地西他濱聯(lián)合維甲酸、三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病自體移植后復(fù)發(fā)患者1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張桂芳++仇惠英++沙信山++周敏

摘要：目的 探討急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）患者二次復(fù)發(fā)后的診治及預(yù)后。方法 回顧性分析1例APL二次復(fù)發(fā)后的臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 該例患者第一次復(fù)發(fā)后再誘導(dǎo)達(dá)二次緩解，后行自體造血干細(xì)胞移植，但1月余后患者再次復(fù)發(fā)，予地西他濱、維甲酸、三氧化二砷聯(lián)合治療后骨髓能獲得緩解，但是患者骨髓抑制時(shí)間長(zhǎng)，后又合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）、顱內(nèi)出血等情況而死亡。結(jié)論 地西他濱治療急性早幼粒細(xì)胞白血病二次復(fù)發(fā)有一定療效，但其骨髓抑制時(shí)間長(zhǎng)，長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：地西他濱，急性早幼粒細(xì)胞白血病，復(fù)發(fā)，自體移植

急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）是一種特殊類型急性髓系白血病，起病兇險(xiǎn)，容易發(fā)生DIC引起死亡。近二十年來(lái)，隨著全反式維甲酸（ATRA）及砷劑的應(yīng)用，臨床緩解率及長(zhǎng)期生存率明顯提高，成為可以治愈的白血病之一。但仍有少部分難治或復(fù)發(fā)患者存在，現(xiàn)對(duì)我院1例地西他濱聯(lián)合維甲酸、三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病自體移植后復(fù)發(fā)患者進(jìn)行報(bào)道，同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1臨床資料

患者，男性，54歲，因"牙齦腫痛、發(fā)熱伴乏力半月"于2011年1月25日入院。既往有"高血壓"病史十余年，口服降壓藥維持血壓，有"痛風(fēng)"史十余年，有"結(jié)核性胸膜炎"病史。入院查體：BP 140/90 mmHg。右下肢腳踝內(nèi)側(cè)可見(jiàn)一長(zhǎng)約3cm結(jié)痂傷口，周圍可見(jiàn)直徑約10 cm片狀瘀斑，右側(cè)鼻腔可見(jiàn)少許血痂，有填塞物，胸骨無(wú)壓痛，肝脾肋下未及。入院查血常規(guī)：WBC 11.11×109/L，Hb 95g/L，PLT 31×109/L，血凝常規(guī)：PT：Fbg 1.5g/L，D-D二聚體I5.75 ug/ml。白細(xì)胞分類：N 8%，L 14%，幼稚+早幼粒細(xì)胞>78%；生化全套：GGT 158.0 U/L，血糖：9.2 mmol/L，TG3.34 mmol/L，LDH：444.0 U/L。免疫分型示分析83.2%細(xì)胞群體CD34、CD13、CD33、CD2陽(yáng)性，其余陰性，為髓系表達(dá)；PML/RARα融合基因定量報(bào)告示：10808copies/10000ablcopies。染色體：46，XY，t（15；17）。入院后予維甲酸10 mg tid、三氧化二砷10 mg qd雙誘導(dǎo)治療，并輸注血漿等對(duì)癥支持，誘導(dǎo)兩天后白細(xì)胞升高，并出現(xiàn)體重增加、發(fā)熱，查胸部CT：左側(cè)胸腔少量積液，左上肺及右下肺輕度感染，考慮誘導(dǎo)分化綜合癥，予抗感染及地塞米松、柔紅霉素治療效果不佳，誘導(dǎo)第7 d WBC升至36.01×109/L，停用維甲酸，繼續(xù)予三氧化二砷誘導(dǎo)、間斷柔紅霉素治療，誘導(dǎo)第14 d血常規(guī)：WBC 3.34×109/L，Hb 84 g/L，PLT 33×109/L，考慮分化綜合癥好轉(zhuǎn)，繼續(xù)加用維甲酸誘導(dǎo)。誘導(dǎo)治療第23 d查血常規(guī)：WBC 8.99×109/L，Hb 75 g/L，PLT 75×109/L，復(fù)查骨髓形態(tài)示：急性早幼粒細(xì)胞白血病化療后早幼粒細(xì)胞比例正常但嗜酸性粒細(xì)胞比例升高，紅系受抑。本病緩解后停用維甲酸、三氧化二砷，并行腰穿及預(yù)防性鞘注，腦脊液檢查未見(jiàn)異常?；颊哂?011年4月9日予柔紅霉素60 mg，d1～d2+柔紅霉素40 mg d3單藥?kù)柟袒煛?011年6月16日予艾諾寧10 mg*3 d單藥?kù)柟獭?011年10月19日予善唯達(dá) 10 mg qd d1-3，阿糖胞苷50 mg q12 h d1-5鞏固化療。鞏固化療期間復(fù)查骨穿均在緩解中，PML/RARα均陰性；并腰穿及預(yù)防性鞘注3次，腦脊液檢查均未見(jiàn)明顯異常。

化療結(jié)束后患者予維甲酸、復(fù)方黃黛片交替維持治療5個(gè)月，后患者自行停藥，未定期門診對(duì)訪。患者2012年10月食用海鮮后出現(xiàn)全身皮疹，瘙癢明顯，查血常規(guī)： WBC 4.5×109/L，Hb 117 g/L，PLT 47×109/L 。2012年10月15日復(fù)查骨髓象示：原幼細(xì)胞及早幼粒細(xì)胞比例偏高，占72%。MRD：11.7%?？紤]本病復(fù)發(fā)，予維甲酸、三氧化二砷再誘導(dǎo)，并聯(lián)合吡柔比星化療，期間因白細(xì)胞過(guò)高暫停維甲酸（WBC 126.2×109/L），治療期間血象逐步下降，2012年11月21日血常規(guī)WBC 0.76×109/L，Hb 47 g/L，PLT 4×109/L。2012年11月22日骨髓象：M3復(fù)查本次髓象示：粒系比例明顯偏高，嗜酸細(xì)胞比例偏高。PML-RARa定量報(bào)告：5632copies/10000ablcopies?；颊咄瑫r(shí)合并感染、胸悶、氣急，予聯(lián)合抗感染、無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助支持等治療好轉(zhuǎn)。根據(jù)骨髓形態(tài)及融合基因結(jié)果考慮本病未緩解，繼續(xù)予維甲酸、三氧化二砷誘導(dǎo)治療，2012年12月17日血常規(guī)WBC 1.65×109/L，Hb 69 g/L，PLT 83×109/L復(fù)查骨髓象示：急性早幼粒細(xì)胞白血病-M3髓象基本完全緩解。并行腰穿及預(yù)防性鞘注，腦脊液未見(jiàn)異常。2013年1月8日復(fù)查骨髓涂片示：M3髓象仍在緩解中，PML/RARa快速FISH陰性，并行腰穿及預(yù)防性鞘注，腦脊液未見(jiàn)異常。2013年1月9日起予"中劑量阿糖胞苷+米西寧"鞏固化療，具體為：阿糖胞苷1.0g q12 h*4 d d1-4、米西寧10 mg qd*2 d d5-6，化療結(jié)束后骨髓抑制期予G-CSF動(dòng)員，并于2013年1月28日成功采集自體外周血造血干細(xì)胞，MNC：1.7×108/kg，其中CD34+%：0.61%，CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)：1.04×106/kg。2013年2月22日復(fù)查骨髓涂片：急性早幼粒白血病M3在緩解中，PML/RARα定量：<10copies/10000ablcopies。2013年2月26日開(kāi)始FAB減低劑量方案預(yù)處理，于2013年3月8日回輸自體造血干細(xì)胞，+1 d起予G-CSF促進(jìn)粒系重建，骨髓空虛期合并發(fā)熱，予抗感染對(duì)癥支持治療好轉(zhuǎn)，+14 d粒系重建，+30d左右血小板逐步回升。+31 d（2013年4月10日）復(fù)查骨穿示：M3髓像緩解中，早幼粒2.5%。PCR未檢測(cè)到PML-RARα融合基因。后患者好轉(zhuǎn)出院。

患者2013年5月19日因進(jìn)食海鮮后出現(xiàn)皮疹，2013年5月27日查血常規(guī)示 WBC 4.6×109/L，Hb 68g/L，PLT 12×109/L，復(fù)查骨髓示M3復(fù)發(fā)骨髓象。患者尚未尋找供體且根據(jù)患者及家屬意愿，不考慮行異基因造血干細(xì)胞移植。2013年5月30日起嘗試予地西他濱（晴唯可）25 mg qd*5 d去甲基化治療、維甲酸及三氧化二砷雙誘導(dǎo)治療，后患者一直處于骨髓抑制狀態(tài)，2013年6月18日WBC 1.1×109/L，Hb 71 g/L，PLT 3×109/L。復(fù)查骨穿示：M3復(fù)查髓象在緩解中伴嗜酸性粒細(xì)胞比例增高。PML/RARα定量：2399copies/10000ablcopies，考慮本病尚未緩解。三氧化二砷用至第28 d（2013年6月26日）予停用。2013年6月27日出現(xiàn)腰背部及左下肢帶狀皰疹，2013年6月28日出現(xiàn)上消化道出血，2013年6月30日患者訴頭痛，頭顱CT示蛛網(wǎng)膜下腔出血，予抗病毒、止血、抑酸、脫水、輸注血小板等對(duì)癥支持治療后病情好轉(zhuǎn)，但患者血象始終低下，2013年7月18日血常規(guī)WBC 1.8×109/L，Hb 69 g/L，PLT 13×109/L，當(dāng)日予復(fù)查骨髓形態(tài)示：急性早幼粒細(xì)胞白血病在緩解中，有核細(xì)胞增生低下。PML-RARα定量：<10copies/10000 abl copies，結(jié)合骨髓形態(tài)及融合基因結(jié)果考慮本病在緩解中。經(jīng)治療患者帶狀皰疹、上消化道出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等情況好轉(zhuǎn)，患者三系低下考慮為地西他濱骨髓抑制期較長(zhǎng)有關(guān)。

2013年7月22日起予地西他濱35 mg（晴唯可25 mg+10mg） qd*3 d、維甲酸10 mg tid*21 d、三氧化二砷10 mg qd*21 d治療，2013年8月15日血常規(guī)：WBC 1.4×109/L，Hb 71g/L，PLT 24×109/L，2013年9月10日復(fù)查后骨髓形態(tài)示完全緩解。2013年9月10日起再予維甲酸10 mg tid（14 d）、三氧化二砷10 mg qd（14 d）， 2015年10月15日復(fù)查骨髓形態(tài)：髓象在緩解中（早幼粒細(xì)胞1.5%）。PML-RARα定量：37copies/10000 abl copies。2013年10月21日血常規(guī)示血紅蛋白 78 g/L，血小板計(jì)數(shù) 9×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.2×109/L，2013年10月22日予維甲酸10 mg tid（14 d）、三氧化二砷10 mg qd（14 d）。2013年10月19日患者訴頭痛，2013年10月23日行腰穿及鞘注，腦脊液蛋白定量 1.23 g/L，潘氏試驗(yàn) 陽(yáng)性（1+），白細(xì)胞計(jì)數(shù)1320.00×106/L?？紤]合并CNSL，予間斷腰穿及鞘注化療藥物，2013年10月28日腦脊液常規(guī)示潘氏試驗(yàn) 陽(yáng)性（2+），紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3650.00×106/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 5200.00×106/L，嗜中性粒細(xì)胞 10.00%，顏色灰白，淋巴細(xì)胞 70.0%，透明度混濁，異常細(xì)胞20%。2013年12月09日腦脊液蛋白定量 0.47 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 550.00×106/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.00×106/L，潘氏試驗(yàn)陰性。2013年12月09日予三氧化二砷10mg qd*14 d治療。2014年01月03日患者出現(xiàn)神志不清，胡言亂語(yǔ)，頭顱CT示：顱內(nèi)散在出血點(diǎn)，蛛網(wǎng)膜下腔出血。予對(duì)癥支持治療后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，1 w后患者死亡。

2討論

急性早幼粒細(xì)胞白血病誘導(dǎo)階段予維甲酸、砷劑聯(lián)合化療藥物治療，達(dá)到CR后鞏固及維持治療。對(duì)于難治/復(fù)發(fā)患者可選擇進(jìn)入臨床研究或行造血干細(xì)胞移植，對(duì)于首次復(fù)發(fā)后獲得二次緩解且融合基因陰性的患者可行自體造血干細(xì)胞移植[1]。該病例中患者因未能按要求行鞏固維持治療于一年半余復(fù)發(fā)，首次復(fù)發(fā)后獲得二次緩解且融合基因陰性，并行自體造血干細(xì)胞移植，但移植后僅1月余又再次復(fù)發(fā)，該患者不考慮異基因造血干細(xì)胞移植，此時(shí)該如何進(jìn)行有效治療成為難題。去甲基化藥物地西他濱治療MDS的療效已被廣泛認(rèn)可，隨著地西他濱的深入研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)AML患者中存在2中或2種以上基因異常甲基化。體外應(yīng)用地西他濱有助于誘導(dǎo)hPer3基因表達(dá)和促AML細(xì)胞凋亡[2]。近年來(lái)地西他濱也被用于治療急性髓系白血病。地西他濱聯(lián)合CAG方案被證實(shí)在復(fù)發(fā)、難治AML中有一定療效[3]。地西他濱對(duì)APL患者NB4細(xì)胞有增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡的作用[4]，地西他濱聯(lián)合三氧化二砷對(duì)NB4細(xì)胞增殖抑制及誘導(dǎo)凋亡有協(xié)同作用，其機(jī)制可能與恢復(fù)或增加DAPK的表達(dá)有關(guān)。同時(shí)有研究表明地西他濱和全反式維甲酸均可以抑制APL細(xì)胞株HL-60的增殖以及促進(jìn)HL-60細(xì)胞分化，兩者聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用[5]。對(duì)于該例患者異基因造血干細(xì)胞移植是唯一可能治愈的方法，但患者不考慮，而單純予維甲酸、砷劑聯(lián)合化療恐難取得良好療效，根據(jù)地西他濱治療AML的經(jīng)驗(yàn)，我們嘗試地西他濱聯(lián)合維甲酸、三氧化二砷，治療后復(fù)查骨髓形態(tài)提示再次獲得緩解，PML-RARα定量：<10copies/10000 abl copies，提示治療有效，但患者骨髓抑制時(shí)間長(zhǎng)，三系一直低下，未予蒽環(huán)類等化療藥物鞏固治療，后又予地西他濱聯(lián)合維甲酸、三氧化二砷鞏固治療一次，再次復(fù)查骨髓形態(tài)仍提示緩解，但融合基因陽(yáng)性（37copies/10000 abl copies），雖然后續(xù)予維甲酸和/或三氧化二砷治療，但自二次復(fù)發(fā)后7月患者因CNSL、顱內(nèi)出血等原因死亡。根據(jù)上述治療，我們認(rèn)為地西他濱治療APL復(fù)發(fā)有一定療效，但同地西他濱治療MDS患者時(shí)相似，骨髓抑制時(shí)間較長(zhǎng)，血象恢復(fù)緩慢，而該患者系A(chǔ)PL二次復(fù)發(fā)，需定期鞏固化療，這給我們后續(xù)再行鞏固化療造成一定難度。地西他濱對(duì)APL復(fù)發(fā)患者的療效有待更多病例總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。

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