庫(kù)欣病合并腦萎縮1例報(bào)告☆

譚惠文　余葉蓉　魏懿　安振梅　王椿　李建薇　蔡博文　姜曙

·病例報(bào)告·

庫(kù)欣病合并腦萎縮1例報(bào)告☆

譚惠文*余葉蓉*魏懿**安振梅*王椿*李建薇*蔡博文***姜曙***

庫(kù)欣病腦萎縮

庫(kù)欣病是由于垂體腺瘤分泌過(guò)多促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）從而導(dǎo)致血漿皮質(zhì)醇升高一系列相關(guān)表現(xiàn)的綜合征[1]。早在20世紀(jì)80年代，臨床醫(yī)生觀察到嬰兒痙攣患兒經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)腦萎縮。相較于無(wú)功能垂體腺瘤（non-functioning pituitary adenomas,NFPA）患者，庫(kù)欣病患者可存在彌漫性腦病變，其中合并腦萎縮相對(duì)少見(jiàn)。最近有少量報(bào)道顯示嚴(yán)重庫(kù)欣病患者可存在彌漫性腦萎縮，其中青少年居多[2,3]。華西醫(yī)院垂體瘤及相關(guān)疾病中心最近診斷和治療1例嚴(yán)重庫(kù)欣病合并腦萎縮，報(bào)道如下。

1　資料

患者，男，31歲，因“臉部變圓、痤瘡4+年，皮膚紫紋2年，乏力伴下肢水腫2月余”入院。4年多前患者出現(xiàn)面部變圓、雙下肢乏力，未予重視和治療。2年前出現(xiàn)腋下及上腹部?jī)?nèi)側(cè)面及大腿內(nèi)側(cè)散在粗大紫紋、面部痤瘡、多毛、雙下肢皮膚色素沉著等癥狀，伴頭暈癥狀，測(cè)血壓最高為：190mmHg/110mmHg，當(dāng)?shù)卦\所診斷為“高血壓病”，予中藥治療（具體不詳）。2個(gè)多月前出現(xiàn)乏力、氣短、雙下肢凹陷性水腫癥狀，伴有活動(dòng)后心慌等癥狀，無(wú)胸悶、胸痛、夜間不能平臥?，F(xiàn)為進(jìn)一步診治，門(mén)診以“庫(kù)欣綜合征，垂體微腺瘤？”收住內(nèi)分泌科。無(wú)肝炎、結(jié)核或其他傳染病史，無(wú)藥物過(guò)敏史，否認(rèn)吸煙、酗酒、藥物依賴(lài)等。2012年因“腎結(jié)石”曾在岷江醫(yī)院行手術(shù)治療，家族史無(wú)特殊。檢查：體溫37℃，脈搏106次/分，呼吸20次/分，血壓155mmHg/97mmHg，身高98cm，體質(zhì)指數(shù)（BMI）29.0kg/m2，神志清楚，滿月臉，全身皮膚色澤深，雙下肢散在色素沉著，雙側(cè)腋下、上腹部側(cè)面及大腿內(nèi)側(cè)可見(jiàn)散在粗大紫紋，發(fā)髻線降低，前額可見(jiàn)較多短細(xì)毛發(fā)，面部可見(jiàn)痤瘡，水牛背，心界向左下擴(kuò)大，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。腹部飽滿，全腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，雙下肢凹陷性水腫。

輔助檢查：血常規(guī)、免疫組化、腫瘤標(biāo)志物、凝血常規(guī)無(wú)明顯異常。促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）94.98 ng/L,血質(zhì)醇（8-10時(shí)）：1018.00 nmol/L。午夜皮質(zhì)醇（24時(shí)）：1045.00nmol/L?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)（OGTT）：空腹血糖9.01 mmol/L、餐后2h血糖 18.75 mmol/L，糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）7.1%，提示糖尿病（特殊類(lèi)型）。甲狀腺功能正常：TSH 1.340 mU/L、FT3 3.13 pmol/L、FT4 10.97 pmol/L。性激素結(jié)合球蛋白13.56 nmol/L、孕酮1.83 ng/mL、睪酮 1.60 ng/mL、脫氫表雄酮硫酸酯18.730 μmol/L。小劑量地塞米松抑制（LDSST）不被抑制，次晨皮質(zhì)醇（8-10時(shí)）2912.00 nmol/L、ACTH 121.10 ng/L。標(biāo)準(zhǔn)8mg大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（HDSST）基線皮質(zhì)醇907.3 nmol/L，ACTH 94.98 ng/L，服用地塞米松后皮質(zhì)醇1330 nmol/L，ACTH 96.32 ng/L，提示ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣綜合征。精氨酸血管加壓素（DDAVP）刺激試驗(yàn)基線PTC1270nmol/ L，刺激后峰值PTC 1709.00 nmol/L。基線ACTH 98.51 ng/ L，峰值A(chǔ)CTH（90min）307.10 ng/L，提示皮質(zhì)醇和ACTH均有不同程度升高，ACTH峰值為基線值達(dá)3倍以上，提示DDAVP刺激試驗(yàn)陽(yáng)性，結(jié)合HDSST結(jié)果支持ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣綜合征診斷。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速，左房大？左室高電壓；ST-T改變。心臟彩超提示：雙房擴(kuò)大；左室肥厚；三尖瓣輕度返流伴輕度腓動(dòng)脈高壓。胸部CT提示：左肺上葉及雙下肺炎變；心臟增大，心包少量積液；腓動(dòng)脈主干增粗；雙側(cè)胸腔少量積液；脂肪肝；雙側(cè)胸部多發(fā)肋骨陳舊性骨折。蝶鞍冠矢狀位MRI示：垂體體積增大，其內(nèi)見(jiàn)結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)影，大小約1.2cm×0.9cm×0.8cm，T1WI呈等信號(hào)。診斷：垂體瘤；腦萎縮。見(jiàn)圖1。

本例患者表現(xiàn)為庫(kù)欣綜合征典型的“滿月臉、水牛背”，向心性肥胖和皮膚紫紋等臨床體征，血漿皮質(zhì)醇顯著增加且晝夜節(jié)律消失，ACTH升高，地塞米松抑制試驗(yàn)和DDAVP興奮試驗(yàn)均支持ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣綜合征診斷。雙側(cè)巖下竇采血（BIPSS）提示垂體來(lái)源，左側(cè)巖下竇有明顯ACTH分泌優(yōu)勢(shì)，庫(kù)欣病診斷明確，結(jié)合蝶鞍區(qū)影像學(xué)（MRI）考慮垂體左側(cè)占位病變。隨后于神經(jīng)外科行經(jīng)蝶竇垂體瘤摘除術(shù)（TSS），術(shù)中見(jiàn)直徑約3mm腫瘤，位于垂體偏左側(cè)，完整切除，病理證實(shí)“垂體促腎上腺激素腺瘤”，免疫組化及特殊染色ACTH(+)，催乳素(+)，GH(-)，LH(±)，TSH(±)，F(xiàn)SH(-)。術(shù)后患者無(wú)明顯不適，血壓128mmHg/80mmHg，血鉀4.28mmol/L，高皮質(zhì)醇血癥已經(jīng)明顯緩解，復(fù)查皮質(zhì)醇132.3 nmol/L，ACTH 14.22 ng/L，術(shù)后3個(gè)月復(fù)查ACTH 41.57ng/L,PTC 422.5nmol/L。目前血糖、血壓控制可，囑患者加強(qiáng)飲食控制，增加運(yùn)動(dòng)，控制體重，治療后皮質(zhì)醇水平恢復(fù)正常后患者抑郁焦慮量表評(píng)分有明顯改善，目前仍在進(jìn)一步隨訪中。

2　討論

庫(kù)欣綜合征大部分是垂體來(lái)源即庫(kù)欣病，庫(kù)欣綜合征的鑒別診斷和病因診斷相對(duì)復(fù)雜，極有挑戰(zhàn)性[1,4]。本例患者影像學(xué)提示垂體腺瘤和腦萎縮，BIPSS證實(shí)垂體來(lái)源ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣綜合征，術(shù)后病理結(jié)果支持垂體ACTH腺瘤，TSS術(shù)后患者癥狀明顯緩解，高ACTH和高皮質(zhì)醇血癥得以糾正進(jìn)一步證實(shí)庫(kù)欣病診斷。

本例患者反應(yīng)相對(duì)較差，近期記憶力明顯下降，智力評(píng)分相對(duì)低下,蝶鞍區(qū)MRI提示存在明顯腦萎縮。追問(wèn)病史，排除可能致腦萎縮的早產(chǎn)、產(chǎn)傷、缺氧缺血性腦病、腦炎、高熱驚厥、吸煙，飲酒等危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)報(bào)道[2]，隨著庫(kù)欣綜合征患者高皮質(zhì)醇血癥的糾正，其腦萎縮可有不同程度逆轉(zhuǎn)，記憶力也可得到改善，年輕個(gè)體的這種可逆轉(zhuǎn)效應(yīng)相對(duì)老年個(gè)體更為顯著。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，持續(xù)注射糖皮質(zhì)激素可影響海馬的結(jié)構(gòu)和功能，而在糖皮質(zhì)激素恢復(fù)正常后，海馬的突觸結(jié)構(gòu)可基本恢復(fù)正常,提示糖皮質(zhì)激素而非ACTH在庫(kù)欣綜合征患者中的腦萎縮扮演了重要的角色。本例患者腦萎縮程度或神經(jīng)精神癥狀可能與皮質(zhì)醇濃度、波動(dòng)幅度和病程有密切聯(lián)系。有研究顯示，相較于腎上腺來(lái)源和垂體來(lái)源的庫(kù)欣綜合征，異位ACTH瘤患者精神癥狀往往更嚴(yán)重，盡管病程明顯短于其他兩種病因患者，其中超過(guò)50%患者有自殺傾向，提示精神癥狀嚴(yán)重程度與皮質(zhì)醇濃度呈正相關(guān)[5]。海馬區(qū)負(fù)責(zé)記憶與學(xué)習(xí)，也是人體糖皮質(zhì)激素受體分布較多的區(qū)域，長(zhǎng)期的高皮質(zhì)醇血癥可顯著影響海馬區(qū)等邊緣系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，因而庫(kù)欣病患者可表現(xiàn)出不同程度的認(rèn)知功能或記憶障礙。

高皮質(zhì)醇血癥致腦萎縮的機(jī)制尚不十分明確。大腦皮質(zhì)存在糖皮質(zhì)激素受體，是糖皮質(zhì)激素的主要靶器官之一，長(zhǎng)期的高皮質(zhì)血癥可影響大腦結(jié)構(gòu)和功能。目前認(rèn)為高皮質(zhì)醇血癥可通過(guò)干擾糖代謝而減少大腦對(duì)葡萄糖的攝取利用,還可以導(dǎo)致體內(nèi)脂肪和蛋白質(zhì)代謝異常及電解質(zhì)紊亂。高于生理劑量的皮質(zhì)醇可導(dǎo)致興奮型氨基酸的釋放及活性增加，抑制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子合成減少和減少神經(jīng)元生成，從而導(dǎo)致腦部結(jié)構(gòu)和功能的改變[6]。其他可能的機(jī)制包括：糖皮質(zhì)激素本身有潴鈉排鉀作用。庫(kù)欣病時(shí)鹽皮質(zhì)激素的作用顯著，使機(jī)體總鈉量顯著增加，血容量擴(kuò)大，進(jìn)而導(dǎo)致血壓上升及不同程度的水腫[7]。本例患者就診時(shí)血壓有一定程度升高，這本身是誘發(fā)微出血的直接誘因之一。高皮質(zhì)醇血癥可導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解加速，合成減少，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，長(zhǎng)期負(fù)氮平衡可引起皮膚菲薄和毛細(xì)血管脆性增加。另外，庫(kù)欣綜合征的高皮質(zhì)醇狀態(tài)有可能導(dǎo)致血液粘稠度增高，引起的大腦微血栓形成，最終導(dǎo)致腦萎縮。高皮質(zhì)醇血癥誘導(dǎo)血糖升高和胰島素相對(duì)匱乏而進(jìn)一步導(dǎo)致脂解作用加強(qiáng)，患者皮膚菲薄，血管彈性下降，同樣顱內(nèi)微血管由于脂肪墊的緩沖作用減弱，進(jìn)而導(dǎo)致容易發(fā)生微出血灶，從而影響大腦功能[7，8]。本案例的磁敏感成像（SWI）提示患者腦實(shí)質(zhì)內(nèi)散在微出血灶。庫(kù)欣病患者的情緒和認(rèn)知障礙嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，經(jīng)治療后患者高皮質(zhì)醇狀態(tài)解除，其大腦的結(jié)構(gòu)和功能改變會(huì)部分恢復(fù)，但不完全可逆，我們繼續(xù)隨訪患者，前瞻性地研究腦萎縮的狀況是否隨著高皮質(zhì)醇血癥的解除而恢復(fù)，從而為庫(kù)欣病患者的預(yù)后和臨床實(shí)踐提供更多的參考。

圖1　A：蝶鞍區(qū)MRI冠狀位，雙側(cè)額頂葉、半卵圓中心、側(cè)腦室旁見(jiàn)結(jié)節(jié)狀、斑片狀稍長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)影；B：蝶鞍區(qū)MRI矢狀位；C：蝶鞍區(qū)MRI軸位；D：磁敏感成像（SWI）示右側(cè)小腦半球、腦橋及雙側(cè)基底節(jié)區(qū)見(jiàn)點(diǎn)狀、結(jié)節(jié)狀低信號(hào)影，未見(jiàn)異常血管團(tuán)影。腦室和腦池不大，中線結(jié)構(gòu)居中，顱骨未見(jiàn)異常。雙側(cè)篩竇及乳突可見(jiàn)長(zhǎng)T2信號(hào)影。腦實(shí)質(zhì)內(nèi)散在缺血、腔梗灶可能，腦白質(zhì)脫髓鞘改變。右側(cè)小腦半球、腦橋及雙側(cè)基底節(jié)區(qū)散在小出血灶可能

綜上，蝶鞍區(qū)影像學(xué)和IPSS有助于庫(kù)欣病的鑒別診斷，磁敏感成像（SWI）有助于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)散在微出血灶的發(fā)現(xiàn)。庫(kù)欣病與腦萎縮之間的存在一定相關(guān)性，這一臨床現(xiàn)象值得臨床醫(yī)師的重視。庫(kù)欣病患者認(rèn)知障礙的機(jī)制以及腦功能的改變?nèi)杂写M(jìn)一步研究。

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（責(zé)任編輯：甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.09.010

☆四川省科技廳科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2015SZ0019-9）

*四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科垂體瘤及相關(guān)疾病診療中心（成都 610041）

**四川大學(xué)華西醫(yī)院影像科垂體瘤及相關(guān)疾病診療中心

***四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科垂體瘤及相關(guān)疾病診療中心

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2016-06-22）