大隅良典，大器晚成

南方周末特約撰稿 黃永明

從28歲起，大隅良典就蓄上胡子，這成了他的經(jīng)典標(biāo)志。在科研方面，他也有類似的執(zhí)著，選擇一條困難重重的偏僻小路。細(xì)胞自噬已被發(fā)現(xiàn)跟許多疾病有關(guān)，但大隅仍然堅(jiān)持自己的研究方向。

南方周末特約撰稿 黃永明

直到43歲那年，大隅良典才終于成為東京大學(xué)的副教授，并且擁有了一間自己的實(shí)驗(yàn)室。他曾笑稱，科研道路的重重困境大部分都是他自己造成的。

大隅良典1945年出生于日本福岡。他的父親是九州大學(xué)的一名工科教授，家庭氛圍讓大隅從小就開始熟悉科研生活。父親的研究方向偏向工業(yè)，而大隅對(duì)自然科學(xué)的興趣更加濃厚。他最初是對(duì)化學(xué)感興趣，進(jìn)入東京大學(xué)學(xué)習(xí)化學(xué)，然而真正接觸這個(gè)專業(yè)卻讓他失去了興趣。當(dāng)時(shí)是1960年代，分子生物學(xué)方興未艾，大隅決定轉(zhuǎn)向這個(gè)領(lǐng)域。

在日本讀博期間，大隅研究的是大腸桿菌的蛋白合成。多年之后，他在回憶自己的科研生涯時(shí)說(shuō)：“不幸的是，我沒有得到很好的結(jié)果，讀完博之后，我發(fā)現(xiàn)在日本很難找到好工作?！?/p>

于是，大隅決定繼續(xù)從事博士后研究。他去了紐約，在洛克菲勒大學(xué)的一間實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)他的研究生涯。在那里，他日后的成就才開始生根，并讓他最終獨(dú)享2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

在洛克菲勒大學(xué)的那段日子其實(shí)并不好過(guò)。用大隅的話說(shuō)，那是他“一生中最困難的時(shí)期”。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，大隅在博士后期間再次改變研究方向，踏入一個(gè)自己并不熟悉的領(lǐng)域，因而舉步維艱。也是在這個(gè)時(shí)期，他開始接觸到酵母細(xì)胞。

酵母是一種單細(xì)胞生物，常被用于釀造啤酒和制作面包。在生物學(xué)家的顯微鏡下，大腸桿菌是原核生物的代表，而酵母細(xì)胞則是真核生物的代表。酵母細(xì)胞比一般的細(xì)菌要大，所以也就較好觀察。

從研究DNA復(fù)制入手，大隅開始觀察酵母細(xì)胞。那是在1970年代中期，大隅與酵母結(jié)下不解之緣，此后的研究生涯中的工作都與這種微生物有關(guān)。

一個(gè)非競(jìng)爭(zhēng)型的人

大隅稱，自己并不是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)型的人，當(dāng)人們蜂擁著去研究細(xì)胞中質(zhì)膜對(duì)離子和小分子的運(yùn)輸之時(shí)，他選擇了去研究少有人關(guān)心的液泡。

細(xì)胞自噬現(xiàn)象并不是大隅良典首先發(fā)現(xiàn)的。1963年，這個(gè)概念就被提出來(lái)了。就像字面所暗示的那樣，科學(xué)家觀察到細(xì)胞會(huì)將自身的物質(zhì)用膜包起來(lái)，形成一種囊狀泡器，運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解。

在洛克菲勒大學(xué)期間，大隅掌握了獲取酵母細(xì)胞液泡的技術(shù)。他在1977年回到日本，在東京大學(xué)的一間實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)他的研究。他成功地發(fā)現(xiàn)了液泡膜上一些運(yùn)輸?shù)鞍椎南到y(tǒng)，這些發(fā)現(xiàn)最終讓他在1988年晉升為副教授，并擁有了自己的實(shí)驗(yàn)室。

細(xì)胞自噬是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，大隅此時(shí)所做出的發(fā)現(xiàn)僅僅是一個(gè)開端。那個(gè)時(shí)候，人們并不知道細(xì)胞自噬過(guò)程中究竟是哪些東西被降解掉，以及機(jī)制是怎樣的。

大隅喜歡在顯微鏡下觀測(cè)細(xì)胞的種種過(guò)程，他在不同場(chǎng)合多次表達(dá)過(guò)這一點(diǎn)。他說(shuō)，“顯微鏡下總是有信息?！贝笥缱硇挠谘芯恳环N看起來(lái)無(wú)關(guān)緊要的微生物——酵母并不像一些細(xì)菌和病毒那樣能夠給人類帶來(lái)威脅，因而在科研經(jīng)費(fèi)方面想要獲得支持，似乎也難有說(shuō)服力。

人數(shù)最少的時(shí)候，大隅的實(shí)驗(yàn)室只有三個(gè)人——大隅和他的兩個(gè)博士生。他們?cè)陲@微鏡下尋找酵母細(xì)胞突變株。這是遺傳學(xué)家確定基因功能的常用途徑，但操作起來(lái)耗時(shí)耗力。他們通過(guò)誘導(dǎo)隨機(jī)突變，獲得缺乏液泡蛋白酶的酵母細(xì)胞，從而找到了第一個(gè)有缺陷的基因，它能夠造成液泡無(wú)法積聚自噬體。這個(gè)最初被稱為APG-1（后改稱ATG-1）的基因于1991年被發(fā)現(xiàn)。到1993年，大隅等人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了15個(gè)對(duì)細(xì)胞自噬的激活起到關(guān)鍵作用的基因。

1998年，大隅和同事確定了多個(gè)ATG基因的功能，掌握了細(xì)胞自噬的幾乎整個(gè)通路。大隅和同事寫了一篇論文投給《自然》雜志，文章很順利地就獲得了發(fā)表。這是大隅實(shí)驗(yàn)室的第一個(gè)真正意義上的重大發(fā)現(xiàn)。

大隅良典因“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬的機(jī)制”而獲得2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。卡洛琳斯卡醫(yī)學(xué)院的兩位學(xué)者在介紹大隅的貢獻(xiàn)時(shí)說(shuō)：“大隅所做的先驅(qū)性工作引發(fā)了（科學(xué)界）對(duì)細(xì)胞自噬的巨大興趣。該領(lǐng)域已經(jīng)成為生物化學(xué)研究中最集中的領(lǐng)域之一，2000年代初開始，論文數(shù)量急劇增加?！?/p>

在現(xiàn)在人們知道，細(xì)胞在饑餓或受到感染的時(shí)候，會(huì)有大量的自噬體產(chǎn)生，通過(guò)消耗自身物質(zhì)獲取能量，或是清除垃圾。如果細(xì)胞自噬出現(xiàn)故障，那么很多健康問題可能會(huì)由此產(chǎn)生，比如癌癥、帕金森癥、阿爾茲海默癥等。大隅和合作者發(fā)現(xiàn)，缺乏某種自噬基因的小鼠在出生時(shí)是正常的，但很快就會(huì)因?yàn)闊o(wú)法適應(yīng)饑餓而死亡。其他研究也發(fā)現(xiàn)，被敲除了不同自噬基因的小鼠，身體許多組織會(huì)出現(xiàn)問題，比如神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病的癥狀。

與大隅投身細(xì)胞自噬領(lǐng)域時(shí)一年僅有20篇論文發(fā)表形成強(qiáng)烈對(duì)比，現(xiàn)在該領(lǐng)域一年有超過(guò)5000篇文章發(fā)表出來(lái)。這個(gè)變化發(fā)生在過(guò)去的短短15年之中。

為今天的環(huán)境擔(dān)心

由一個(gè)人獨(dú)享諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)這種情況并不多見，大隅良典是其中之一。對(duì)于800萬(wàn)瑞典克朗的獎(jiǎng)金的用途，大隅在獲獎(jiǎng)后的記者會(huì)上表示，自己對(duì)“住豪宅和開外國(guó)車”并沒有興趣。在學(xué)生和合作者的眼里，大隅也確實(shí)是一位“仙人”，對(duì)世俗生活不感興趣。

他現(xiàn)在急切要做的，是在日本創(chuàng)造一個(gè)支持年輕科學(xué)家的體系。他表示要把獎(jiǎng)金用于這個(gè)方面，但這些獎(jiǎng)金遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，因此他也呼吁日本政府給予更多支持。

盡管日本的諾貝爾獎(jiǎng)得主人數(shù)位居亞洲之冠，但日本的科研環(huán)境亦深受詬病。2014年的諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)得主中村修二的經(jīng)歷與大隅良典有某些相似之處。他回避了眾多大公司的研究熱點(diǎn)，走了一條冷門路徑，研制出藍(lán)色發(fā)光二極管。不同的是，他在做出最重大的發(fā)現(xiàn)后，帶著對(duì)日本深深的失望離開了自己的祖國(guó)，前往美國(guó)。十幾年過(guò)去了，他表示自己仍然恨日本。他說(shuō)這么多年來(lái)日本沒有任何變化，社會(huì)強(qiáng)調(diào)集體大過(guò)強(qiáng)調(diào)個(gè)人，科研人員收入過(guò)低，大學(xué)入學(xué)考試扼殺創(chuàng)造力。

在更大的范圍上，諾貝爾獎(jiǎng)得主們也在擔(dān)心今天的科研氛圍。在2016年9月的一個(gè)學(xué)術(shù)會(huì)議上，2011年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)得主索爾·珀?duì)栺R特（Saul Perlmutter）說(shuō)：“當(dāng)今的環(huán)境下有這樣一種提問趨勢(shì)：‘你打算研究什么？你什么時(shí)候做完？你哪天會(huì)做出發(fā)現(xiàn)？”從1988年起，他帶領(lǐng)一個(gè)團(tuán)隊(duì)花了十年時(shí)間研究超新星，發(fā)現(xiàn)宇宙加速膨脹，最終獲得諾貝爾獎(jiǎng)。他表示，在今天的科研經(jīng)費(fèi)體系下，他怕是無(wú)法做出這樣的發(fā)現(xiàn)。他說(shuō)，如果你生活的世界需要管理每一分錢、不浪費(fèi)一點(diǎn)經(jīng)費(fèi)的話，你是很難做出突破性發(fā)現(xiàn)的。

“我們所知道的唯一行得通的路子就是創(chuàng)造一個(gè)人們能夠充滿思想、懷有希望、可以嘗試各種想法的環(huán)境?！辩?duì)栺R特說(shuō)。

大隅良典在獲獎(jiǎng)后的記者會(huì)上說(shuō)：“我想要?jiǎng)?chuàng)造一個(gè)環(huán)境，在那里，年輕的研究者們能夠更加蓬勃一點(diǎn)地追求自己的研究?！毕啾然A(chǔ)研究，應(yīng)用研究常常被認(rèn)為更具重要性，因而獲得更多的資助，這是大隅所不同意的。他也擔(dān)心從事基礎(chǔ)研究的年輕科學(xué)家難以獲得更高的職位。

大隅想要?jiǎng)?chuàng)建一個(gè)研究中心，年輕的微生物學(xué)家們能夠得到很好的資助，他們可以自由地設(shè)計(jì)自己的實(shí)驗(yàn)，遵從自己的科學(xué)好奇心，不受限制地追尋科學(xué)發(fā)現(xiàn)。這種想法受到同行贊許，被認(rèn)為要是重現(xiàn)20世紀(jì)的科研環(huán)境。

美國(guó)科學(xué)與健康委員會(huì)（ACSH）的分子生物學(xué)專家朱莉安娜·勒米厄（Julianna LeMieux）在新近的一篇評(píng)論中寫道：“多數(shù)微生物學(xué)家在不同的階段都讀過(guò)保羅·德·克魯夫在1926年寫的《微生物獵人傳》。那本書記載了許多早期的科學(xué)家的工作經(jīng)歷，比如列文虎克、巴斯德、科赫、沃爾特·里德、保羅·埃爾利希，這些科學(xué)家為今日的科學(xué)發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。這些偉大的思想者不需要擔(dān)心他們的工作怎么能應(yīng)用于疾病或跟基金產(chǎn)生關(guān)系。他們，都像是大隅博士那樣，僅僅是追隨了他們自己的好奇心?！?/p>

“科學(xué)沒有需要跨越的終點(diǎn)線?！贝笥缱罱f(shuō)。從28歲起，他就蓄上胡子，這成為了他時(shí)至今日的經(jīng)典標(biāo)志。在科研方面，他也有類似的執(zhí)著：盡管細(xì)胞自噬已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)跟許多疾病有關(guān)，但大隅仍然堅(jiān)持自己的研究方向。