低氧與常氧狀態(tài)下羅紅霉素在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)比較

邵 濤，秦 一，徐平湘,3，徐唯哲，趙 亮，馬 毅， 郝維佳，薛 明,3

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京 100069；2.中國航天科工集團(tuán)七三一醫(yī)院藥劑科，北京 100074；3.生物醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)與儀器北京實驗室，北京 100069)

?

低氧與常氧狀態(tài)下羅紅霉素在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)比較

邵 濤1,2，秦 一1，徐平湘1,3，徐唯哲1，趙 亮1，馬 毅1， 郝維佳1，薛 明1,3

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京 100069；2.中國航天科工集團(tuán)七三一醫(yī)院藥劑科，北京 100074；3.生物醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)與儀器北京實驗室，北京 100069)

目的 研究比較在低氧和常氧條件下，常用抗生素羅紅霉素在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征。方法 建立快速高效的超高效液相質(zhì)譜聯(lián)用法，測定大鼠血漿中羅紅霉素的濃度。SD大鼠灌胃給予羅紅霉素(10 mg·kg-1)，測定不同時間點的大鼠血漿藥物濃度，分別計算低氧與常氧大鼠的主要藥代動力學(xué)參數(shù)，并進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果 在1～1 000 μg·L-1濃度間，羅紅霉素在血漿中有良好的線性關(guān)系，定量下限為1 μg·L-1。羅紅霉素在常氧和低氧大鼠體內(nèi)主要藥動學(xué)參數(shù)分別為：AUC(0-t)7 576 μg·h· L-1和 3 761 μg· h·L-1；MRT(0-t)5.6 h和7.7 h；T1/23.4 h和3.9 h；tmax3.1 h和 3.4 h；Cmax1 116 μg·L-1和372 μg·L-1；CL 1.5 和3.0 L·h-1·kg-2。與常氧大鼠藥動學(xué)參數(shù)比較，低氧狀態(tài)下羅紅霉素在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)Cmax和AUC均有明顯降低。 結(jié)論 低氧條件下，羅紅霉素在大鼠體內(nèi)的體內(nèi)暴露量明顯降低，結(jié)果為羅紅霉素在低氧狀態(tài)下的給藥方案優(yōu)化和調(diào)整提供了重要的實驗依據(jù)。

羅紅霉素；超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法；低氧；常氧；藥代動力學(xué)；大鼠血漿

低氧(hypoxia)是影響生命活動和疾病發(fā)展的重要因素之一，在低氧環(huán)境下，機體組織器官的代謝功能會發(fā)生異常變化[1-2]，結(jié)果會影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等藥代動力學(xué)過程，進(jìn)而影響藥物的療效和毒性[3-4]。因此，隨著藥代動力學(xué)研究的深入和臨床個體化給藥的需求，尤其是高原低氧環(huán)境影響和急進(jìn)高原人群的增加，人們越來越關(guān)注低氧對藥物藥代動力學(xué)的影響及其后果[5]。在高原低氧條件容易引起呼吸系統(tǒng)感染，而羅紅霉素(roxithromycin)是臨床治療肺部感染的常用抗生素之一, 羅紅霉素配合頭孢類等抗生素廣泛用于高原呼吸系統(tǒng)的感染治療[6-9]。同時，羅紅霉素對支原體肺炎和解脲脲原體引起的泌尿系統(tǒng)感染等也有良好療效[10]。在藥代動力學(xué)方面，羅紅霉素耐酸而不易被胃酸破壞，在胃腸道吸收好，維持血藥濃度較高水平，其峰值為所有大環(huán)內(nèi)酯類最高，組織分布廣泛[11-12]?；诹_紅霉素的抗感染療效與其體內(nèi)血藥濃度水平和藥代動力學(xué)特征密切相關(guān)，因此，本文應(yīng)用我們建立的UPLC-MS/MS方法研究比較了低氧和常氧狀態(tài)下大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)特征，結(jié)果為臨床合理用藥提供重要的實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥物與試劑 羅紅霉素(批號：130557-201103)和克拉霉素(批號： 130558-201303)標(biāo)準(zhǔn)品均購自中國食品藥品檢定研究院，純度≥99%，結(jié)構(gòu)見Fig 1。乙腈、甲醇購自Thermo Fisher 公司 (Waltham, Australia)。實驗所用水為雙蒸水，甲酸購自Dikma Reagent 公司 (Beijing, China)。實驗所用其他試劑純度均為色譜級別。

1.2 實驗動物 Sprague-Dawley (SD) 大鼠，體質(zhì)量220 g～260 g，♂，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，動物合格證編號：SCXK (京) 2012-0001。頸靜脈插管大鼠，體質(zhì)量為220 g～260 g，♂，購自思科諾思生物科技有限公司，實驗動物合格證號：SCXK (京) 2016-0001。動物實驗部分經(jīng)過首都醫(yī)科大學(xué)動物倫理委員會批準(zhǔn)，動物倫理編號AEEI-2016-016。1.3 儀器 Agilent 1290超高效液相色譜儀聯(lián)用Agilent 6490三重四級桿質(zhì)譜；2D5-2A型低速離心機(北京醫(yī)用離心機廠產(chǎn)品)；高速離心機(美國Sigma公司)；萬分之一電子天平(北京賽多利斯科學(xué)儀器有限公司)；Vortex-Genie 2旋渦混合器(美國SI公司)；ZORBAX Eclipse Plus-C18色譜柱(100 mm×2.1 mm i.d，3.5 μm，美國Agilent公司)；pH測試計(德國賽多利斯公司)；一次性針頭式尼龍濾膜(0.22 μm，北京鼎國昌盛生物技術(shù)有限責(zé)任公司)；1～10 μL，1～200 μL及1～1 000 μL移液器(德國Brand公司)。

Fig 1 Chemical structures of roxithromycin (A) and clarithromycin (B)

1.4 色譜與質(zhì)譜條件 液相色譜 (liquid chromatography，LC)：流動相為乙腈 ∶水(35 ∶65，V/V)(水相中加入15 mmol·L-1乙酸)，流速0.4 mL·min-1；柱溫40 ℃；進(jìn)樣量5 μL。質(zhì)譜部分：電噴霧離子化離子源(electro spray ionization，ESI)，正離子檢測模式；干燥氣溫度為200 ℃；干燥氣體流速為16 L·min-1；噴霧器壓力為35 Psi；鞘氣溫度為250 ℃；鞘氣 (N2)流速為12 L·min-1；毛細(xì)管電壓為3 500 V；噴嘴電壓為1 500 V。質(zhì)譜掃描方式為多重反應(yīng)監(jiān)測模式(multiple reaction monitoring, MRM)，定量分析的離子(m/z) 分別為837.5→679.5(羅紅霉素，20 ev)和748.5.→158.1(內(nèi)標(biāo)為克拉霉素，30 ev)。1.5 血漿樣品處理 取1.5 mL離心管，加入大鼠血漿樣品100 μL，加入濃度為200 μg·L-1的內(nèi)標(biāo)克拉霉素溶液10 μL，渦旋混勻。之后加入300 μL甲醇進(jìn)行蛋白沉淀，每個樣品均渦旋2 min,使其充分混勻，于13 000 r·min-1高速離心10 min。用一次性針頭吸取上清液，過0.22 μm的有機膜，轉(zhuǎn)移到樣品瓶內(nèi)插管中。進(jìn)樣體積均為5 μL。1.6 標(biāo)準(zhǔn)溶液配置 分別精密稱取羅紅霉素和克拉霉素5 mg，溶解于5 mL容量瓶中，以色譜級甲醇定容，分別配制成1 g·L-1的克拉霉素和羅紅霉素標(biāo)準(zhǔn)儲備液。再用流動相將羅紅霉素儲備液稀釋成梯度工作液：10 000、5 000、1 000、500、100、50、10 μg·L-1，同時將內(nèi)標(biāo)克拉霉素儲備液稀釋成200 μg·L-1的工作液。將儲備液和工作液均保存在4 ℃冰箱中備用。1.7 羅紅霉素在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)比較

1.7.1 常氧狀態(tài)下的藥代動力學(xué) 將6只♂ SD插管大鼠分別編號并稱重，按照10 mg·kg-1的給藥劑量，灌胃給藥。給藥前禁食12 h，自由飲水。分別于給藥前和給藥后5、10、20、30 min及1、2、4、6、8、16、24、36 h經(jīng)頸靜脈取血約0.4 mL，置于含肝素的EP管中，13 000 r·min-1離心10 min，分離得到上層血漿。之后按“1.5”項下操作處理。

2 結(jié)果

2.1 方法學(xué)考察與驗證

2.1.1 方法的專屬性 按照“1.4”的質(zhì)譜條件，分別對羅紅霉素和內(nèi)標(biāo)克拉霉素進(jìn)行質(zhì)譜全掃，測得羅紅霉素的核質(zhì)比為：m/z 837.5→679.5(Fig 2)、克拉霉素為：m/z 748.5→158.1(Fig 2)。大鼠空白血漿、空白血漿外加藥物、大鼠給藥后血漿樣品經(jīng)處理后的MRM模式色譜圖見Fig 3，由圖可見，羅紅霉素與內(nèi)標(biāo)克拉霉素在血漿中無內(nèi)源性干擾。羅紅霉素的出峰時間為1.8 min，內(nèi)標(biāo)的出峰時間為1.6 min。2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線及定量下限 取1.5 mL離心管數(shù)支，分別加入梯度濃度的羅紅霉素溶液10 μL和內(nèi)標(biāo)溶液 (200 μg·L-1) 10 μL，再分別加入大鼠空白血漿100 μL，渦旋混勻，配制成羅紅霉素濃度分別為1、5、10、50、100、500、1 000 μg·L-1的含藥血漿。按“1.5”項下操作，進(jìn)行LC-MS/MS分析。以羅紅霉素質(zhì)量濃度X(μg·L-1)為橫坐標(biāo)，羅紅霉素與內(nèi)標(biāo)峰面積之比Y為縱坐標(biāo)，采用加權(quán) (1/X2) 最小二乘法進(jìn)行線性回歸，制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到回歸方程為Y=0.028+0.016X，r2=0.991。多次測量最低定量下限(S/N>10)，其值為1 μg·L-1。

2.1.3 準(zhǔn)確度與精密度測定 配制羅紅霉素濃度分別為1、2、200、800 μg·L-1的含藥血漿作為質(zhì)控樣品，在1 d內(nèi)每個濃度各配制5份樣品，計算樣品和內(nèi)標(biāo)峰面積的比值，代入隨行的標(biāo)準(zhǔn)曲線，得出樣品的濃度，計算日內(nèi)準(zhǔn)確度與精密度。連續(xù)測定3 d共3批樣品，計算日間準(zhǔn)確度與精密度，結(jié)果見Tab 1。從表中看出，大鼠血漿質(zhì)控樣品的日內(nèi)、日間精密度均小于9%，準(zhǔn)確度均在±11.2%以內(nèi)，符合生物樣品分析要求。

Fig 2 Product ions of roxithromycin and clarithromycin (IS)

2.1.4 提取回收率與基質(zhì)效應(yīng) 配制羅紅霉素濃度分別為1、2、200、800 μg·L-1的含藥血漿，每個濃度平行5份，測定所得羅紅霉素的峰面積與空白血漿經(jīng)樣品處理后加入對應(yīng)濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液的峰面積之比，計算提取回收率；空白血漿經(jīng)過樣品處理后加入最低定量下限、低、中、高4個濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液得到的峰面積與對應(yīng)濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液的峰面積之比，計算基質(zhì)效應(yīng)，結(jié)果見Tab 2。結(jié)果表明，羅紅霉素在該方法下回收率在76.8%以上，基質(zhì)效應(yīng)控制在±15.3%之內(nèi)。

Tab 1 Intra-and inter-day of precision and accuracy of roxithromycin ±s, n=5)

Tab 2 Recovery and matrix effect of roxithromycin in rat plasma ±s, n=5)

2.1.5 穩(wěn)定性 配制羅紅霉素濃度分別為1、2、200、800 μg·L-1的含藥血漿，每個濃度平行5份，分別考察其室溫放置4 h、3次凍融循環(huán)和-80℃凍存30 d穩(wěn)定性。結(jié)果表明，與0時刻含藥血漿相比較，變異均在1%范圍內(nèi)(Tab 3)。表明含藥血漿在上述條件下穩(wěn)定。

Tab 3 Stability of roxithromycin in rat plasma ±s, n=5)

2.2 羅紅霉素在常氧和低氧大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)比較 對常氧狀態(tài)和低氧狀態(tài)下的大鼠，分別給藥后測定其對應(yīng)時間點的血漿中羅紅霉素的峰面積，并根據(jù)回歸方程計算血藥濃度。常氧與低氧狀態(tài)下，相同劑量組的羅紅霉素在大鼠體內(nèi)對應(yīng)的藥物濃度-時間曲線見Fig 4。

將得到的羅紅霉素血藥濃度數(shù)據(jù)用藥動學(xué)處理軟件(DAS)處理后，得到常氧與低氧狀態(tài)下大鼠的體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，見Tab 4。

3 討論

我們用特制的低氧操作裝置維持環(huán)境9%的氧分壓，將大鼠置于9%的氧氣環(huán)境中72 h，建立了常壓大鼠急性低氧模型[13-14]。該低氧裝置的優(yōu)點在于可設(shè)定不同程度的低氧環(huán)境，并且能保持氧濃度的恒定，在氣體環(huán)境條件改變后可以迅速恢復(fù)，模擬低氧環(huán)境的重現(xiàn)性高。

Fig 3 Chromatograms of rat plasma with roxithromycin and internal standard

A:Blank rat plasma; B: Blank rat plasma spiked with roxithromycin (200 μg·L-1) and internal standard (200 μg·L-1); C: Rat plasma sample obtained 8 h after p.o. administration with a dose of 10 mg·kg-1of roxithromycin.

Fig 4 Mean plasma concentration-time curves of roxithromycin in normoxic and hypoxic rats following intragastric administration to rats (n=6)

ParametersNormoxicgroupHypoxicgroupAUC(0-t)/μg·h·L-17576±17653761±1202**AUC(0-∞)/μg·h·L-17586±17693777±1219**MRT(0-t)/h5.6±0.77.7±0.9*MRT(0-∞)/h5.6±0.87.9±0.9*T1/2/h3.4±0.83.9±0.9tmax/h3.1±1.53.4±2.3V/L·kg-16.5±0.916.5±4.7**CL/L·h-1·kg-21.5±0.53.0±0.8*Cmax/μg·L-11116±293372±102**

*P<0.05,**P<0.01vsnormoxic group

超高效液相質(zhì)譜聯(lián)用的采用，提高了液相的分離測定效率[15-17]。經(jīng)測定，常氧條件下羅紅霉素在大鼠體內(nèi)的主要藥動學(xué)參數(shù)為：AUC(0-t)7 576 μg·h·L-1，MRT(0-t)5.6 h，T1/23.4 h，CL 1.5 L·h-1·kg-2，tmax3.1 h，Cmax1 116.2 μg·L-1。羅紅霉素在低氧條件下的主要藥動學(xué)參數(shù)為：AUC(0-t)3 761 μg· h·L-1，MRT(0-t)7.7h，T1/23.9 h，CL 3.0 L·h-1·kg-2，tmax3.4 h，Cmax372.1 μg·L-1。比較低氧與常氧狀態(tài)下，羅紅霉素在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)可見，低氧狀態(tài)下，Cmax與AUC的值明顯降低，提示羅紅霉素在低氧狀態(tài)大鼠體內(nèi)的吸收降低，體內(nèi)暴露量明顯減低。低氧狀態(tài)下，羅紅霉素的清除率CL明顯增加，提示單位時間內(nèi)每毫升血漿中羅紅霉素被機體清除的量增大，這也可能是低氧狀態(tài)AUC與體存量降低的原因。低氧狀態(tài)下的T1/2和tmax與常氧的參數(shù)差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，提示羅紅霉素在低氧大鼠體內(nèi)的消除半衰期和體內(nèi)平均貯留時間沒有明顯變化。

羅紅霉素脂溶性很強，容易透過生物膜，一般通過一級動力學(xué)被動擴(kuò)散方式進(jìn)行體內(nèi)轉(zhuǎn)運。而低氧狀態(tài)下，藥物的吸收和體存量減少，可能一方面源于外排蛋白，另一方面也可能是缺氧造成腸胃排空變慢，pH變化影響藥物電離性，或者造成胃腸局部微環(huán)境改變，進(jìn)而影響藥物吸收[3, 4, 18]。低氧影響羅紅霉素在動物體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)運和藥代動力學(xué)過程的分子機制尚待進(jìn)一步研究。我們的研究結(jié)果表明，低氧可以明顯降低羅紅霉素在大鼠體內(nèi)的達(dá)峰濃度和體存量，降低血漿藥物濃度水平，進(jìn)而影響藥物治療，結(jié)果為羅紅霉素在低氧狀態(tài)下的給藥方案優(yōu)化和調(diào)整提供了重要的實驗依據(jù)。與常氧狀態(tài)相比，缺氧狀態(tài)下，羅紅霉素的體內(nèi)消除半衰期沒有發(fā)生明顯變化，但體內(nèi)吸收和暴露量明顯降低。因此，在缺氧狀態(tài)下臨床使用羅紅霉素時，給藥次數(shù)和時間間隔不變，但給藥劑量至少需要增大1倍。

[1] West J B. High-altitude medicine[J].AmJRespirCritCareMed，2012，186 (12)：1229-37.

[2] Zafren K. Prevention of high altitude illness[J].TravelMedInfectDis，2014，12(1)：29-39.

[3] 張娟玲，李向陽. 高原低氧影響藥物代謝的研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)學(xué)報，2015，50(9): 1073-9.

[3] Zhang J L，Li X Y. A review of drug metabolism under hypoxia environment at high altitude[J].ActaPharmSin，2015，50(9)：1073-9.

[4] Ribeiro A L, Ribeiro V. Drug metabolism and transport under hypoxia[J].CurrDrugMetab, 2013，14(9):969-75.

[5] 鄭 悅，嵇 揚. 抗缺氧研究常用動物模型及抗缺氧藥物[J]. 解放軍藥學(xué)學(xué)報，2010，26(2)：170-3.

[5] Zheng Y，Ji Y. The animal model and drugs for anti-hypoxia[J].PharmJChinPLA， 2010，26 (2)：170-3.

[6] 呂雄文，李俊，徐元宏，等. 單劑量與多劑量口服羅紅霉素緩釋片與普通片的犬體藥物動力學(xué)研究[J]. 中國藥理學(xué)通報，2004，20(7)：811-4.

[6] Lyu X W，Li J， Xu Y H， et al. Pharmacokinetics of orally administered sustained release cupsles and conventional tablets of roxithromycin in dogs[J].ChinPharmacolBull，2004，20(7) :811-4.

[7] Janvier E A，Luo Z，Liu R J， et al. Study of pharmacokinetic interaction of paroxetine and roxithromycin on bencycloquidium bromide in healthy subjects[J].EurJPharmSci，2015，69：37-43.

[8] 夏曉東，吳立琴, 徐慧羅，等.紅霉素通過誘導(dǎo)型一氧化氮合酶/一氧化氮途徑抑制哮喘大鼠氣道炎癥[J]. 中國藥理學(xué)通報，2009，25(9)：1223-7.

[8] Xia X D，Wu L Q， Xu H L， et al. Roxithromycin inhibited airway inflammation through pathway of inducible nitricoxide synthase and nitric oxide in rat asthmatic model[J].ChinPharmacolBull， 2009，25(9)：1223-7.

[9] 徐 慧，戴元榮，李鳳琴，等. 羅紅霉素對哮喘平滑肌細(xì)胞增殖以及微囊蛋白-1及PI3K/Akt的影響[J]. 中國藥理學(xué)通報, 2015, 31(3):407-11.

[9] Xu H，Dai Y R，Li F Q, et al. Effect of roxithromycin on asthma smooth muscle cells proliferation，caveolin-1 and PI3K/Akt pathway[J].ChinPharmacolBull，2015, 31(3):407-11.

[10] 郭文琪. 羅紅霉素治療泌尿生殖道衣原體與支原體感染65例[J]. 中國新藥雜志，1999, 8(10)：697-8.

[10] Guo W Q. Treatment with roxithromycin in 65 patients with chlamydia and mycoplasma infections in genitourinary tracts[J].ChinJNewDrug， 1999， 8(10): 697-8.

[11] Franciszek K G，Marta K L. Determination of roxithromycin in human plasma by HPLC with fluorescence and UV absorbance detection: application to a pharmacokinetic study[J].JChromatograB，2007，852(1)：669-73.

[12] Wang P, Qi M, Jin X. Determination of roxithromycin in rat lung tissue by liquid chromatography-mass spectrometry[J].JPharmBiomedAnal，2005，39(3)：618-23.

[13] 徐唯哲，趙妍，秦 一，等. 低氧與常氧狀態(tài)下芍藥苷在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)比較[J]. 國際藥學(xué)研究雜志，2016，43(2)：336-40.

[13] Xu W Z，Zhao Y， Qin Y， et al. Pharmacokinetic comparison of paeoniflorin in rats under normoxic and hypoxic conditions[J].JIntPharmRes，2016，43(2)：336-40.

[14] Gong W，Liu S，Xu P，et al. Simultaneous quantification of diazepam and dexamethasone in plasma by high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic comparison between normoxic and hypoxic rats[J].Molecules，2015，20(4)：6901-12.

[15] 劉澤娟，趙 萍，陳 娟，等. LC-MS/MS法測定人血漿中甲磺酸雷沙吉蘭的濃度及其體內(nèi)藥動學(xué)研究[J]. 中國藥理學(xué)通報，2016，32(7)：1017-22.

[15] Liu Z J, Zhao P, Chen J, et al. Determination of rasagiline mesylate in plasma by LC-MS/MS and its pharmacokinetics study[J].ChinPharmacolBull, 2016，32(7):1017-22.

[16] 黃 勇，胡 杰，陸 苑，等. UPLC-MS法測定大鼠血漿中葒草花的3個指標(biāo)成分及其藥動學(xué)研究[J]. 中國藥理學(xué)通報，2015，31(9)：1314-8.

[16] Huang Y， Hu J， Lu Y， et al. Pharmacokinetics of three index components in flower of Polygonumorientale L. in rat plasma by UPLC-MS[J].ChinPharmacolBull, 2015，31(9):1314-8.

[17] 張璠璠，王宇光，梁乾德，等. 基于UPLC-TOF-MS 研究冰片對丹參酮ⅡA在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)的影響[J]. 中國藥理學(xué)通報，2014, 30(6): 862-6.

[17] Zhang F F，Wang Y G，Liang Q D，et al. UPLC-TOF-MS based profiling approach in evaluation of effect of borneol on pharmacokinetics of Tanshinone IIA in mice[J].ChinPharmacolBull，2014, 30(6): 862-6.

[18] Souic P D，F(xiàn)radett C. The effect and clinical consequences of hypoxia on cytochrome P450, membrane carrier proteins activity and expression[J].ExpertOpinDrugMetabToxicol，2011，7(9)：1083-100.

Pharmacokinetic comparison of roxithromycin under normoxic and hypoxic conditions in rats by UPLC/MS/MS

SHAO Tao1,2，QIN Yi1，XU Ping-xiang1,3，XU Wei-zhe1，ZHAO Liang1，MA Yi1, HAO Wei-jia1，XUE Ming1,3

(1.DeptofPharmacology,SchoolofBasicMedicalSciences,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China; 2.DeptofPharmacy,Aerospace731Hospital,Beijing100074,China; 3.BeijingLaboratoryforBiomedicalDetectionTechnologyandInstrument,Beijing100069,China)

Aim To study and compare the pharmacokinetic parameters of roxithromycin under normoxic and hypoxic rats. Methods A highly effective and rapid ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) method with positive electrospray ionization source was successfully developed and validated for quantification of roxithromycin in rat plasma. Sprague-Dawley rats were randomly divided into the hypoxia and normoxic groups. Each rat obtained a single dose of roxithromycin with 10 mg·kg-1via intragastric administration. The pharmacokinetic parameter comparison between normoxic and hypoxic groups was calculated by SPSS software using independent samplettest method. Results The main pharmacokinetic parameters of roxithromycin between the normoxic and hypoxic rats were: the AUC(0-t)7 576 and 3 761 μg·h·L-1, MRT(0-t)5.6 and 7.7 h,T1/23.4 h and 3.9 h, CL 1.5 and 3.0 L·h-1·kg-2,tmax3.1 and 3.4 h,Cmax1 116 and 372 μg·L-1, respectively. The levels ofCmaxand AUC of roxithromycin in hypoxic rats were statistically lower than those in normoxic rats. Conclusion The exposure level of roxithromycin in hypoxic rats markedly decreased. Our results may provide an important experimental basis to adjust the dosage for roxithromycin in hypoxic clinical practice.

roxithromycin; UPLC-MS/MS; hypoxia; normoxia; pharmacokinetics; rat plasma

2016-07-18，

2016-08-20

國家自然科學(xué)基金面上項目 (No 81173121，81573683)

邵 濤(1985-)，男，碩士生，研究方向：藥代動力學(xué)，Tel：010-88538347；E-mail：soar_airy@163.com；

薛 明(1962-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：藥物代謝和系統(tǒng)生物組學(xué)，通訊作者，Tel：010-83911520， E-mail: xuem@ccmu.edu.cn

時間：2016-10-20 10:29

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161020.1029.044.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.11.022

A

1001-1978(2016)11-1596-06

R-332；R845.22；R969.1；R978.15