利用人的生物樣本和遺傳信息研究的倫理審查要點

黃 瑾，林 云，段露清

(1 上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，上海 201299,john70550@163.com; 2 上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科技教育處，上海 200125)

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利用人的生物樣本和遺傳信息研究的倫理審查要點

黃 瑾1，林 云2，段露清1

(1 上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，上海 201299,john70550@163.com; 2 上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科技教育處，上海 200125)

涉及人的生物樣本和遺傳信息的研究在精準醫(yī)學的推動下越來越重要，但由于生物樣本和遺傳信息的特殊性，保護不力，會影響捐贈者的利益和權利，其倫理審查方式引起極大關注。結合國際倫理審查準則和具體實踐，對生物樣本和遺傳信息中知情同意的特點和倫理審查要點進行了論述，認為尊重受試者權益和福祉始終應放在倫理審查的首位；倫理委員會應該對特殊情況下免知情同意書做出謹慎審查，充分權衡受試者的風險和試驗的負擔。

生物樣本；遺傳信息；倫理審查

隨著生物醫(yī)學、精準醫(yī)學的不斷創(chuàng)新，在國家戰(zhàn)略的大背景下，生物樣本作為一種戰(zhàn)略資源的意識不斷加強，醫(yī)療機構對于留存樣本開展生物醫(yī)學研究的需求不斷增強。然而，針對生物樣本和遺傳信息采集和使用的倫理審查爭議從來沒有停止過[1-2]。當前涉及人的生物樣本和遺傳信息研究倫理審查問題比較集中地體現(xiàn)在以下三類研究項目中，一是隨著生物樣本庫的建立，在獲取生物樣本時；二是二次使用生物樣本庫中的人體材料或健康信息時；三是使用臨床診療、檢驗時剩余樣本進行研究時。以上三類情形，是否需要知情同意、如何進行知情同意、倫理審查的要點有哪些，都是非常引人關注的問題。國家相關管理部門出臺的有關文件，也未對生物樣本和遺傳信息研究的倫理審查做出非常明確的指導意見。針對這個突出問題，本文從倫理委員會審查的角度做一闡述。

1 生物樣本庫研究所需樣本采集的倫理審查

1.1 研究所需樣本采集、儲存和使用是否需要進行知情同意

生物樣本庫的建立，在收集樣本過程中最主要的倫理問題是：不能確定將來樣本用于什么研究，捐贈者的知情同意權會因此受到限制甚至被忽視。人體樣本包含了可識別的個人信息，這些信息的不恰當泄露會給提供者或他人帶來傷害。知情同意是保證受試者了解并理解試驗或研究的目的和內(nèi)容，并自愿同意參加試驗或研究的原則。知情同意也是規(guī)避風險的有效手段。依照《赫爾辛基宣言》的原則，醫(yī)學研究開展前，對于使用可識別身份的人體材料或數(shù)據(jù)的醫(yī)學研究，研究者需獲得樣本捐贈者的知情同意，方可采集、儲存和使用其生物樣本，以保護他們的利益和權利。所以，在針對建立生物樣本庫的研究中，獲取捐贈者的知情同意是非常必要的。

1.2 知情告知的信息要素的審查

建立生物樣本庫的目的，是為了制定統(tǒng)一的技術標準、統(tǒng)一的管理機制以及統(tǒng)一的質控體系，組成重大疾病防治研究平臺，集中醫(yī)院豐富的臨床病例資源，針對突發(fā)疫情和嚴重影響人民群眾健康的重大疾病開展研究，提高診治水平[3]。這就導致該類研究知情同意的特點是：在初次告知時，無法準確地告知樣本捐贈者或患者研究的具體內(nèi)容，這與通常目的明確的臨床研究所要求的知情同意書存在明顯的不同，所以告知要素也各有側重[4]。針對采集和使用捐贈者樣本的知情同意告知要素見表1。

一般采集常規(guī)診療患者的生物樣本，需單獨制定一份知情同意書，進行告知。如果采集臨床研究中受試者的生物樣本，則需要在研究的知情同意書中包含獨立的章節(jié)對此進行說明。

1.3 對廣泛告知方式的倫理審查

人體生物樣本采集是為醫(yī)學科學研究而用，更關注對疾病的認識、新診療方法和藥物的研制，捐贈者往往無法獲得眼前的既得利益，具有一定的公益性，這時患者做出參與或不參與的自由度較大，實際上也給知情同意過程造成一定的困難。在采集生物樣本用于樣本庫建設時，為了在保護捐贈者知情同意權的前提下，提高知情同意的效率，國內(nèi)外專家逐漸趨向采用“廣泛同意”的方式處理針對樣本庫收集環(huán)節(jié)的知情同意[5-6]。相關內(nèi)容可以采用“選擇-不參加”(opt-out)或“選擇-參加”(opt-in)的模式進行，即醫(yī)療機構可以告知所有新來患者，他們的病歷檔案可能會因研究目的被利用，給予患者同意或拒絕這種利用的機會。opt-out模式作為一種簡化程序有可能被誤用或濫用，必須采取合適的措施預防。倫理委員會需要根據(jù)風險的大小來審查采用何種方式是符合受試者利益最大化的。有學者指出[7]，opt-out模式在滿足以下條件時才能夠顯示出公正性：研究者要充分提醒受試者其生物樣本將用于未來的研究；為受試者提供真實的充足的信息。然而，由于組織樣本和研究設計的多樣性，每一種研究采用何種模式，不盡相同。對于以下四種情況采用opt-in模式可能更加妥當：①高風險研究或增加受試者負擔的研究；②使用爭議性的或高影響性的技術；③采用敏感的組織樣本類型進行研究；④研究涉及弱勢人群。鑒于告知方式本身的風險，以及未來研究風險的不可預測性，所以倫理委員會應充分討論和評估以決定研究者采用何種模式才能更好的保護受試者權益，并對其增加不同的倫理評判意見。

表1 采集人體生物樣本知情同意書告知要素

2 二次利用生物樣本的倫理審查

2.1 是否可以免知情同意

二次利用樣本或遺傳信息開展研究，很多受訪者都傾向于需要向捐贈者再次告知，但在具體操作層面分歧較大[8]。美國對于二次使用生物樣本采取比較寬容的態(tài)度，如果使用去鏈接的樣本，經(jīng)倫理委員會批準可以免知情同意。這也符合國內(nèi)一些實際情況的需要，實施再次同意確實受到多方面因素的影響。一方面對那些儲存樣本，可能已經(jīng)留存了很多年，如再次聯(lián)系捐獻者，會增加研究者人力、物力支出，增加負擔，另一方面會因為研究費用高而無法支撐，再者，一些研究者甚至倫理委員會成員也無法拿出準確的意見。當前國內(nèi)的法律法規(guī)對免知情同意沒有任何明確的規(guī)范，這就導致存在濫用免知情同意的潛在風險。所以，在現(xiàn)階段，倫理委員會應對是否免除知情同意謹慎判斷，使用好其決定權。

倫理委員會一般應根據(jù)以下四點原則和特定條件判定是否免除知情同意，將臨床診療中獲得的病歷和生物樣本在沒有患者/受試者同意的情況下用于研究：①參與研究對受試者造成的風險不大于最小風險；②如果免除知情同意，受試者的權利或利益不會受到侵犯；③受試者的隱私和機密或匿名得到有效的保護；④研究的設計是回答一個重要的問題，若規(guī)定需獲取知情同意將使研究不可行。對以上四點條件的判斷有時是比較困難的，也是比較具有爭議性的，所以倫理審查委員會要嚴格把握。

2.2 研究者申請免知情告知的注意點

超過80%的受訪者認為在知情同意書中應讓捐贈者做出選擇是否需要再次告知[8]，然而，也有很多捐贈者并不認為知情同意很重要，他們有時甚至不會認真地閱讀知情同意書。盡管現(xiàn)實如此，但是作為研究者，努力告知捐贈者關于研究的詳情仍然是研究者的職責。向倫理委員會提交免知情同意申請時，需要把握以下原則：①免除知情同意的申請僅在經(jīng)倫理委員會批準后，方可實施。研究者有責任向倫理委員會解釋為什么沒有獲得受試者知情同意的情況下，仍是符合道德標準的(《赫爾辛基宣言》，2013年，第32條)。②研究者需注意，不能因為“如果受試者拒絕或不愿意同意參加，將使得研究無法實施”這樣的證據(jù)作為獲得免除知情同意的理由(《人體生物醫(yī)學研究國際倫理指南》，2002年，第18條)；③如果研究使用的生物樣本或數(shù)據(jù)能夠鏈接到捐贈者本人，或者研究者需要鏈接到捐贈者本人或其相關人員才能進行全面的研究，這時是不適合提出免知情同意申請的。④再次告知通常還受到原知情同意條件的限制。因為如果在初次尋求知情同意時，如果捐贈者在單列的一項：“您是否同意將自己的樣本用于未來的其他研究?”中選擇“不同意”，研究者需尊重受試者的權利，不可使用其樣本。

3 使用臨床診療時剩余樣本進行的研究的倫理審查

一些注冊類體外診斷試劑盒的臨床試驗，使用常規(guī)診療過程中剩余的體液樣本作為研究的材料，往往忽略了遞交倫理委員會審查。也有研究者在治療過程中采集患者的血樣，以驗證藥物干預對疾病靶蛋白或目標基因的影響時，往往認為這是很小風險的研究，忽略了將研究方案在實施前提交倫理委員會審查和批準。類似這樣的研究有特定的研究目的，研究對象，對風險和受益的評估也比較容易做出，是需要告知還是可以免除知情同意呢？

國家衛(wèi)生計生委和國家食品藥品監(jiān)督管理總局對以上類型的研究都做出了相關規(guī)定：研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。也就是說，如果該研究中不涉及收集患者的醫(yī)學信息，僅僅對新試劑盒的靈敏度或穩(wěn)定性等一些技術指標進行研究時，對受試者幾乎不造成風險，可以申請免除知情同意。但如果對新試劑盒的臨床診斷效果的判斷需要聯(lián)系受試者的疾病診療信息和其他臨床檢測信息時，這時免除知情同意就很難被倫理委員會批準了。

倫理委員會批準免知情同意需要相當?shù)闹斏?。因為，往往存在以下詬?。孩俨捎盟^檢驗科廢棄樣本的說法不準確，有時會是因研究而額外多抽的血樣；②這種研究為前瞻性研究，客觀上并非無法獲得受試者知情同意；③研究者是否能夠真正做到“去標識化”措施，使生物樣本完全匿名并脫離與患者信息間的關聯(lián)性，以保證從該研究樣本不會得到有關患者個人的具體信息？如果是注冊類研究，往往保留鏈接方法，以便溯源檢查。由此可見前瞻性的收集樣本用于研究，是一定需要提交倫理委員會審查決定是否能夠免知情同意的。

有時我們也會看到這樣的情況，一個研究既要使用樣本庫中已有的樣本，同時還需要對未收集入庫的、新的同類樣本進行研究，這時是否可能免知情同意呢？可以分別對待。倫理委員會如果認為必要，可以對其使用現(xiàn)有去標識化的樣本給予免除知情同意的批準意見，同時要求其在收集和使用新的樣本前獲得受試者的知情同意。

4 對撤銷同意的倫理審查

如捐贈者撤銷同意，研究者則不應該再使用其生物樣本和遺傳資源數(shù)據(jù)，除非資源數(shù)據(jù)和生物樣本已被不可逆轉地切斷了與受試者的關聯(lián)。如果沒有被不可逆轉地切斷關聯(lián)，有關數(shù)據(jù)和生物樣本則應按照受試者的愿望加以處理。如果受試者的愿望無法確定或不可行，或不可靠，有關的數(shù)據(jù)和生物樣本則應不可逆轉地切斷與受試者的關聯(lián)或加以銷毀。受試者或患者已明確地拒絕任何研究利用其病歷和生物樣本，只有在公共衛(wèi)生緊急需要時才可利用。

受試者究竟在撤銷同意時，能不能真正保護自己的樣本和信息？

為了避免這種撤銷同意的形式虛設，所以要加強初次告知和同意。研究者在初次告知時必須征得受試者對樣本后續(xù)處理的同意，是立即銷毀？幾年后銷毀？還是永久儲存？儲存什么類型的樣本？可以用于其他研究？還是不能用于其他研究？是否需要匿名？匿名的手段？等等。以上條款的完整性和可操作性，是倫理委員會審查的要點。如果受試者改變主意。原來允許使用的，現(xiàn)在不允許使用了。研究者如何操作？一般原則是如果樣本上有受試者的名字，社保號，等等相關信息，還能找到這份樣本，需按照受試者的意見，將其銷毀。如果還能辨認出這位受試者的相關數(shù)據(jù)，也需要剔除。如果這份樣本已經(jīng)被匿名化處理，沒有姓名，社保號，只有“某男，40歲，前列腺癌”等醫(yī)學信息，這份樣本能否使用呢？受試者或患者已明確地拒絕任何研究利用其病歷和生物樣本，只能在公共衛(wèi)生緊急需要時才可利用。

再有一種極端情況：樣本已經(jīng)辨別不出受試者，已經(jīng)采集其遺傳信息或健康信息，受試者要求撤銷，怎么辦？受試者要求主張權利。這樣的權利如何保護？筆者認為該情況屬于“受試者的愿望不可行”，首要的保護受試者隱私權，要確保其樣本真的已經(jīng)去標示。

要保護好受試者撤銷樣本使用的權利，就需要初次告知受試者樣本使用的條件，尊重受試者最初的意見，并加強樣本的匿名保護。再有，倫理委員會應該著重審查研究者制定的初次知情同意書中如何保護受試者的社會信息和遺傳信息的，這也關系到撤銷的內(nèi)容和權利。

5 對隱私與保密措施的倫理審查

利用生物樣本和遺傳信息的研究除了應充分尊重捐贈者的知情權以外，另一關鍵倫理問題在于如何保護他們的隱私。研究者必須采取一切措施保護研究受試者的隱私和他們個人信息的機密(《赫爾辛基宣言》，2013年，第24條)。由于生物樣本研究涉及基因信息，其復雜性更要求保護受試者“可被鑒別的”信息，通過強調一些特殊的問題保護他們的隱私。所以研究要保護的不僅僅是受試者社會屬性的隱私，如姓名，年齡，社會保險號等，更要保護受試者的遺傳屬性的隱私，如基因相關種族特征，疾病特征等。當然，受試者也應被告知研究者保守機密的能力受到法律和其他規(guī)定的限制，以及機密泄露的可能后果(《人體生物醫(yī)學研究國際倫理指南》，2002年8月修訂，第18條)。

通常有二種保密措施來保護病歷資料數(shù)據(jù)和生物樣本：樣本不可逆的匿名化處理(Irreversible anonymization)和可逆的匿名化處理(Reversible anonymization)?？勺R別的生物樣本是指那些人體組織樣本和(或)與其有聯(lián)系的相關信息，可直接或通過使用代碼識別聯(lián)系上“捐贈者”，對其可作為可逆的匿名化處理；非識別的生物樣本，是指通過“合理努力”仍不能獲取相關捐贈者信息數(shù)據(jù)或對捐贈者加以識別的生物樣本，對其可作為不可逆的匿名化處理。

6 結論和建議

利用人的生物樣本和遺傳信息研究是倫理審查遇到的重要挑戰(zhàn)。當前主要面對的三類研究涉及的知情同意的特點和倫理審查要點總結見表2。在倫理審查時，尊重受試者權益和福祉始終應放在倫理審查的首位，即需要將樣本與信息作為捐贈人的重要物權加以尊重，充分告知獲得其同意后才可以使用。倫理委員會應該謹慎審查在特殊情況下免知情同意書的情況，需要權衡獲取知情同意時可能存在的操作性問題，充分權衡受試者的風險和研究的負擔。盡可能通過優(yōu)化知情同意的時點、告知的內(nèi)容、告知的方式等加以綜合處理，減小捐贈者風險，同時降低研究的成本。

表2 不同類型涉及生物樣本和遺傳信息研究知情同意的特點和倫理審查要點

注：1.CFDA《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》附件1倫理審查的主要內(nèi)容

2.本文表1

3.本文1.3

4.本文2.1〔參考文獻〕

[1] 王延光.中國的生物信息庫和倫理問題[J].中國醫(yī)學倫理學，2010，23(5)：12-16.

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〔修回日期 2016-09-03〕

〔編 輯 李丹霞〕

Key Points of Ethics Review on the Clinical Research Involving in Human Biomaterials and Genetic Data

HUANGJin1,LINYun2,DUANLuqing1

(1DepartmentofPharmacy,PudongNewAreaPeople′sHospitalofShanghai,Shanghai201299,China,E-mail:john70550@163.com; 2TechnologyandEducationDivision,ShanghaiHealthandFamilyPlanningCommission,Shanghai200125,China)

With the promotion of the precision medicine, clinical research involving in biological sample and genetic data is becoming more and more important. However, due to the specificity of biological samples and the genetic information, these cannot be well protected, which will affect the donor's interests and rights, the ethical review caused broad concerns. Combined with the international ethical standards and practice, this paper discussed the characteristics of informed consent and ethical review key points in the biological samples and genetic information. It suggested that respecting for the donors' interests and welfare should be put in the first place of ethical review. Ethics review board should review the exemption of informed consent carefully in the specific situations and balance the risk of the objects and the burden of the research fully.

Biomaterial; Genetic Data; Ethics Review

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.06.26

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會鵬程計劃項目計劃(2015PC06)；浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)學科帶頭人培養(yǎng)計劃(PWRd2014-11)

，E-mail：ylin7977@163.com

R-052

A

1001-8565(2016)06-1005-05

2016-07-27〕