注射用比阿培南健康人體連續(xù)給藥藥動(dòng)學(xué)研究

馮真英　葉少玲　陳文興（湛江市第二人民醫(yī)院　湛江　524003）

注射用比阿培南健康人體連續(xù)給藥藥動(dòng)學(xué)研究

馮真英葉少玲陳文興（湛江市第二人民醫(yī)院湛江524003）

目的：研究注射用比阿培南在健康人體中連續(xù)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)，為制定臨床給藥方案提供參考。方法：選取28名健康受試者，在接受試驗(yàn)的一周內(nèi)連續(xù)為受試者靜脈注射比阿培南，每12h注射一次，每次300mg，不同時(shí)間內(nèi)檢測(cè)受試者血藥濃度，并用DAS藥動(dòng)學(xué)軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果：在連續(xù)注射一周中血藥峰濃度為Cmax為（15.39±1.31）mg/L；消除半衰期（t1/2β）為（0.99± 0.31）h；曲線下面積（AUC0-∞）為（27.14±1.42）mg/L·h；連續(xù)注射7d與第一次給藥后各參數(shù)相似，無(wú)明顯的差異。結(jié)論：健康人體連續(xù)注射比阿培南后，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與單次藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果相似，受試者體內(nèi)無(wú)藥物蓄積，耐受性較好。

比阿培南 健康人體 連續(xù)給藥 藥代動(dòng)力學(xué)

注射用比阿培南是一種新型的甲基碳青霉烯類(lèi)抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)［1］。大量的醫(yī)學(xué)研究表明，比阿培南與上市的其他碳青霉烯類(lèi)藥物相比抗菌效果顯著，且無(wú)毒性，不會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成傷害，臨床上也可用于細(xì)菌性腦膜炎的治療［2～3］。注入比阿培南抑制銅綠假單胞菌和厭氧細(xì)菌活動(dòng)能力大亞胺培南2～4倍，對(duì)耐藥銅綠假單胞菌的抑制活性比美羅培南強(qiáng)勁4～8倍。為了研究注射用比阿培南在健康人體連續(xù)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)，本文選取28名健康受試者作為研究對(duì)象，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　材料和方法

1.1藥品與試劑：注射用比阿培南由石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司生產(chǎn)，每支300mg，生產(chǎn)批號(hào)為060701；比阿培南標(biāo)準(zhǔn)品，純度為99.04%，由浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)為S0701；亞胺培南標(biāo)準(zhǔn)品由美國(guó)默沙東制藥有限公司生產(chǎn)純度為49.0%，生產(chǎn)批號(hào)為T(mén)4806。

1.2研究對(duì)象：在研究開(kāi)始前一周對(duì)受試者進(jìn)行病史詢問(wèn)，并進(jìn)行心電、肝、腎等試驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)的檢查，最終確定28名受試者入選，其中男性14名，女性14名，年齡21～30歲，平均年齡（25.57±3.69）歲，所有受試者不吸煙、不喝酒［4］。在研究前向受試者說(shuō)明研究目的，所有受試者自愿接受并簽署知情同意書(shū)。

1.3給藥方法：對(duì)自愿參加實(shí)驗(yàn)的28名受試者連續(xù)7d靜脈注射比阿培南，每次將300mg比阿培南與250mL濃度為0.9%的生理鹽水混合后注入受試者體內(nèi)，每隔12h注射1次，滴注時(shí)間控制在1h左右。在每次注射前15min，給藥后30min、6h、12h抽取4mL上肢肘窩靜脈血測(cè)定血藥濃度。

1.4血藥濃度測(cè)定：分析柱：Hypersil 0DS（4.6mm×150mm，5 μm，美瑞泰克有限公司）；保護(hù)柱：C18（3.0mm×4mm，5μm，Phenomenex，Torrance，CA公司，USA）。取400μL血漿（已與1mol/L M0PS等體積混合），加到超濾離心管中，11000r·min-1離心10 min后，取20μL上清液進(jìn)樣分析。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：將受試者的血藥濃度分別錄入DAS（ver2.0.1）程序進(jìn)行成批數(shù)據(jù)分析。

2　結(jié)果

2.1血藥濃度測(cè)定結(jié)果：根據(jù)本次研究的目的，以小時(shí)為單位對(duì)患者的血藥濃度進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果如表1所示。

2.2藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：在對(duì)28名受試者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析后可知，在連續(xù)注射一周中血藥峰濃度為Cmax為（15.39±1.31）mg/ L；消除半衰期（t1/2β）為（0.99±0.31）h；曲線下面積（AUC0-∞）為（27.14±1.42）mg/L·h；連續(xù)注射7d與第一次給藥后各參數(shù)相似，無(wú)明顯的差異，如表2所示。

表1　每日血藥濃度測(cè)定結(jié)果

表2　連續(xù)注射比阿培南的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

3　討論

隨著細(xì)菌耐藥性問(wèn)題的日益嚴(yán)重，近年來(lái)國(guó)外典型β-內(nèi)酰胺抗生素研究向非典型β-內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)變。碳青霉烯類(lèi)抗生素藥物是近年來(lái)發(fā)展迅速的抗菌藥物，廣譜抗菌能力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、管理方便，和其他常用抗生素?zé)o交叉耐藥性。碳青霉烯南是最新一個(gè)注射1β甲基碳青霉烯抗生素，具有廣泛的抗菌譜和抗菌活性。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的碳青霉烯（G+），革蘭氏陰性細(xì)菌（G）（包括多重耐藥銅綠假單胞菌），厭氧細(xì)菌有很強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。和其他上市的碳青霉烯品種相比腎毒性幾乎為零，可以單獨(dú)使用，也沒(méi)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，不誘發(fā)癲癇發(fā)作，用于治療細(xì)菌性腦膜炎。健康受試者的研究有三個(gè)比阿培南的靜脈滴注，每60min劑量是150、300和600mg，血藥濃度和用量是線性關(guān)系。反復(fù)多次進(jìn)行靜脈滴注時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，與單次靜脈滴注的結(jié)果幾乎相同，沒(méi)有觀察到蓄積性。30min或60min的單一靜注比阿培南300mg，盆腔死亡的最高濃度液體9.6μg/mL。在6h后藥物濃度0.1～2.5g/mL。健康成年人的單一靜脈滴注法比阿培南的150mg、300mg和600mg和重復(fù)后靜脈輸液300mg和600mg的血液沒(méi)有發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物9.7%～23.4%通過(guò)尿液排出?？咕钚源x物，健康成人60min單一靜脈注射比阿培南150、300和600mg，0～12h的累積排泄率為62.1%，分別為63.4%和64%。

研究用瓊脂稀釋法測(cè)定比阿培南、亞胺培南、頭孢克肟頭孢他啶、哌拉西林、頭孢他啶酮5種抗菌藥物的142株臨床分離株的體外抗菌活性。結(jié)果表明，畢普的測(cè)試顯示良好的抗菌效果，抗菌活性菌株的imipenem和類(lèi)似的大腸桿菌、腸桿菌屬等體外抗菌活性比第三代頭孢菌素和哌拉西林鈉。比阿培南的不良反應(yīng)發(fā)生率為10.37%，主要是轉(zhuǎn)氨酶升高和血細(xì)胞異常和嚴(yán)重不良事件與研究藥物有關(guān)，引起不良反應(yīng)的脫落。本文通過(guò)對(duì)28名健康受試者連續(xù)一周注射比阿培南，并抽取患者的靜脈血測(cè)定血藥濃度，連續(xù)注射7d后主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)血藥峰濃度為Cmax為（15.39±1.31）mg/L；消除半衰期（t1/2β）為（0.99±0.31）h；曲線下面積（AUC0-∞）為（27.14±1.42）mg/L·h；CL為（11.13±0.61）L/h；Vc為（7.19±2.63）L。對(duì)比d1注射后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可知，兩者之間無(wú)明顯差異（P＞0.05），結(jié)果表明，連續(xù)給藥后，健康人體內(nèi)并無(wú)比阿培南蓄積，安全可靠［5～6］。

因此，健康人體連續(xù)注射比阿培南后，受試者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與單次藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果相似，受試者體內(nèi)無(wú)藥物蓄積，耐受性較好。

［1］羅麗娜，陽(yáng)國(guó)平，張海龍，等.注射用比阿培南在健康人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，9：672-675.

［2］Zhang Y，Li W，Yan T，et al.Early detection of lesions of dorsal artery of foot in patients with type 2 diabetes mellitus by high-frequency ultrasonography.J HuazhongUniv Sci Technolog Med Sci，2011，29（3）：387-390.

［3］朱燕，肖永紅，呂媛，等.單次注射比阿培南在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2012，3：171-174.

［4］蔡艷，張抗懷，王娜，等.應(yīng)用蒙特卡洛模擬法觀察比阿培南在不同給藥方案下的目標(biāo)獲取概率［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2015，4：257-260.

［5］和佳鴛，宋敏，杭太俊，等.注射用多利培南健康人體藥動(dòng)學(xué)研究［J］.中國(guó)抗生素雜志，2013，11：866-870.

［6］Lteif A A，Han K，Mather KJ.0besity，insulin resi stance，and the metabolic syndrome：determinants of endothelial dysfunction in whites and blacks［J］.Circulation，2013，112（1）：32-38.

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