染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法提高乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)成功率

崔嶸嶸，林曉燕，許 誠，胡赟宏，王錚元，蔡豐豐

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·論著·

染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法提高乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)成功率

崔嶸嶸，林曉燕，許 誠，胡赟宏，王錚元，蔡豐豐

乳腺腫瘤；前哨淋巴結(jié)活檢；染料示蹤法；熒光示蹤法；吲哚菁綠；示蹤劑

崔嶸嶸，林曉燕，許誠，等.染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法提高乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)成功率[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(24)：2900-2903，2914.[www.chinagp.net]

CUI R R,LIN X Y,XU C,et al.Success rate of sentinel lymph node biopsy in breast cancer increased by combined tracer method of fluorescence and dye[J].Chinese General Practice，2016，19(24)：2900-2903，2914.

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤，自20世紀90年代以來，中國乳腺癌發(fā)病率的增長速度是全球的2倍多，特別是城市地區(qū)[1]。數(shù)據(jù)顯示，中國新發(fā)浸潤性乳腺癌患者例數(shù)和因乳腺癌死亡患者例數(shù)分別占全世界乳腺癌患者例數(shù)的12.2%和9.6%[1]。由于中國乳腺癌發(fā)病率持續(xù)增長，乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、規(guī)范治療水平迫切需要提高[1]。

自20世紀初Halsted乳腺癌根治術(shù)廣泛應(yīng)用以來，乳腺癌手術(shù)方式經(jīng)歷了很大改變，保乳術(shù)、前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel node biopsy，SLNB)等已經(jīng)成為乳腺外科的規(guī)范治療手段，乳腺癌患者的生活質(zhì)量也得到極大改善[2]。基于大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，歐美乳腺癌診療指南已將SLNB列為早期乳腺癌腋窩分期的標準方法[3-5]。中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會也將SLNB作為循證醫(yī)學(xué)Ⅰ級證據(jù)推薦[6]。

近年來熒光示蹤技術(shù)獲得較廣泛關(guān)注，即采用吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)作為熒光示蹤劑。國內(nèi)外最新臨床研究證實，ICG的檢出率優(yōu)于藍色染料，與核素?zé)o差異[7]。本研究主要評價染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法在SLNB中的臨床應(yīng)用價值，并分析影響SLNB成功率的因素，探討如何提高SLNB成功率，使其更好地應(yīng)用于臨床。

1　材料與方法

1.1納入與排除標準納入標準：(1)經(jīng)空心針穿刺活檢等病理檢查證實為原發(fā)性浸潤性乳腺癌；(2)臨床腋窩淋巴結(jié)陰性并接受SLNB。排除標準：(1)有遠處轉(zhuǎn)移；(2)有腋窩手術(shù)史或放療史；(3)采取術(shù)前新輔助治療；(4)炎性乳腺癌。

1.2研究對象選取2010年1月—2015年9月同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院乳腺外科符合納入標準的原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者449例為研究對象?；颊呔鶠榕裕荒挲g26～78歲，平均年齡(52.3±2.5)歲；臨床T1期329例，T2期120例。

1.3SLNB程序和方法每例外科醫(yī)生在開始施行SLNB前均完成了40例以上的學(xué)習(xí)曲線。分別采用熒光示蹤法和/或染料示蹤法兩種技術(shù)。其中染料示蹤法采用的示蹤劑是亞甲藍，注射部位是乳暈和/或腫瘤周圍的皮下；熒光示蹤法采用ICG作為示蹤劑，注射部位同亞甲藍，但系皮內(nèi)注射，劑量為0.5～1.0 ml，適當按摩后采用專用的熒光示蹤儀(北京國德醫(yī)療器械有限責(zé)任公司)。實時觀察淋巴管顯影情況并體表定位前哨淋巴結(jié)的部位。檢出的淋巴結(jié)均由病理科醫(yī)生按照標準的SLNB中和SLNB后診斷程序完成病理診斷[6]。采用隨機數(shù)字表法將患者分為A組(226例，采用染料示蹤法)和B組(223例，采用染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法)。

1.4觀察指標

1.4.1一般資料收集患者年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)。

1.4.2SLNB成功率記錄患者SLNB成功率，SLNB成功率=成功檢出前哨淋巴結(jié)的患者例數(shù)/所有采用該方法施行SLNB的患者例數(shù)。

2　結(jié)果

2.1一般情況每例患者檢出前哨淋巴結(jié)的數(shù)目為1～6枚，平均(2.8±0.4)枚。A組患者年齡(54.6±4.7)歲，BMI(23.6±2.4)kg/m2；B組患者年齡(55.8±5.2)歲，BMI(24.3±1.8)kg/m2。A組患者年齡、BMI小于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.566，P=0.011；t′=3.499，P<0.001)。

2.2SLNB成功率A組患者SLNB成功率為70.4%(159/226)，B組患者SLNB成功率為90.1%(201/223)。A組患者SLNB成功率低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=27.634，P<0.001)。

2.3不同BMI層患者兩種示蹤法SLNB成功率比較BMI≤22.5 kg/m2患者223例，其中采用染料示蹤法109例、SLNB成功率為78.0%(85/109)，采用染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法114例、SLNB成功率為94.7%(108/114)；BMI>22.5 kg/m2患者226例，其中采用染料示蹤法117例、SLNB成功率為63.2%(74/117)，采用染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法109例、SLNB成功率為85.3%(93/109)。

223例BMI≤22.5 kg/m2患者中，采用染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法SLNB成功率高于采用染料示蹤法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=5.082，95%CI(1.988，12.993)〕。226例BMI>22.5 kg/m2患者中，采用染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法SLNB成功率高于采用染料示蹤法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=3.378，95%CI(1.763，6.471)〕。

2.4不同年齡層患者兩種示蹤法SLNB成功率比較≤55歲患者244例，其中采用染料示蹤法123例、SLNB成功率為75.4%(94/123)，采用染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法121例、SLNB成功率為92.6%(112/121)；>55歲患者205例，其中采用染料示蹤法103例、SLNB成功率為63.1%(65/103)，采用染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法102例、SLNB成功率為87.3%(89/102)。

2.5SLNB結(jié)果影響因素的Logistic回歸分析以SLNB結(jié)果為因變量(成功=0，失敗=1)，示蹤法、BMI、年齡為自變量(賦值見表1)，進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，示蹤法、BMI、年齡是SLNB結(jié)果的影響因素(P<0.05，見表2)。Logistic回歸模型分類預(yù)測準確率為80.2%。

表1SLNB結(jié)果影響因素的Logistic回歸分析賦值表

Table 1Assignment table of Logistic regression analysis of influencing factors for SLNB results

變量賦值示蹤法染料示蹤法=0,染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法=1BMI(kg/m2)≤22.5=0,>22.5=1年齡(歲)≤55=0,>55=1

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)

表2SLNB結(jié)果影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

Table 2The result of Logistic regression analysis of influencing factors for SLNB results

變量BSEWaldχ2值P值OR值95%CI常數(shù)項-4.4330.54366.761<0.0010.012-示蹤法1.3850.27325.649<0.0013.994(2.337,6.826)BMI0.8580.25811.0290.0012.358(1.421,3.912)年齡0.6560.2526.7750.0091.926(1.176,3.156)

注：-為無此項

3　討論

乳腺癌已占據(jù)女性惡性腫瘤的首位，近20年來乳腺癌手術(shù)治療的方式也發(fā)生了巨大的變化[1-2]。大型臨床試驗NSABP-B32和ACOSOG Z0010研究已經(jīng)牢固確立SLNB作為早期乳腺癌腋窩分期的精確方法：循證醫(yī)學(xué)Ⅰ級證據(jù)證實，早期乳腺癌(Ⅰ、Ⅱ期)SLNB是準確進行腋窩分期的微創(chuàng)活檢技術(shù)；對于無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床證據(jù)的患者，SLNB可準確確定腋窩淋巴結(jié)狀況；對于前哨淋巴結(jié)陰性患者，采用SLNB代替腋下淋巴結(jié)清掃可使患者術(shù)后并發(fā)癥顯著降低[7-9]。

目前，SLNB在歐美、日本以及中國臺灣、香港等地的絕大多數(shù)臨床醫(yī)療中心已廣泛開展，但在中國大陸尚未普及，主要是因為以上地區(qū)最常用的是核素示蹤法聯(lián)合藍染料示蹤法，檢出率可達95%以上[7]，AMAROS臨床研究SLNB檢出率甚至達97%[10]。而國內(nèi)影響此項技術(shù)進一步開展的是示蹤劑問題，尤其是核素示蹤法，其由于各方面原因在國內(nèi)絕大部分醫(yī)療中心無法常規(guī)開展；而國外常用的染料示蹤劑如異硫藍、專利藍等，國內(nèi)目前采用亞甲藍替代，因此檢出率相對較低[7]。

近年來熒光示蹤技術(shù)在國內(nèi)外獲得較廣泛關(guān)注，即采用ICG作為熒光示蹤劑[11]。ICG是一種診斷用藥，其特點是安全性好，可以實時看到熒光藥物通過淋巴管顯像，無放射性。國內(nèi)外最新臨床研究證實，ICG的檢出率優(yōu)于藍染料，與核素?zé)o差異[8]。本研究主要分析染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法與單純?nèi)玖鲜聚櫡⊿LNB成功率的差異，并分析SLNB結(jié)果的影響因素，以進一步評價熒光示蹤法的臨床應(yīng)用價值。

本研究結(jié)果顯示，A組患者SLNB成功率低于B組。國內(nèi)外研究證實，在SLNB中采用熒光示蹤法聯(lián)合藍染料示蹤法優(yōu)于藍染料示蹤法，并在指南中推薦熒光示蹤法聯(lián)合藍染料示蹤法[6]，本研究結(jié)果與其一致。

本研究結(jié)果顯示，BMI≤22.5 kg/m2患者、BMI>22.5 kg/m2患者、≤55歲患者、>55歲患者中，采用染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法SLNB成功率均高于采用染料示蹤法；去除BMI、年齡的混雜作用后，采用染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法SLNB成功率均高于采用染料示蹤法；示蹤法是SLNB結(jié)果的影響因素。提示采取染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法替代單純?nèi)玖鲜聚櫡梢蕴岣逽LNB成功率。

本研究結(jié)果顯示，BMI、年齡是SLNB結(jié)果的影響因素。分析原因為，肥胖者由于腋窩區(qū)域脂肪層較厚，脂肪組織內(nèi)淋巴液流速減慢，淋巴結(jié)被脂肪組織填充，影響示蹤劑保留等因素可能是降低SLNB成功率的原因[12]；年齡對SLNB成功率的影響可能與高齡患者的淋巴液轉(zhuǎn)運功能差，同時淋巴結(jié)內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的吞噬功能減弱，可能延遲示蹤劑顯示等因素有關(guān)[13]。提示臨床工作中對超重或肥胖、年齡較大(>55歲)女性乳腺癌患者采取SLNB的時候需充分考慮上述影響因素，采取染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法替代單純?nèi)玖鲜聚櫡ㄒ员苊夂蜏p少在這部分人群中SLNB失敗率。因為目前在臨床治療決策中，如果SLNB失敗或SLNB提示陽性，需進一步行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(ALND)，而ALND存在一定并發(fā)癥，所以提高SLNB成功率將避免患者接受不必要的ALND。

外科醫(yī)生的學(xué)習(xí)曲線也是影響SLNB成功率的因素，國外的標準是20例，國內(nèi)標準達40例[6]，本中心自2009年起開展SLNB，2010年起每例施行SLNB的外科醫(yī)生學(xué)習(xí)曲線均達到20例，其后逐步上升至40例以上。故前期由于部分醫(yī)生的經(jīng)驗不足也影響了總體的SLNB成功率。

由于國內(nèi)SLNB開展較晚，熒光示蹤法更是最近幾年才引入臨床應(yīng)用，所以積累的病例數(shù)有限，本研究僅分析了前哨淋巴結(jié)活檢成功率和部分影響因素，未進一步分析不同腫瘤大小、病理類型等因素對其的影響，有待今后進一步研究。

綜上所述，染料示蹤法聯(lián)合熒光示蹤法可有效提高乳腺癌SLNB成功率，且其具有操作簡單、學(xué)習(xí)曲線短等特點，可能更適合目前國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)開展。

作者貢獻：崔嶸嶸進行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責(zé)；許誠、胡赟宏、王錚元、蔡豐豐進行試驗實施、評估、資料收集；林曉燕進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]FAN L,STRASSER-WEIPPL K,LI J J,et al.Breast cancer in China[J].Lancet Oncol,2014,15(7):e279-289.

[2]JULIAN T B,VENDITTI C A,DUGGAL S.Landmark clinical trials influencing surgical management of non-invasive and invasive breast cancer[J].Breast J,2015,21(1):60-66.

[3]MORRIS T,WETZIG N,SINCLAIR S,et al.Evaluation of implementation of sentinel node biopsy in Australia[J].ANZ J Surg,2012,82(7/8):541-547.

[4]GARC A FERN NDEZ A,CHABRERA C,GARCA FONT M,et al.Positive versus negative sentinel nodes in early breast cancer patients:axillary or loco-regional relapse and survival.A study spanning 2000-2012[J].Breast,2013,22(5):902-907.

[5]FANCELLU A,COTTU P,FEO C F,et al.Sentinel node biopsy in early breast cancer:lessons learned from more than 1000 cases at a single institution[J].Tumori,2012,98(4):413-420.

[6]中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015版)[J].中國癌癥雜志,2015,25(9):692-754.

[7]韓猛虎,姜合作,張建華,等.早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的研究現(xiàn)狀與實踐[J].中國綜合臨床,2013,29(7):701-705.

[8]曹迎明,王殊,郭嘉嘉,等.吲哚菁綠聯(lián)合美藍在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)中的應(yīng)用[J].中華普通外科雜志,2014,29(2):119-122.

CAO Y M,WANG S,GUO J J,et al.Combination of ICG and methylene blue for mapping sentinel lymph nodes in early breast cancer patients[J].Chinese Journal of General Surgery,2014,29(2):119-122.

[9]AHMED M,PURUSHOTHAM A D,DOUEK M.Novel techniques for sentinel lymph node biopsy in breast cancer:a systematic review[J].Lancet Oncol,2014,15(8):e351-362.

[10]KELL M R,BURKE J P,BARRY M,et al.Outcome of axillary staging in early breast cancer:a meta-analysis[J].Breast Cancer Res Treat,2010,120(2):441-447.

[11]STRAVER M E,MEIJNEN P,VAN TIENHOVEN G,et al.Sentinel node identification rate and nodal involvement in the EORTC 10981-22023 AMAROS trial[J].Ann Surg Oncol,2010,17(7):1854-1861.

[12]JUNG S Y,KIM S K,KIM S W,et al.Comparison of sentinel lymph node biopsy guided by the multimodal method of indocyanine green fluorescence,radioisotope,and blue dye versus the radioisotope method in breast cancer:a randomized controlled trial[J].Ann Surg Oncol,2014,21(4):1254-1259.

[13]COX C E,DUPONT E,WHITEHEAD G F,et al.Age and body mass index may increase the chance of failure in sentinel lymph node biopsy for women with breast cancer[J].Breast J,2002,8(2):88-91.

(本文編輯：崔麗紅)

Success Rate of Sentinel Lymph Node Biopsy in Breast Cancer Increased by Combined Tracer Method of Fluorescence and Dye

CUIRong-rong,LINXiao-yan,XUCheng,HUYun-hong,WANGZheng-yuan,CAIFeng-feng.

DepartmentofBreastSurgery,YangpuHospital,TongjiUniversity;DepartmentofGeneralPractice,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200090,China

LINXiao-yan,DepartmentofBreastSurgery,YangpuHospital,TongjiUniversity;DepartmentofGeneralPractice,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200090,China;E-mail:linxiaoyan077@163.com

Breast neoplasms;Sentinel lymph node biopsy;Dye tracer method;Fluorescence tracer method;Indocyanine green;Tracer

200090 上海市，同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院乳腺外科，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院全科醫(yī)學(xué)系

林曉燕，200090 上海市，同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院乳腺外科，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院全科醫(yī)學(xué)系；E-mail：linxiaoyan077@163.com

R 737.9

ADOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.24.006

2016-01-06；

2016-07-05)