急性腎損傷的分子機制及中藥干預(yù)研究進(jìn)展

尹連紅，齊 蒙，彭金詠

(大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 大連 116044)

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急性腎損傷的分子機制及中藥干預(yù)研究進(jìn)展

尹連紅，齊 蒙，彭金詠

(大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 大連 116044)

急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是一種臨床急癥，由各種病因?qū)е履I臟細(xì)胞損傷而發(fā)生，是一個復(fù)雜的病理生理過程。該文對缺血/再灌注、大手術(shù)、橫紋肌溶解癥、膿毒癥、腎毒性藥物等與AKI的關(guān)系及相關(guān)發(fā)病機制進(jìn)行綜述，并對近年來中藥及其有效成分預(yù)防和治療AKI的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，旨在為AKI的預(yù)防與治療及創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供有價值的研究信息和資料。

急性腎損傷；缺血/再灌注；發(fā)病機制；中藥；天然產(chǎn)物；預(yù)防和治療

急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是一種常見臨床急癥，以腎功能迅速下降為臨床特點，最終導(dǎo)致急性腎衰竭(acute renal failure, ARF)，甚至引起其他器官衰竭。AKI的啟動方式很多，如缺血/再灌注、手術(shù)對比劑的應(yīng)用、服用藥物不當(dāng)、橫紋肌溶解癥、感染等[1-2]。近年來，AKI的發(fā)病率不斷升高，住院患者AKI發(fā)病率達(dá)1%～5%，并迅速增長。一旦AKI發(fā)生，患者病死率明顯增加，重癥致死率高達(dá)50%以上。據(jù)全球腎臟病改善預(yù)后委員會指南(kidney disease improving global outcomes, KDIGO)中的數(shù)據(jù)顯示，重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit, ICU)中成人AKI的發(fā)病率在16%～67%之間，而成人和兒童中AKI的致死率不斷升高[3]。在臨床治療過程中，發(fā)生AKI后，患者雖進(jìn)行腎臟治療使其功能得到了一定改善，但很難實現(xiàn)完全恢復(fù)的治療目標(biāo)。AKI的發(fā)病率和致死率一直居高不下，并呈逐年增長趨勢，給社會經(jīng)濟(jì)和公共健康造成了巨大的影響。

盡管科學(xué)家一直致力于研發(fā)潛在的AKI治療藥物，如紅細(xì)胞生成素(erythropoietin)、活性C反應(yīng)蛋白(activated protein C)、他汀類藥物、胱冬肽酶抑制劑(caspase inhibitors)及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSC)等[4-5]，然而很多藥物還在基礎(chǔ)實驗中，尚未用于臨床。隨著回歸自然熱潮的興起，來自于自然界的活性天然產(chǎn)物備受關(guān)注[6]。在我國，中草藥研究和應(yīng)用已有幾千年的歷史，因具有毒副作用小、治療靶點多和價格低廉等優(yōu)點，其實用性、有效性和科學(xué)性毋庸置疑，如今中藥作為補充和替代治療藥物在世界上倍受關(guān)注和認(rèn)可。本文對近年來AKI的發(fā)病機制和中藥預(yù)防和治療AKI的研究進(jìn)展作一簡要的綜述。

1 AKI發(fā)病機制

AKI是一組臨床綜合征，按照病因作用于腎組織的不同部位，可分為腎前性、腎后性、腎性。腎前性AKI主要與血容量減少、心輸出量減少、腎血管嚴(yán)重收縮、腎動脈機械閉鎖等引起的腎臟灌流不足有關(guān)；腎后性AKI是指腎盂到尿道任一水平引起的尿道梗阻所導(dǎo)致的AKI；腎性AKI通常指腎實質(zhì)或腎血管疾病相關(guān)性AKI。臨床上，AKI的發(fā)病機制各異。

1.1 缺血/再灌注損傷與AKI 缺血/再灌注損傷(ischemia reperfusion injury, IRI)是臨床AKI的重要發(fā)病機制，常見于器官移植手術(shù)、中毒性休克、彌散性血管內(nèi)凝血和急性失血等過程中，尤其在器官移植中幾乎不可避免，是影響移植腎早期功能恢復(fù)和移植排斥反應(yīng)的主要原因。腎臟為高灌注器官，腎臟缺血后，再灌注時產(chǎn)生大量的ROS，并引發(fā)一連串的細(xì)胞反應(yīng)，最終導(dǎo)致腎缺血/再灌注損傷。臨床和動物模型研究表明，IRI與大量活性氧產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等介導(dǎo)的腎損傷有著密不可分的關(guān)系。

1.1.1 大量ROS產(chǎn)生 ROS是具有很高生物活性的氧分子，如氧離子(O2-)、含氧自由基、過氧化物(如過氧化氫)等。根據(jù)來源不同，分為外源性和內(nèi)源性。外源性ROS來源于外源性氧化劑(酮類、硝基類等)或外源性刺激因素(藥物氧化、光照、電離、熱輻射沖擊等)；內(nèi)源性ROS來源于生物體細(xì)胞內(nèi)的有氧代謝過程中(黃嘌呤氧化酶代謝、活性中性粒細(xì)胞等)[7]。腎組織缺血后再灌注時，機體內(nèi)產(chǎn)生大量ROS是導(dǎo)致IRI的主要原因之一，具體機制如下：ROS對生物膜造成損害，使其流動性降低、通透性增強，進(jìn)而導(dǎo)致生物膜功能性障礙(如細(xì)胞膜破裂、線粒體膜腫脹溶解、溶酶體膜溶解破裂等)；ROS增加引起核酸損傷，可能由于ROS攻擊核酸堿基或攻擊糖苷鍵，DNA鏈斷裂，引起細(xì)胞功能受損；ROS誘發(fā)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+遷移，胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度增加，加劇了AKI的發(fā)生[8]。

1.1.2 細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載 細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載是缺血/再灌注導(dǎo)致AKI的重要因素，ROS促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，而Ca2+激活蛋白水解酶和磷脂酶A2促使ROS破壞作用增強，二者相互協(xié)同，互相影響，導(dǎo)致腎組織損傷加重[9]。腎臟組織發(fā)生缺血后，再灌注期間，Na+，K+-ATP 酶活性降低，促進(jìn)H+增加，Na+內(nèi)流，激活Na+/Ca2+互換系統(tǒng)，加重細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+堆積，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)離子分布不均衡，影響調(diào)控功能，線粒體通透性增強，膜電位下降，促使其功能受損，導(dǎo)致ATP合成受到抑制，能量合成障礙，促發(fā)級聯(lián)損傷反應(yīng)。此外，胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高，激活Ca2+/Mg2+依賴性核酸內(nèi)切酶，DNA鏈發(fā)生斷裂，細(xì)胞功能受損，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。由此可見，在腎缺血/再灌注過程中，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載與大量ROS的產(chǎn)生兩者之間相互促進(jìn)，成為加劇腎臟組織急性損傷的關(guān)鍵影響因素。

1.1.3 炎癥反應(yīng) 炎癥級聯(lián)反應(yīng)是缺血/再灌注后導(dǎo)致腎組織功能急性衰退的又一主要原因。缺血/再灌注后可激活炎癥細(xì)胞、腎內(nèi)皮細(xì)胞，使細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素、趨化性細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等]、黏附因子(包括整合素家族、鈣黏蛋白家族和免疫球蛋白家族等)的表達(dá)增加[11]。TNF-α是觸發(fā)眾多細(xì)胞因子啟動、乃至全身炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵性因子，可直接誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)、白細(xì)胞介素-8 (interleukin-8, IL-8)等炎癥細(xì)胞因子大量釋放，觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)；同時，也促進(jìn)黏附因子表達(dá)增高，使炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附作用增強，中性粒細(xì)胞浸潤，白細(xì)胞活化并致炎，肥大細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)(嗜酸粒細(xì)胞趨化因子、前列腺素D2、白三烯和一些細(xì)胞因子等)，級聯(lián)反應(yīng)將信號一步一步放大，最終造成細(xì)胞生理功能紊亂，炎癥蔓延[12]。

1.1.4 細(xì)胞凋亡 缺血/再灌注過程中，腎單位中大量腎小管上皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞壞死，這是導(dǎo)致腎臟組織最終發(fā)生臟器性功能衰竭的重要原因。凋亡發(fā)生時，線粒體外膜破壞，調(diào)控線粒體的凋亡信號分子TNF-α、Bax、caspase等誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因高表達(dá)，體內(nèi)重要的抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)降低，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[13]；Ca2+超載導(dǎo)致的DNA鏈斷裂降解，并誘發(fā)腎組織細(xì)胞功能性損傷，也參與了缺血/再灌注過程中的細(xì)胞凋亡反應(yīng)；ROS短期內(nèi)的爆發(fā)使線粒體內(nèi)膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜通透性增加，膜電位下降，使凋亡誘導(dǎo)因子釋放，直接或間接地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；同時，炎癥因子和黏附因子也會進(jìn)一步加劇細(xì)胞凋亡的發(fā)生[14]。因此，腎缺血/再灌注過程中細(xì)胞凋亡的發(fā)生與大量ROS釋放、Ca2+超載、炎癥反應(yīng)等過程相互協(xié)同，加劇腎臟組織功能性急性損傷。

1.2 大手術(shù)與AKI AKI常見于重大手術(shù)(如肝移植手術(shù)、冠脈搭橋手術(shù)等)和危重癥，主要原因是缺乏早期診斷AKI的措施[15-16]。其中，冠脈搭橋手術(shù)等心臟手術(shù)是導(dǎo)致嚴(yán)重AKI的主要原因，患有急性冠狀動脈綜合征或是心臟瓣膜病的患者心室功能受損，可能減少心輸出量，導(dǎo)致腎灌注受損。腎臟灌流不足是AKI最初的誘因，導(dǎo)致代謝旺盛的腎髓質(zhì)血流量減少，造成區(qū)域性缺氧和低灌注，由于管狀缺血和損傷會導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷。術(shù)前患者如果不進(jìn)行AKI預(yù)防措施，麻醉等因素甚至?xí)率剐呐K失去自動調(diào)控功能。而進(jìn)行肝臟移植手術(shù)的患者無論是術(shù)前還是術(shù)后，AKI的發(fā)病機制仍是一個復(fù)雜、多層面、頗具爭議性的話題，不僅增加患者的醫(yī)療費用，且降低患者的生存率。對于原位肝移植手術(shù)患者，誘發(fā)AKI的因素有很多，如術(shù)前因素(肝衰竭、肝腎綜合征、腹水)，術(shù)中因素(失血、低血壓、高滲透性高鈉血癥)，術(shù)后因素(早期移植物功能障礙、敗血癥、使用免疫抑制藥物和放射造影劑、重復(fù)手術(shù))[17]。肝移植手術(shù)后早期AKI預(yù)測具有滯后性和不準(zhǔn)確性，導(dǎo)致患者術(shù)后嚴(yán)重腎功能不全，這也是造成患者術(shù)后生存率下降，死亡率升高的原因之一[18]。

1.3 橫紋肌溶解癥與AKI 橫紋肌溶解癥(rhabdomyolysis, RM)是指因多種因素破壞橫紋肌細(xì)胞膜完整性，內(nèi)容物漏出入血，包括肌紅蛋白、醛縮酶、小分子物質(zhì)等，其中肌紅蛋白對于腎臟的直接損傷是導(dǎo)致AKI的最直接原因[19]。橫紋肌的病因多樣而復(fù)雜，包括獲得性病因(過量運動、缺血、代謝紊亂、自身免疫等)和遺傳性相關(guān)的病因(肌酸磷酸化酶缺陷等)。在病理生理學(xué)機制上主要有缺血損傷和ATP耗竭、肌漿網(wǎng)鈣調(diào)節(jié)受損、低鉀、組織氧化應(yīng)激。當(dāng)出現(xiàn)橫紋肌溶解所致AKI病理為急性腎小管壞死，發(fā)生機制包括腎小管堵塞、小管氧化物損傷、腎缺血(包括血管收縮及低血容量)[20]。

1.4 膿毒癥與AKI 膿毒癥(sepsis)是因感染引起的全身炎癥反應(yīng)。膿毒癥引發(fā)系統(tǒng)性細(xì)胞因子-趨化因子響應(yīng)，有可能導(dǎo)致腎臟終末器官損傷。急性腎小管壞死(acute tubular necrosis, ATN)一般是由缺血/再灌注損傷和細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)共同驅(qū)動的膿毒癥引起的[21]。在膿毒癥發(fā)生過程中，腎小管細(xì)胞損傷是由于AKI的傳播蔓延，腎小管細(xì)胞凋亡，胞內(nèi)線粒體功能異常導(dǎo)致的氧化應(yīng)激以及局部微循環(huán)障礙是系統(tǒng)性膿毒癥的應(yīng)答反應(yīng)，在膿毒癥AKI的病理過程中發(fā)揮了重要作用，這是膿毒癥腎損傷(sepsis-associated AKI, SA-AKI)的潛在機制。腎臟因調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而需消耗大量能量，而膿毒癥患者腎臟細(xì)胞中線粒體功能異常，導(dǎo)致ATP生成障礙，引起整個機體處于高危狀態(tài)[22]。

1.5 藥物與AKI 腎臟是人體的主要排泄器官，大多數(shù)藥物主要經(jīng)腎排泄，藥物的使用甚至濫用有可能導(dǎo)致藥源性AKI，主要源于腎臟具有以下特點：組織血流豐富、耗氧量大、血流量不足、腎髓質(zhì)逆流倍增機制、腎小管的作用(腎小管重吸收以及pH變化導(dǎo)致藥物沉積)、腎小球的結(jié)構(gòu)(與藥物接觸面積大以及濾過屏障導(dǎo)致大分子藥物滯留)等[23]。發(fā)病機制包括：直接腎毒性、免疫炎癥反應(yīng)、梗阻性病變、血流動力學(xué)影響及代謝紊亂等。主要病理現(xiàn)象包括：腎性-腎小管毒性(氨基糖苷類、兩性霉素B、對比劑、抗病毒藥、順鉑、可卡因、馬兜鈴酸等)；腎性-間質(zhì)性腎炎(青霉素、磺胺類、環(huán)丙沙星、萬古霉素、四環(huán)素、利福平、質(zhì)子泵抑制劑、抗驚厥藥物、西咪替丁、利尿劑、可卡因等)；腎后性-晶體沉積(阿昔洛韋、磺胺嘧啶、磷甲酸、氨苯蝶啶、麻黃堿等)；腎性-腎小球疾病(氨芐西林、利福平、鋰鹽、青霉胺、肼苯噠嗪、水銀、海洛因、干擾素、環(huán)孢素、他克莫司等)；滲透性病變(靜脈免疫球蛋白、淀粉、甘露醇、對比劑等)。這些藥源性腎損傷臨床表現(xiàn)輕重不一，使用這些藥物時需遵循臨床用藥原則，嚴(yán)格觀察用藥后不良反應(yīng)，出現(xiàn)先兆癥狀應(yīng)立即采取措施，以避免由于藥物的使用或濫用導(dǎo)致AKI。

2 AKI的中藥干預(yù)

目前，仍缺乏有效的AKI預(yù)防和治療藥物，歐洲危重病協(xié)會腎病學(xué)預(yù)防和治療AKI常用的方法有擴(kuò)容、利尿、血管活性藥物的使用、激素的使用、代謝干預(yù)、腎臟替代治療以及血液凈化治療[24]。關(guān)于AKI的腎臟替代治療已有些進(jìn)展，但死亡率仍居高不下。中藥因其自身特點和優(yōu)勢，在預(yù)防和治療AKI 方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.1 中藥復(fù)方 中藥復(fù)方是依據(jù)君臣佐使原則，選擇多味中藥(兩種或兩種以上)按照一定的比例進(jìn)行配伍而制成方劑。中藥復(fù)方的優(yōu)點在于多味中藥相互配合、協(xié)同作用，降低毒副作用，提高生物利用度，應(yīng)對疾病的病程和性質(zhì)復(fù)雜多變，提高療效。陳秀蘭等[25]用由黃芪、益智仁、山藥、丹參、淫羊藿、太子參、杜仲、芡實、當(dāng)歸、雞內(nèi)金10味中藥組成的固精丹治療慶大霉素誘導(dǎo)的AKI，發(fā)現(xiàn)該復(fù)方通過抗氧化、穩(wěn)定細(xì)胞膜的功能來緩解AKI。張國欣等[26]將由黃芪、益母草、香草、大黃、丹參、冬蟲夏草、黃精等中藥組成的參黃草合劑應(yīng)用于臨床治療早期AKI以及慶大霉素誘導(dǎo)的大鼠AKI實驗中，發(fā)現(xiàn)該中藥復(fù)方可明顯改善腎小管損傷，減輕水腫，使患者尿酶恢復(fù)正常，緩解早期腎損傷。孫艷玲等[27]用由紅參、附片等中藥組成的參附注射液治療腎缺血/再灌注誘導(dǎo)的大鼠AKI，發(fā)現(xiàn)其通過抗脂質(zhì)過氧化來減輕缺血/再灌注誘導(dǎo)的AKI。嚴(yán)彬等[28]發(fā)現(xiàn)由人參、黃芪、川芎、赤勺、田七等中藥組成的補氣活血中藥通過降低血清和腎組織中NO含量，緩解缺血/再灌注誘導(dǎo)的AKI。蔡琪等[29]發(fā)現(xiàn)由黃芪、當(dāng)歸等藥材組成的黃芪當(dāng)歸合劑可明顯降低腎缺血/再灌注大鼠血清肌酐水平，減輕腎組織病變，從而達(dá)到治療缺血/再灌注誘導(dǎo)的AKI的藥理學(xué)作用。錢風(fēng)華等[30]發(fā)現(xiàn)由生地、黃連、黃芩、丹皮、石膏、梔子、甘草、竹葉、玄參、犀角、連翹、芍藥、知母、桔梗等中藥組成的清瘟敗毒飲，能提高膿毒癥患者的AKI治療效果。

2.2 中藥提取物 中藥提取物是以動、植物等中藥材為原料，采用提取分離方法將藥材中的有效成分提取出來，定向獲取和濃集，最大程度保留有效成分或有效部位，在不改變其有效成分結(jié)構(gòu)的前提下而形成的產(chǎn)品?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥提取物在抗AKI方面具有明顯的療效。相關(guān)中藥提取物及分子作用機制見Tab 1。

2.3 中藥活性成分 從中藥中尋找有效成分是研制治療AKI的新藥的一條重要途徑。近年來，中藥有效成分在防治腎病方面取得了較大進(jìn)展。自然界中防治腎損傷的成分有很多，如生物堿類、黃酮類、皂苷類等，相關(guān)中藥有效成分及分子作用機制見Tab 2，化合物的結(jié)構(gòu)圖見Fig 1。

3 結(jié)語

天然產(chǎn)物在防治AKI方面具有明顯療效，且副作用相對較少，越來越得到醫(yī)患的重視。近年來，對各類中藥從單純的療效觀察，到作用機制分析、藥物作用靶點的尋找，研究水平日趨深入。特別是將蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于新藥研發(fā)后，可借助其對分子網(wǎng)絡(luò)機制中的復(fù)雜調(diào)控關(guān)系找到藥物作用的新靶點。通過對中藥復(fù)方、中藥提取物或其中的單一有效成分進(jìn)行多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點的研究，建立天然產(chǎn)物作用于AKI特異性的靶點識別體系，進(jìn)一步指導(dǎo)及預(yù)見中藥材或制劑中抗AKI有效成分的發(fā)現(xiàn)和分離。因此，在未來的研究中，中藥的研究將以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)思想，結(jié)合現(xiàn)代化方法和技術(shù)，克服傳統(tǒng)中藥的不足，為抗AKI中藥的應(yīng)用開辟新的局面。

Tab 1 Function of traditional Chinese medicine extraction for AKI

Tab 2 Function of traditional Chinese medicine components for AKI

續(xù)表2

成分分類活性成分來源動物模型可能分子機制粉防己堿(tetran-drine)Fig1D防己科植物粉防己的塊根急性缺血性腎損傷大鼠通過調(diào)節(jié)腎小管上皮細(xì)胞的凋亡水平發(fā)揮保護(hù)作用甜菜堿(betaine)Fig1E天然植物的根、莖、葉及果實的甜菜糖順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷大鼠可抑制TNF-α和核轉(zhuǎn)錄因子kappaB(NF-κB)的表達(dá),以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)的活化,來發(fā)揮抑制炎癥和凋亡,提高抗氧化能力,緩解急性腎損傷黃酮類槲皮素(querce-tin)Fig1F存在于多種植物中,是銀杏葉總黃酮的主要成分腎缺血/再灌注急性腎損傷大鼠通過活化AMPK介導(dǎo)的自噬信號通路,發(fā)揮抗急性腎損傷的生物學(xué)活性蘆丁(rutin)Fig1G存在于多種植物中腎缺血/再灌注腎損傷大鼠通過抗氧化及抗自由基作用發(fā)揮腎損傷保護(hù)作用黃芩苷(baicalin)Fig1H唇形科植物黃芩的根莖中腎缺血/再灌注腎損傷大鼠通過減少氧化應(yīng)激和組織學(xué)損傷,改善腎臟功能,抑制促炎反應(yīng)和管狀細(xì)胞凋亡,減少Toll樣受體2(TLR2)、Toll樣受體4(TLR4)、髓樣分化因子(MyD88)、NF-κB蛋白水平的表達(dá),并減少caspase-3活化,緩解急性腎損傷甘草酸苷(glycyr-rhizin)Fig1I中藥甘草腎缺血/再灌注腎損傷大鼠通過抑制caspase-3的活化和促炎因子的爆發(fā),發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)和腎臟細(xì)胞凋亡的作用川陳皮素(nobile-tin)Fig1J蕓香科川橘果皮、酸橙果皮、柑橘葉莖等順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷大鼠通過抑制凋亡通路的激活和DNA損傷,減輕腎小管損傷,具有抗炎、抗氧化、抗凋亡的生物學(xué)活性橙皮苷(hesperi-din)Fig1K蕓香科柑桔屬植物甜橙、檸檬等順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷大鼠通過緩解氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng),減少白細(xì)胞浸潤和促炎因子的表達(dá),抑制caspase-3活化和DNA損傷,同時增加腎臟中NO的產(chǎn)生,改善腎功能酚類和厚樸酚(hono-kiol)Fig1L中藥厚樸盲腸結(jié)扎穿孔引起膿毒癥并進(jìn)一步誘導(dǎo)的急性腎損傷大鼠可以減少NO和一氧化氮合酶(inducibleNOsynthetase,iNOS)的生成,緩解大鼠腎損傷程度姜黃素(curcu-min)Fig1M草本植物姜黃根莖中順鉑誘導(dǎo)急性腎損傷大鼠可以明顯降低血清BUN、Cr和MDA,緩解白細(xì)胞浸潤、腎組織功能障礙和氧化應(yīng)激反應(yīng)白藜蘆醇(res-veratrol)Fig1N虎杖、花生、葡萄、決明等植物性食物或藥物中造影劑誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞(HK-2)細(xì)胞毒性通過減少DNA碎片,減輕氧化DNA損傷,增加抗凋亡蛋白和生存素的產(chǎn)生,抑制ROS的生成,發(fā)揮體外抗急性腎損傷的效果表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epi-gallocatechingal-late,EGCG)Fig1O茶葉腎缺血/再灌注急性腎損傷大鼠EGCG可明顯改善腎臟功能障礙、組織學(xué)變化和TNF-α的表達(dá),抑制促炎因子的產(chǎn)生和caspase-3活化,從而緩解急性腎損傷萜類橄欖苦苷(oleuro-pein)Fig1P橄欖樹葉子順鉑誘導(dǎo)急性腎損傷小鼠通過抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號通路,抑制急性腎損傷小鼠腎臟組織凋亡反應(yīng)的發(fā)生白樺脂酸(betu-linicacid)Fig1Q白樺樹等植物CLP模型誘導(dǎo)膿毒癥誘發(fā)的急性腎損傷大鼠通過對抗炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,抑制NF-κB、IL-6、IL-10等促炎因子的生成,緩解急性腎損傷皂苷類薯蕷皂苷(dios-cin)Fig1R穿山龍、山藥等植物腎缺血/再灌注急性腎損傷大鼠通過上調(diào)HSP70來發(fā)揮抑制TLR4/MyD88炎癥信號通路,抑制促炎因子產(chǎn)生和NF-κB的核易位,從而緩解大鼠腎缺血/再灌注急性損傷積雪草苷(asiati-coside)Fig1S傘形科植物積雪草膿毒癥誘導(dǎo)的急性腎損傷小鼠可明顯降低膿毒癥小鼠血清BUN和Cr,通過抑制血清IL-6和iNOS蛋白的表達(dá)來發(fā)揮藥理學(xué)活性蒽醌類大黃酸(rhein)Fig1T蓼科植物藥用大黃、掌葉大黃的根莖、唐古特大黃內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性腎損傷大鼠通過減少NF-κB激活,抑制NF-κB信號通路相關(guān)蛋白的表達(dá)和磷酸化,阻礙NF-κBp65的轉(zhuǎn)錄,從而發(fā)揮療效大黃素(emodin)Fig1U蓼科植物虎杖的干燥根莖和根、掌葉大黃的根莖內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性腎損傷大鼠通過抑制LPS誘導(dǎo)的TLR2、NF-κB、TNF-α、IL-1β和IL-6mRNA表達(dá)水平,下調(diào)TLR2介導(dǎo)的NF-κB信號通路來發(fā)揮免疫炎癥調(diào)節(jié)功能

Fig 1 Typical chemical structure of natural products

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Molecular mechanism of acute kidney injury and intervention by Chinese medicine

YIN Lian-hong, QI Meng, PENG Jin-yong

(CollegeofPharmacy,DalianMedicalUniversity,DalianLiaoning116044,China)

Acute kidney injury (AKI), a common clinical disease, is one complex pathophysiological process. In this review paper, the relationship and the molecular mechanisms of ischemia-reperfusion, major surgery, rhabdomyolysis, pus sepsis and drug-induced renal toxicity associated with AKI were comprehensively reviewed. In addition, the prevention and treatment of AKI by Chinese medicine and the effective components were also reviewed. Therefore, our review aims to provide valuable information for treatment of AKI, and also for exploration of innovative new drugs.

acute kidney injury; ischemia/reperfusion; pathogenesis; traditional Chinese medicine; natural product; prevention and treatment

2016-06-14,

2016-07-17

國家自然科學(xué)基金資助項目(No 81274195)；遼寧省百千萬人才資助項目(No 2015-065)

尹連紅(1984-)，女，碩士，講師，研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，Tel:0411-86110417, E-mail: yinlianhong1015@163.com;

彭金詠(1973-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，通訊作者，Tel:0411-86110411, E-mail: jinyongpeng2005@163.com

時間：2016-10-20 10:29

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161020.1029.008.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.11.004

A

1001-1978(2016)11-1494-07

R-05；R322.61；R619.9 ；R631；R685.5；R692.502.2；R692.505.31