75歲)；頸段、上、中及下胸段病變患者分別為18.8%、37.5%、31.3%和12.5%；Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲ期和Ⅳ期患者分別為14%、16%、56%和14%?；颊咴敿?xì)臨床資料見表1。

2.2治療情況

僅有1例患者因3度急性放射性肺炎終止放療，余下所有患者均完成61.2 Gy/34次放療，完成率為98%。46例患者完成同期5次化療，完成率為92%；其中34例患者完成所有7次化療，完成率為72%。不能完成5次同期化療的原因包括：放化療不良反應(yīng)3例(1例3度放射性食管炎，2例3度粒細(xì)胞缺乏)，患者拒絕1例。不能完成2次鞏固化療的原因包括：放化療不良反應(yīng)6例(3例3度放射性肺炎，3例3度粒細(xì)胞缺乏)，患者拒絕2例，不明原因2例。

表1　入組患者基本情況Tab. 1 Patient characteristics

2.3生存情況

中位生存時間為28.5個月，1、2、3及5年生存率分別為75%、56%、42%和28%(圖1)。

2.4不良反應(yīng)

早期不良反應(yīng)中血液學(xué)毒性：3度粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率為16%，未出現(xiàn)4度粒細(xì)胞缺乏及2度以上血小板下降及血紅蛋白下降。非血液學(xué)毒性：2度手足麻木、肌肉酸痛、惡心、嘔吐及乏力的發(fā)生率分別為8%、4%、4%、2%和6%，2度及以上急性放射性食管炎、放射性肺炎及放射性皮膚反應(yīng)發(fā)生率為32%、44%和14%。無一例患者發(fā)生4度及以上早期不良反應(yīng)(表2)。晚期不良反應(yīng)中，僅有2例患者出現(xiàn)3度晚期放射損傷。3度晚期食管放射損傷，主要表現(xiàn)為食管狹窄，需要食管擴(kuò)張治療。

圖1　　50例局部晚期食管鱗癌根治性放化療患者總生存曲線Fig. 1 Overall survival for 50 ESCC patients treated with definitive radiochemotherapy

表2　50例入組患者早期不良反應(yīng)情況Tab. 2 Chemotherapy and acute radiotherapy toxicity of 50 patients

3　　討論

同期放化療是局部晚期食管癌非手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，RTOG8501奠定了氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑化療方案為經(jīng)典的食管癌同期化療方案，然而整體治療效果并不令人滿意，5年生存率僅為21%，4度以上嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)20%［1］。因此研究者們致力于研究如何提高食管癌同期放化療的療效。Crosby等［5］嘗試將西妥昔單抗聯(lián)合同期PF化療方案，以期靶向治療能提高食管癌同期放化療的無治療失敗，該研究結(jié)果因在2期臨床研究中未得到陽性結(jié)果而終止，沒有進(jìn)入3期臨床研究。因而探索更加高效低毒和有放射增敏作用的新化療藥物是進(jìn)一步提高食管癌同期放化療療效的重要途徑之一，也是近年來食管癌放化療領(lǐng)域的研究熱點。Zhang等［6］采用傾向性配對方法對317例食管鱗癌根治性放化療患者進(jìn)行分析比較，發(fā)現(xiàn)多西他賽聯(lián)合順鉑(docetaxel plus cisplatin，DP)方案與傳統(tǒng)PF方案對比有較優(yōu)的OS和PFS，但DP方案在3到4級血小板減少及皮膚毒性上較PF方案發(fā)生率高。雖然該研究得到陽性的結(jié)果，但其為回顧性配對分析，證據(jù)尚不充分，還需要前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。Conroy等［7］將氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑(5-fluorouracil plus leucovorin plus oxaliplatin, FOLFOX) 方案與經(jīng)典的PF方案進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照，比較兩組食管癌同期放化療方案的優(yōu)劣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FOLFOX方案較PF方案并沒有顯著提高無進(jìn)展生存率［7］。可見，迄今為止尚未有充分證據(jù)證明其他食管癌同期化療方案優(yōu)于經(jīng)典PF方案。

1994年，美國紐約Memorial Sloan-Kettering和休斯頓M.D.Anderson腫瘤中心的聯(lián)合研究最早證明了紫杉醇是治療食管癌的最有效單藥之一，腺癌有效率為34%，鱗癌有效率為28%［3，8］。此后，多個研究機(jī)構(gòu)探索了多個含紫杉醇聯(lián)合方案，其中紫杉醇聯(lián)合順鉑(paclitaxel plus cisplatin，TP)方案［9-11］，紫杉醇聯(lián)合卡鉑(paclitaxel plus carboplatin，TC)方案［12］，紫杉醇聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶(paclitaxel plus cisplatin plus 5-fluorouracil，TPF)方案三藥聯(lián)合［13-14］是較常用組合，對局部晚期食管癌的有效率為41%～55%。2001年，M.D.Anderson腫瘤中心第一次將紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶每周同期化療方案應(yīng)用于食管癌術(shù)前新輔助放療，該研究發(fā)現(xiàn)每周同期TF方案化療耐受性良好且有效率高［15］。之后，該化療方案被RTOG0113臨床研究采用，作為其中一組同期化療方案(組A)與Memorial Sloan-Kettering腫瘤中心的TP方案(組B)對比，希望在這兩個方案中找到一個較好的方案與采用經(jīng)典方案PF同期放療的RTOG9405研究結(jié)果比較，以便了解在食管癌根治性同期放化療中，基于紫杉醇的同期化療方案是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的PF方案［16］。該研究結(jié)果顯示，A組的1年生存率為76%，B組的1年生存率為69%，均未達(dá)到預(yù)期的77.5%，雖然從統(tǒng)計學(xué)上看并沒有達(dá)到顯著性提高，但是從結(jié)果上看，A組的1年生存率的76%較RTOG 9405的66%有所提高，M.D. Anderson腫瘤中心設(shè)計的TF方案有一定的潛力。因此，我們借鑒該同期化療方案，設(shè)計了本項Ⅱ期臨床研究。

本項研究結(jié)果顯示，在TF方案療效方面，患者1年生存率為75%，與RTOG0113中M.D. Anderson腫瘤中心的TF組的76%相似［2］；RTOG0113未提供2年以上的生存率，本研究患者隨訪時間較長，2年生存率為56%，較RTOG9405中較優(yōu)的低劑量組2年生存率的40%高［17］；本研究3年及5年生存率為42%及28%，較RTOG8501研究結(jié)果中3年生存率的30%和5年生存率的26%高［4］。總體而言，本研究方案療效滿意。在不良反應(yīng)方面，無一例患者發(fā)生4度及以上不良反應(yīng)，TF化療方案安全性好。值得注意的是，本研究2度及以上急性放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率分別為32%和44%，臨床應(yīng)用中應(yīng)注意及時發(fā)現(xiàn)并處理患者的放射損傷癥狀。當(dāng)然，本研究存在一些缺陷，如樣本量較少，無平行對照組，單中心等不足，研究結(jié)果可能存在一定偏倚。在本研究的基礎(chǔ)上，本單位正在進(jìn)行一項對比TF方案同PF方案同期放化療對初治局部晚期食管鱗癌患者療效的Ⅲ期多中心前瞻性隨機(jī)對照研究。

紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶每周方案是一種有效的治療局部晚期食管癌根治性放療同期化療方案，該方案的不良反應(yīng)較輕，安全可靠。本研究樣本數(shù)較少，進(jìn)一步針對TF方案的Ⅲ期多中心前瞻性隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行中，期待該研究結(jié)果可以更有說服力的支持本文觀點。

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Results of a phase Ⅱ study of concurrent 5-fluorouracil/paclitaxel plus radiotherapy in patients with carcinoma of the esophagus

CHEN Yun1, AI Tashan1, XIA Yi2, LIU Qi1, ZHANG Junhua1, ZHAO Kuaile1
(1. Department of Radiation Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Radiation Oncology, Shanghai Minhang District Cancer Hospital, Shanghai 200240, China)
Correspondence to: ZHAO Kuaile E-mail: kuaile_z@sina.com

Background and purpose: Concurrent radiochemotherapy is the standard modality for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) patients. This clinical trial aimed to assess the effectiveness and toxicity of continuous infusion of 5-fluorouracil (5-FU) and weekly paclitaxel combined with radiotherapy in ESCC patients. Methods: Patients with locally advanced (T2-4N0-1M0-1a) esophageal squamous cell carcinoma were enrolled in a prospective, single-institutional, single-arm study of definitive chemoradiotherapy. Patients2civ 96 h) for 5 days a week for 5 weeks, plus paclitaxel (50 mg/m2) given during 3 hours every week for 5 weeks. Patients were recommended to receive 2 courses of consolidation chemotherapy after concurrent radio (chemo) therapy (5-FU 1 800 mg/m2civ 72 h, plus paclitaxel 175 mg/m2every 28 days). The primary endpoints of the study were 5 year overall survival and acute toxicity. Results: Fifty patients were enrolled in this study, including 38 male patients and 12 female patients; median age: 58 years (ranged 26 to 75 years). 72% patients completed all the chemotherapy and 98% patients dose of radiotherapy. 1-, 2-, 3-, and 5- year survival were 75%, 56%, 42% and 28% respectively. Among haematological toxicities, grade 3 leukopenia (16%) was recorded, and no patients experienced any ≥ grade 2 thrombocytopenia or anaemia. Among non-haematological toxicities, the rates of grade 2 peripheral neurotoxicity, arthralgias and myalgias, nausea, vomiting, and fatigue were 8%, 4%, 4%, 2% and 6% respectively. The rates of ≥ grade 2 acute radiationinduced esophageal toxicity, radiation pneumonitis and skin toxicity were 32%, 44% and 14% respectively. No treatment-related deaths occurred and no patients experienced any ≥ grade 4 toxicities. Conclusion: Continuous infusion of 5-FU plus paclitaxel given concurrently with radiotherapy may be an effective and tolerable treatment option for ESCC patients.

the full

61.2 Gy with IMRT in 34 fractions. Patients had a Karnofsky performance status of 70 or greater, and normal liver, renal, and bone marrow functions. Patients were recommended to receive concurrent 5-FU (300 mg/m

Esophageal cancer; Paclitaxel; 5-fluorouracil; Phase Ⅱ study；Chemoradiotherapy

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.11.008

R735.1

A

1007-3639(2016)11-0926-06

國家自然科學(xué)基金項目(21172043)。

趙快樂E-mail：kuaile_z@sina.com

（2016-05-10

2016-06-15）