• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    高脂高嘌呤飲食聯(lián)合氧嗪酸鉀誘導(dǎo)鵪鶉糖脂代謝紊亂及其并發(fā)癥

    2016-07-29 01:17:50馬菱蔓SarahWambuiAmadi巫冠中
    關(guān)鍵詞:高尿酸血癥鵪鶉高脂血癥

    張 燕,馬菱蔓,Sarah Wambui Amadi,巫冠中

    (中國(guó)藥科大學(xué)藥理教研室,南京 210009)

    ?

    高脂高嘌呤飲食聯(lián)合氧嗪酸鉀誘導(dǎo)鵪鶉糖脂代謝紊亂及其并發(fā)癥

    張燕,馬菱蔓,Sarah Wambui Amadi,巫冠中

    (中國(guó)藥科大學(xué)藥理教研室,南京210009)

    【摘要】目的旨在建立一種實(shí)用的動(dòng)物慢性代謝疾病模型,探討高尿酸血癥與糖脂代謝的相關(guān)性,以及其病理?yè)p傷機(jī)制。方法采用高脂高次黃嘌呤飲食+氧嗪酸鉀聯(lián)合造模,檢測(cè)鵪鶉血清尿酸和甘油三酯動(dòng)態(tài)含量變化,并在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后測(cè)定血清中各相關(guān)指標(biāo),并對(duì)肝、腎、主動(dòng)脈進(jìn)行病理檢測(cè)。結(jié)果高脂高次黃嘌呤飼料+氧嗪酸鉀誘導(dǎo)可以明顯升高鵪鶉血清尿酸和甘油三酯含量。糖耐量實(shí)驗(yàn)表明,聯(lián)合造模組鵪鶉血糖峰值較高,血糖變化曲線下面積均大于其他各組,胰島素水平也明顯較其他組高。聯(lián)合造模組還能升高血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力及尿素氮、肌酐含量,對(duì)肝臟、主動(dòng)脈和腎臟具有明顯的損傷作用,這些損傷作用能被苯扎貝特和非布索坦不同程度緩解。結(jié)論高脂高次黃嘌呤食餌+氧嗪酸鉀聯(lián)合誘導(dǎo)可以建立一種簡(jiǎn)便、穩(wěn)定、持久的動(dòng)物慢性代謝疾病模型。

    【關(guān)鍵詞】高尿酸血癥;鵪鶉;高脂血癥;高胰島素血癥

    代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是由胰島素抵抗引發(fā)的一系列生化、體液代謝失常, 從而引起多種物質(zhì)代謝異常的綜合征,常包括高血壓、高血糖、胰島素抵抗、血脂異常、肥胖等[1-2]。高尿酸血癥屬于嘌呤代謝障礙性疾病,是代謝綜合征各組分(高血壓、心血管疾病和糖尿病等)的預(yù)測(cè)因子。研究發(fā)現(xiàn),血尿酸水平與尿素氮、甘油三酯、空腹胰島素水平等呈正相關(guān),而與高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)負(fù)相關(guān)[3]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明,降低血尿酸水平能夠預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)代謝綜合征的發(fā)展進(jìn)程,與之相關(guān)的可能機(jī)制是尿酸和胰島素之間的相互作用。升高的血尿酸使內(nèi)皮功能受損,減弱一氧化氮(nitric oxide,NO)的生物利用度,導(dǎo)致高胰島素血癥,高胰島素血癥反過來降低腎近曲小管對(duì)尿酸的排泄,導(dǎo)致尿酸在體內(nèi)的進(jìn)一步積聚[4]。Nakagawa等[5]研究發(fā)現(xiàn)尿酸可劑量依賴性地抑制血管內(nèi)皮功能,其能夠通過黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)激活氧化應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。

    目前高尿酸模型的建立方法雖然很多,但是仍存在不足。靈長(zhǎng)類動(dòng)物缺乏尿酸酶[6],而大多數(shù)動(dòng)物(如大、小鼠)體內(nèi)依然存在尿酸酶,其可將體內(nèi)尿酸進(jìn)一步分解為水溶性極好的尿囊素[7],不易積蓄,且腎臟排泄能力強(qiáng)大。這些也是小鼠血尿酸水平在高尿酸形成后,繼續(xù)給造模劑血尿酸反而降低的原因,其大大限制了大、小鼠在高尿酸血癥造模方面的應(yīng)用[8]。通過實(shí)驗(yàn)手段破壞尿酸酶基因或采用基因重組法制備高尿酸血癥模型,往往僅依賴于遺傳因素,忽略環(huán)境的影響,且過程復(fù)雜,成本高[9]。禽類由于缺乏尿酸酶,體內(nèi)尿酸能以原形排出體外,其嘌呤核苷酸的代謝途徑與人相似,故選用禽類作為高尿酸血癥動(dòng)物模型能較確切反映體內(nèi)嘌呤核苷酸的代謝水平,且具有高尿酸血癥水平持續(xù)穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)[10]。

    本課題主要研究高尿酸與MS之間的相關(guān)關(guān)系,以鵪鶉作為研究對(duì)象,采用高嘌呤飼料喂飼為基礎(chǔ)造模方法,輔以尿酸酶抑制劑-氧嗪酸鉀以提高成模效果;并進(jìn)一步結(jié)合高脂飲食處理,擬在高尿酸基礎(chǔ)上建立脂代謝紊亂或胰島素抵抗的復(fù)合模型。高嘌呤食餌類似于人類的高蛋白飲食,其易導(dǎo)致嘌呤核苷酸代謝紊亂誘發(fā)高尿酸血癥,氧嗪酸鉀是尿酸的類似物,作為化學(xué)誘導(dǎo)劑可抑制尿酸分解代謝,增加體內(nèi)血清尿酸水平[11],而高油脂食餌類似于人類的肥甘飲食,其易導(dǎo)致機(jī)體血脂代謝紊亂誘發(fā)高脂血癥和胰島素抵抗,二者結(jié)合,建立的糖、脂代謝紊亂模型穩(wěn)定,重現(xiàn)性好,且該模型簡(jiǎn)便、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),與代謝綜合癥病理特征類似,利于觀察藥物對(duì)高尿酸血癥誘發(fā)MS的治療作用,并進(jìn)一步探討疾病發(fā)生的機(jī)制。

    1材料和方法

    1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    中國(guó)白羽鵪鶉,5周齡,40只,雌雄各半,體重85~100 g,購(gòu)自:安徽蕪湖市偉業(yè)鵪鶉養(yǎng)殖場(chǎng)。飼養(yǎng)條件:室溫20~24℃,相對(duì)濕度45%~65%,明暗周期12 h/12 h。

    1.2試劑與儀器

    氧嗪酸鉀、次黃嘌呤購(gòu)自合肥博美生物科技有限責(zé)任公司;尿酸購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;四氧嘧啶(Alloxan Monohdrate)購(gòu)自Sigma公司;苯扎貝特購(gòu)自江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司;非布索坦原料藥由中國(guó)藥科大學(xué)應(yīng)用化學(xué)研究所提供。尿酸(uric acid,UA)、甘油三酯(triglyceride,TG)、葡萄糖(glucose)試劑盒購(gòu)自中生北控生物科技股份有限公司;黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)、胰島素(insulin,INS)放免、脂肪酶(lipase,LPS)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、肌酐(creatinine,Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)測(cè)定試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所;BS1072(Col4A1(G46))、BS6005(VCAM-1一抗)、BS2980(ICAM-1一抗)、BSxxx(PAI-1一抗)購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司;其他試劑均為市售分析純。鵪鶉飼料為本實(shí)驗(yàn)室自制,配方如下:正常飼料總熱量約為354 kcal 100 g,分別含黃豆粉(418 kcal/100 g)15%,玉米粉(341 kcal/100 g)50%,面粉(344 kcal/100 g)35%;單純高脂飼料總熱量約為423 kcal/100 g,分別為黃豆粉8.5%,玉米粉50%,面粉16.5%,熟豬油(897 kcal/100 g)10%,膽固醇(715 kcal/100 g)1%,全蛋粉(545 kcal/100 g)5%,糖(400 kcal/100 g)9%。高脂高次黃嘌呤飼料總熱量約為419 kcal/100 g,分別為黃豆粉8%,玉米粉50%,面粉16%,熟豬油10%,膽固醇1%,全蛋粉5%,糖9%,次黃嘌呤1%。

    1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及造模方法

    為探討高脂高嘌呤飲食聯(lián)合氧嗪酸鉀誘導(dǎo)鵪鶉糖脂代謝紊亂情況,設(shè)普通飼料對(duì)照組(A組),單純高脂飼料對(duì)照組(B組),高脂高嘌呤飲食聯(lián)合氧嗪酸鉀誘導(dǎo)組(C組),以及苯扎貝特和非布索坦干預(yù)組(D組和E組)。具體方法如下:40只鵪鶉隨機(jī)分為5組,每組8只,普通飼料適應(yīng)飼養(yǎng)5 d后,A組繼續(xù)飼喂普通飼料,其余4組換為高脂飼料飼喂,2周后改用高次黃嘌呤飼料飼喂,第五周開始進(jìn)行分組處理:A組仍給予普通飼料,B組單純高脂飼料,C組高脂高次黃嘌呤飼料+氧嗪酸鉀200 mg/kg, 皮下注射(sc),D組高脂高次黃嘌呤飼料+氧嗪酸鉀200 mg/kg, sc+苯扎貝特100 mg/kg, 灌胃(ig),E組高脂高次黃嘌呤飼料+氧嗪酸鉀200 mg/kg, sc+非布索坦5 mg/kg, ig,連續(xù)處理9周。

    1.4鵪鶉血清指標(biāo)的測(cè)定

    實(shí)驗(yàn)期間鵪鶉于翼下靜脈叢采集空腹血樣(禁食不禁水12 h),離心(3000 r/min),分離血清,前8周,每?jī)芍軠y(cè)定空腹血清UA和TG含量1次;后6周,每周均測(cè)定空腹血清UA和TG含量的變化情況。末次給藥后2 h斷頭取血,分離血清測(cè)定XOD、LPS活性,INS含量,以及肝功能指標(biāo)血清AST和ALT的含量,腎功能指標(biāo)血清BUN和Cr的含量。

    1.5鵪鶉糖耐量試驗(yàn)

    第13周后(即63 d后),鵪鶉經(jīng)12 h禁食不禁水后,翅靜脈叢取血,采集空腹血樣后灌服糖負(fù)荷2 g/kg,并于服糖后0.5 h、1 h、2 h取血,測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)鵪鶉血糖含量。

    1.6組織病理學(xué)檢測(cè)

    收集各組鵪鶉心臟主動(dòng)脈弓、肝臟、右腎經(jīng)10 % 甲醛溶液固定,進(jìn)行HE染色[12],步驟如下:1)取材組織塊,經(jīng)固定后,常規(guī)石蠟包埋,4 μm切片;2)切片經(jīng)二甲苯脫蠟(2次,每次5~10 min),經(jīng)各級(jí)乙醇至水洗(100%乙醇2 min、95%的乙醇1 min、80%乙醇1 min、75%乙醇1 min、蒸餾水洗2 min);3)蘇木素染色5 min,自來水沖洗;4)鹽酸乙醇分化30 s;5)自來水浸泡15 min;6)置伊紅液染色2 min;7)常規(guī)脫水,透明,封片(95%乙醇2次、100%乙醇2次1 min,每次1~2 min;二甲苯-苯酚(3:1)5 min;二甲苯2次,每次3~4 min;中性樹脂封固)。在光學(xué)顯微鏡下觀察分析各組鵪鶉組織病理學(xué)結(jié)果。

    1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    2結(jié)果

    2.1空腹血清UA和TG動(dòng)態(tài)變化

    由圖1A中可看出,鵪鶉飼喂高脂飼料以后,血清UA含量即開始上升。而自第5周加入高尿酸造模劑處理后,模型組(C組)UA水平上升最明顯(P<0.05),且維持峰值時(shí)間達(dá)4周,其次為苯扎貝特組(P<0.05或P<0.01),E組由于降尿酸藥非布索坦的干預(yù),UA水平與單純高脂飼料組相似。圖1B顯示在高尿酸造模劑加入前,各組鵪鶉血清TG含量相近且水平較低。自第5周起加入高尿酸造模劑后,造模劑處理組鵪鶉TG水平即開始上升,以模型組(C)上升最明顯(P<0.05),其次為非布索坦組(E)。第10周時(shí),各組鵪鶉血清TG達(dá)到峰值(高脂飼料組除外),后逐漸呈下降趨勢(shì)。

    2.2單次口服葡萄糖耐量(oral glucose tolerance test,OGTT)實(shí)驗(yàn)中血糖的變化情況

    與普通飼料對(duì)照組相比,高脂高嘌呤飲食+氧嗪酸鉀模型組在葡萄糖負(fù)荷后1 h、2 h血糖水平高于對(duì)照組(P<0.05),其余各組血糖變化水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

    注:與A相比*P<0.05,**P<0.01;與B相比#P<0.05,# #P<0.01。(A)UA水平變化;(B)TG水平變化。A組:正常對(duì)照組;B組:高脂飼料組;C組:高脂高次黃嘌呤+氧嗪酸鉀組;D組:高脂高次黃嘌呤+氧嗪酸鉀+苯扎貝特組;E:組高脂高次黃嘌呤+氧嗪酸鉀組+非布索坦組。圖1 鵪鶉空腹血清UA和TG水平變化Note:*P<0.05,**P<0.01 vs group A; #P<0.05,# #P<0.01 vs group B. (A) Serum UA levels; (B) Serum TG levels.Group A: normal control; Group B: high fat diet; Group C: high fat purine diet + oteracil potassium (model group); Group D: modeling quail treated with bezafibrate; Group E: modeling quail treated with febuxostat.Fig.1 Quail fasting serum UA and TG levels.

    Tab.1Quails glucose tolerance test

    組別(Groups)葡萄糖Glucose(mmol/L)0h0.5h1h2hA組(GroupA)10.1±0.725.9±1.013.6±1.510.6±1.2B組(GroupB)12.1±0.625.0±1.814.5±1.413.8±0.6C組(GroupC)13.9±1.030.3±2.020.4±3.4*18.1±2.6*D組(GroupD)13.9±1.425.5±3.016.1±2.116.0±1.2E組(GroupE)14.8±1.023.1±2.818.8±2.215.8±0.7

    注:與對(duì)照組(A組)比較*P<0.05。

    Note:*P<0.05 vs group A.

    Tab.2Effects of high fat purine diet on quails serum XOD, INS, LPS and prameters related to liver and kidney functions

    組別(Groups)A組(GroupA)B組(GroupB)C組(GroupC)D組(GroupD)E組(GroupE)黃嘌呤氧化酶XOD(U/L)8.55±0.6320.90±2.72**26.89±4.97**18.32±4.99**16.67±3.8**胰島素INS(uIU/mL)2.02±0.864.44±1.26*11.34±2.05**##2.58±0.836.58±1.72**脂肪酶LPS(U/L)3.46±0.253.96±0.524.97±0.644.69±0.245.31±0.74*谷草轉(zhuǎn)氨酶AST(U/L)5.32±1.4229.78±6.75**44.25±8.25**#15.12±2.0*37.93±6.0**谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT(U/L)4.61±0.519.45±2.12**13.40±2.75**5.60±1.414.91±0.50肌酐Cr(μmol/L)153.60±14.4185.00±8.1217.00±39.9168.40±20.2191.70±26.8尿素氮BUN(mmol/L)2.20±0.085.95±1.07**8.57±0.60**#5.25±0.49**4.63±0.69**

    注:與對(duì)照組(A組)比較*P<0.05,**P<0.01;與高脂飼料組(B組)比較#P<0.05,##P<0.01。

    Note:*P<0.05,**P<0.01 vs group A;#P<0.05,##P<0.01 vs group B.

    2.3各組鵪鶉血清指標(biāo)

    與普通飼料對(duì)照組相比,單純高脂飲食與高脂高嘌呤飲食+氧嗪酸鉀誘導(dǎo)均能使血清XOD活力明顯升高(P<0.01);但對(duì)LPS活性影響較小。胰島素水平在高脂高嘌呤飲食+氧嗪酸鉀誘導(dǎo)組尤為突出(與正常對(duì)照組和高脂對(duì)照組相比均P<0.01),非布索坦對(duì)血清INS水平表現(xiàn)出一定的降低作用。同時(shí),高脂或高脂高嘌呤+氧嗪酸鉀刺激也均能導(dǎo)致血清AST和ALT活力的明顯升高(P<0.01),其中以高脂高嘌呤+氧嗪酸鉀(C)誘導(dǎo)最明顯(P<0.01),苯扎貝特(D)能明顯降低AST含量,苯扎貝特(D)和非布索坦(E)均能明顯降低ALT活力。與普通飼料對(duì)照組相比,高脂高嘌呤飲食誘導(dǎo)下,血清BUN及Cr含量均升高(其中BUN升高水平尤為明顯,P<0.05),非布索坦能降低血清BUN的含量。苯扎貝特對(duì)BUN和Cr的影響作用并不明顯。結(jié)果見表2。

    2.4組織病理學(xué)檢查

    注:(A-E)肝細(xì)胞脂變(短箭頭所示),肝細(xì)胞壞死(雙向箭頭所示);(F-J)主動(dòng)脈壁脂質(zhì)沉積(短箭頭所示),有斑塊形成及血管壁突起(長(zhǎng)箭頭所示);(K-O)腎小球內(nèi)有脂質(zhì)沉積(短箭頭所示),腎小管空泡變性。圖2 各組鵪鶉肝臟、腎臟及動(dòng)脈病變(HE染色×200)Note. (A-E) Short arrows show fatty degeneration of liver cells and double arrows show necrosis in liver; (F-J) Short arrows show aortic wall lipid deposition, and long arrows show plaque formation and vessel wall projections in artery; (K-O) Short arrows show glomerular lipid deposition and renal tubular degeneration in kidney.Fig.2 Histopathology of liver, artery and kidney (HE staining,×200)

    病理學(xué)檢查結(jié)果顯示:普通飼料對(duì)照組(A)鵪鶉除肝細(xì)胞出現(xiàn)微小的脂質(zhì)小泡外,腎臟和動(dòng)脈均未觀察到明顯病變;在單純高脂飼料喂飼組(B),腎臟病變及其輕微,動(dòng)脈病變與E組相似;在所有組別中,高脂高嘌呤飼料+氧嗪酸鉀模型組(C)的病變最為明顯,尤其以腎臟組織病變?yōu)橹?,腎臟病變的主要表現(xiàn)為:腎小球內(nèi)有脂質(zhì)沉積,腎小管空泡變性(如圖2所示);使用苯扎貝特(D)和非布索坦(E)干預(yù)后,腎臟病變程度有所減輕。在高脂飼料作用下,B、C、D和E組的肝細(xì)胞脂質(zhì)變性的程度嚴(yán)重于正常對(duì)照組,以C組最甚。動(dòng)脈病變主要表現(xiàn)為主動(dòng)脈壁脂質(zhì)沉積,有斑塊形成,C組的病變程度最嚴(yán)重,B、E組動(dòng)脈病變的程度相似,與C組比較明顯減輕。

    3討論

    以高血糖、胰島素抵抗、高血壓和血脂代謝紊亂為主要病理特征的MS與多種致死性疾病,如冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化等密切相關(guān)[13]。已有研究充分表明糖脂代謝紊亂、中心性肥胖及糖尿病是MS的傳統(tǒng)危險(xiǎn)組分[14]。近年來,隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)MS的研究進(jìn)一步深入,發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥(HUA)也與MS的發(fā)生及其并發(fā)癥密切相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為,HUA可能是MS的組成成分之一[15]。MS各組分之間存在復(fù)雜的相互關(guān)系,由MS造成的高甘油三酯血癥常伴有脂蛋白脂酶活性降低,功能異常的脂蛋白脂酶導(dǎo)致血尿酸的清除障礙,而體內(nèi)尿酸水平的升高可進(jìn)一步促進(jìn)脂蛋白脂酶活性降低,加重脂代謝異常。有研究表明,高尿酸血癥是血脂異常的一種表現(xiàn),高尿酸水平與體重指數(shù)(body mass index, BMI)、血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和TG的升高密切相關(guān)[16]。在本課題研究中,我們選用缺乏尿酸酶,且尿酸代謝途徑與人類相似的鵪鶉為研究對(duì)象[17]。為證實(shí)MS模型制備的成功與否,采用了療效較為確切的苯扎貝特和非布索坦作為陽(yáng)性對(duì)照藥[18-19]。

    高尿酸血癥主要以血清UA濃度升高及血清XOD活力增強(qiáng)為主要表現(xiàn)。高甘油三脂血癥是高脂血癥主要臨床表現(xiàn)之一??崭笽NS水平和血清TC、TG含量等均可作為胰島素抵抗的指標(biāo)。本研究中,高脂飼料飼養(yǎng)初期,鵪鶉血清尿酸水平即開始升高,當(dāng)結(jié)合高嘌呤飲食和氧嗪酸鉀造模后,尿酸達(dá)峰值并能維持4周,苯扎貝特降脂藥干預(yù)組能降低造模鵪鶉尿酸水平,而非布索坦的降尿酸作用更為明顯,甚至接近正常水平,而單純高脂飼料組并未能持續(xù)升高尿酸水平且在第8周后有下降趨勢(shì)。也就是說高脂飼料可升高正常鵪鶉體內(nèi)尿酸水平,但一段時(shí)間后尿酸水平可能恢復(fù),而高嘌呤飲食與氧嗪酸鉀可快速升高并維持高尿酸水平,同時(shí)除對(duì)照組外各組鵪鶉血清中XOD活性明顯升高,尤以造模組為最高。在血清TG 的變化中可以看出,高尿酸造模組TG高于單純高脂組,且降尿酸藥物能顯著降低TG的水平,這可能是由于體內(nèi)尿酸積聚,影響TG代謝所導(dǎo)致的。當(dāng)加入高尿酸造模劑后,TG迅速升高,且峰值遠(yuǎn)高于單純高脂組,說明短期的高脂飼料飼養(yǎng)并不能造成鵪鶉高甘油三酯血癥,結(jié)合高尿酸造模劑反而能有效、迅速地升高血清TG水平。高尿酸造模劑不僅能造成尿酸水平的升高,并能導(dǎo)致脂代謝的紊亂。OGTT實(shí)驗(yàn)表明,高尿酸造模組血糖峰值高,各時(shí)間點(diǎn)血糖均明顯高于對(duì)照組,且血清中胰島素水平遠(yuǎn)高于對(duì)照組,由此可見造模組還可能導(dǎo)致糖代謝的紊亂和胰島素抵抗。以上結(jié)果表明高脂高嘌呤飲食聯(lián)合氧嗪酸鉀能導(dǎo)致尿酸、脂、糖代謝的紊亂,造成類似于人類慢性代謝疾病的病理狀態(tài)。

    肝、腎相關(guān)酶活性測(cè)定結(jié)果表明,除對(duì)照組外各組AST水平顯著提高,高脂組和高脂+造模組ALT水平也明顯升高,但能被苯扎貝特和非布索坦緩解。各組Cr水平無明顯差異,而高脂組和高脂+造模組BUN顯著升高,且藥物干預(yù)未能緩解。即造模劑對(duì)鵪鶉肝、腎存在一定損傷作用。一般代謝綜合征模型雖然也能造成血脂紊亂,但血管損傷程度較輕[20],其他器官損傷亦不明顯。而本文HE染色結(jié)果顯示:肝細(xì)胞脂變,腎小球脂質(zhì)沉積、腎小管空泡變性,主動(dòng)脈壁脂質(zhì)沉積,有斑塊形成。以上病變皆與脂質(zhì)沉積、變性有關(guān),提示尿酸對(duì)臟器的損傷很大程度來自于其對(duì)脂質(zhì)代謝的影響,而其中腎臟、動(dòng)脈損傷明顯。采用苯扎貝特或非布索坦干預(yù)后,腎臟病變明顯減輕。苯扎貝特對(duì)肝臟和動(dòng)脈病變的改善作用不明顯。非布索坦干預(yù)下,動(dòng)脈和腎臟的病變得到明顯改善,表明非布索坦具有潛在的動(dòng)脈和腎保護(hù)作用。

    本研究采用高脂高嘌呤飲食+ 200 mg/kg氧嗪酸鉀聯(lián)合誘導(dǎo)建立了一種簡(jiǎn)便、穩(wěn)定、持久的近似慢性代謝綜合征動(dòng)物模型,為研究高尿酸與高糖脂血癥的相互關(guān)系和代謝綜合癥的新藥開發(fā)提供了基礎(chǔ)。但由于鵪鶉血壓難以測(cè)定,因此,建立更為全面的代謝綜合癥模型還需進(jìn)一步完善。

    參考文獻(xiàn):

    [1]Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Metabolic syndrome—a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation [J]. Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association, 2006,23(5):469-480.

    [2]牛利, 韓德五, 許瑞齡, 等. 高糖高脂飲食誘導(dǎo)大鼠代謝綜合征模型并發(fā)阿爾茨海默樣變 [J]. 中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志, 2015,25(8):27-30.

    [3]Zhang Q, Zhang C, Song X,etal. A longitudinal cohort based association study between uric acid level and metabolic syndrome in Chinese Han urban male population [J]. BMC public health, 2012,12(1):419.

    [4]Li C, Hsieh MC, Chang SJ. Metabolic syndrome, diabetes, and hyperuricemia [J]. Current opinion in rheumatology, 2013,25(2):210-216.

    [5]Nakagawa T, Hu H, Zharikov S,etal. A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome [J]. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2006,290(3):F625-F631.

    [6]Wu X, Muzny DM, Lee CC,etal. Two independent mutational events in the loss of urate oxidase during hominoid evolution [J]. Journal of molecular evolution, 1992,34(1):78-84.

    [7]徐立, 時(shí)樂. 小鼠代謝性高尿酸血癥模型的復(fù)制方法初探 [J]. 中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志, 2006,16(1):1-4.

    [8]Vaziri N, Freel RW, Hatch M. Effect of chronic experimental renal insufficiency on urate metabolism [J]. Journal of the American Society of Nephrology, 1995,6(4):1313-1317.

    [9]胡健萍, 閆熙, 楊志偉, 等. 飲食誘導(dǎo)代謝綜合征小鼠模型的建立 [J]. 中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志, 2009,19(6):34-38,插34.

    [10]張冰. 鵪鶉高尿酸血癥模型建立初探 [J]. 中國(guó)病理生理雜志, 2001,17(10):1038-1040.

    [11]牛艷芬, 高麗輝, 劉旭, 等. 芒果苷對(duì)氧嗪酸鉀所致慢性高尿酸血癥大鼠尿酸及肝腎功能的影響 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2012, 28(11):1578-1581.

    [12]Panchal SK, Poudyal H, Iyer A,etal. High-carbohydrate high-fat diet-induced metabolic syndrome and cardiovascular remodeling in rats [J]. Journal of cardiovascular pharmacology, 2011,57(1):51-64.

    [13]Goodman CC, Fuller KS,Pathology:Implicationsforthephysicaltherapist. 2013: Elsevier Health Sciences.

    [14]Kassi E, Pervanidou P, Kaltsas G,etal. Metabolic syndrome: definitions and controversies [J]. BMC medicine, 2011,9(1):48.

    [15]Ito H, Abe M, Mifune M,etal. Hyperuricemia is independently associated with coronary heart disease and renal dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus [J]. PloS one, 2011,6(11):e27817.

    [16]Yang T, Chu C-H, Bai C-H,etal. Uric acid level as a risk marker for metabolic syndrome: a Chinese cohort study [J]. Atherosclerosis, 2012,220(2):525-531.

    [17]TSUDZUKI M. Excalfactoria quail as a new laboratory research animal [J]. Poultry science, 1994,73(6):763-768.

    [18]Ohta Y, Kawano Y, Iwashima Y,etal. Effect of bezafibrate on office, home and ambulatory blood pressure in hypertensive patients with dyslipidemia [J]. Journal of Human Hypertension, 2013,27(7):417-420.

    [19]Keenan RT, Pillinger M. Febuxostat: a new agent for lowering serum urate [J]. Drugs of today (Barcelona, Spain: 1998), 2009,45(4):247-260.

    [20]楊麗霞, 黃宗濤, 劉銅華, 等. 代謝性疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的建立與評(píng)價(jià) [J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào), 2009,17(04):318-320.

    〔修回日期〕2015-12-25

    [作者簡(jiǎn)介]張燕(1990-),女,碩士生,專業(yè):藥理學(xué)。 [通訊作者]巫冠中(1956-),男,教授,研究方向:內(nèi)分泌藥理。E-mail: wwbsabc@163.com。

    【中圖分類號(hào)】R-332

    【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

    【文章編號(hào)】1671-7856(2016) 01-0058-07

    doi:10.3969.j.issn.1671.7856. 2016.001.011

    High fat high purine diet combined oteracil potassium induced quail glucose and lipid metabolic disorders and complications

    ZHANG Yan, MA Ling-man, Sarah Wambui Amadi, WU Guan-zhong

    (Department of Pharmacology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

    【Abstract】ObjectiveTo establish a practical animal model of chronic metabolic syndrome (MS) and to investigate the correlation and pathological mechanism between hyperuricemia and glucose/lipid metabolism. Methods High fat purine diet + oteracil potassium were used to establish the MS model. Quail serum uric acid and triglyceride were tested every one/two weeks and other parameters were determined at the end of the procedure along with histopathology examination. ResultsUric acid and triglyceride levels in serum were markedly enhanced by the long-term stimulation of high fat purine diet + oteracil potassium. Glucose tolerance test showed that the peak value of glucose and the area under curve in model group were higher than the others, as well as the insulin levels. Meanwhile, the modeling agents increased aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, blood urea nitrogen, creatinine and induced liver, kidney and artery injuries. These injuries were partially alleviated by bezafibrate or febuxostat. ConclusionsThe results of the present study suggest that high fat purine diet + oteracil potassium could induce a simple, stable and durable animal model of chronic metabolic disorders.

    【Key words】Hyperuricemia; Quail; Hyperlipidemia; Hyperinsulinemia

    猜你喜歡
    高尿酸血癥鵪鶉高脂血癥
    鵪鶉與獵人
    我孵出鵪鶉寶寶啦
    厄貝沙坦等治療老年糖尿病高血壓合并高尿酸血癥患者的效果
    中醫(yī)藥治療高尿酸血癥的作用機(jī)制研究進(jìn)展
    寇秋愛教授治療痛風(fēng)經(jīng)驗(yàn)擷菁
    痛風(fēng)治療新藥——選擇性尿酸重吸收抑制劑lesinurad
    高脂血癥對(duì)生化檢驗(yàn)項(xiàng)目的干擾及消除
    食物不耐受與高脂血癥的關(guān)系
    社區(qū)健康促進(jìn)模式降低老年高脂血癥的效果
    鵪鶉街的秘密
    亚洲综合精品二区| 两个人的视频大全免费| 超色免费av| 色婷婷av一区二区三区视频| 久久99热这里只频精品6学生| 久久ye,这里只有精品| 校园人妻丝袜中文字幕| 午夜91福利影院| 嫩草影院入口| 国产视频内射| 人妻 亚洲 视频| 看免费成人av毛片| 亚洲精品视频女| 国产伦精品一区二区三区视频9| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 亚洲成人手机| 国产精品久久久久久久久免| 久热这里只有精品99| 欧美日韩综合久久久久久| 美女大奶头黄色视频| 日韩精品有码人妻一区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 午夜激情福利司机影院| 在线观看免费视频网站a站| 久久久国产精品麻豆| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 一本色道久久久久久精品综合| 丰满迷人的少妇在线观看| 精品少妇内射三级| 999精品在线视频| 国产av一区二区精品久久| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲国产精品专区欧美| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 久久久a久久爽久久v久久| 黄色一级大片看看| 黄片无遮挡物在线观看| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲国产精品成人久久小说| 黄色欧美视频在线观看| 最近中文字幕2019免费版| 国产永久视频网站| 日韩一本色道免费dvd| 久久久久久久亚洲中文字幕| 久久久久久久久大av| 成人黄色视频免费在线看| 高清av免费在线| 热re99久久国产66热| 大香蕉97超碰在线| 久久久久久久国产电影| 免费看光身美女| 日本黄大片高清| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 女性被躁到高潮视频| 新久久久久国产一级毛片| 久久鲁丝午夜福利片| 最新的欧美精品一区二区| 久久久国产一区二区| 亚洲欧美清纯卡通| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲,欧美,日韩| av网站免费在线观看视频| 亚洲精品色激情综合| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲av.av天堂| av国产精品久久久久影院| 日本黄色片子视频| kizo精华| 街头女战士在线观看网站| 男女高潮啪啪啪动态图| 久久精品国产亚洲网站| 亚洲丝袜综合中文字幕| 视频在线观看一区二区三区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 丝袜在线中文字幕| 国产在线视频一区二区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 丝袜脚勾引网站| 日本欧美视频一区| 久久免费观看电影| 99九九线精品视频在线观看视频| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 美女福利国产在线| 午夜精品国产一区二区电影| 成年人免费黄色播放视频| 国产黄频视频在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 午夜激情av网站| 精品一品国产午夜福利视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 桃花免费在线播放| av电影中文网址| 丁香六月天网| 人成视频在线观看免费观看| √禁漫天堂资源中文www| 精品一区二区三区视频在线| 久久婷婷青草| 视频在线观看一区二区三区| av国产精品久久久久影院| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 国模一区二区三区四区视频| 国产亚洲精品久久久com| 免费黄色在线免费观看| 亚洲精品一二三| av在线观看视频网站免费| 欧美少妇被猛烈插入视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产色婷婷99| 久久久亚洲精品成人影院| 男女高潮啪啪啪动态图| 免费看av在线观看网站| 十八禁网站网址无遮挡| 亚洲av男天堂| 免费日韩欧美在线观看| 熟女av电影| 成人黄色视频免费在线看| 免费观看无遮挡的男女| 又黄又爽又刺激的免费视频.| av.在线天堂| 亚州av有码| 99久久精品国产国产毛片| 少妇精品久久久久久久| 亚洲一区二区三区欧美精品| 日韩强制内射视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲中文av在线| 亚洲国产av新网站| 精品少妇内射三级| 日韩视频在线欧美| 国产精品无大码| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久久久久人妻| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产成人91sexporn| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 美女中出高潮动态图| 亚洲av国产av综合av卡| 久久韩国三级中文字幕| 国产淫语在线视频| 婷婷色综合大香蕉| 精品久久久精品久久久| 日韩在线高清观看一区二区三区| 一区在线观看完整版| 热re99久久国产66热| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲精品亚洲一区二区| 视频中文字幕在线观看| 老女人水多毛片| 精品熟女少妇av免费看| 国产亚洲最大av| 蜜桃国产av成人99| av.在线天堂| 一级片'在线观看视频| 国产乱来视频区| 亚洲欧美成人精品一区二区| 永久免费av网站大全| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲精品第二区| 热re99久久精品国产66热6| 在线观看一区二区三区激情| 色94色欧美一区二区| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 视频在线观看一区二区三区| 精品国产一区二区久久| 久久久久人妻精品一区果冻| 热re99久久国产66热| 国产亚洲一区二区精品| 男人添女人高潮全过程视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产精品一国产av| 欧美精品国产亚洲| 色视频在线一区二区三区| 午夜激情av网站| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 久久精品国产a三级三级三级| 九色成人免费人妻av| av在线播放精品| a级毛色黄片| 一级毛片aaaaaa免费看小| 久久99精品国语久久久| 欧美少妇被猛烈插入视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| 在现免费观看毛片| 黑人欧美特级aaaaaa片| 免费黄色在线免费观看| 日本黄色日本黄色录像| videosex国产| 亚洲伊人久久精品综合| 91精品国产国语对白视频| 免费观看的影片在线观看| 18禁在线播放成人免费| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产深夜福利视频在线观看| 看免费成人av毛片| 五月伊人婷婷丁香| 91精品国产国语对白视频| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲人成77777在线视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久人人爽人人爽人人片va| 一本久久精品| 在线观看人妻少妇| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 18禁在线播放成人免费| 久久精品夜色国产| 日韩欧美一区视频在线观看| 欧美精品一区二区大全| 国产亚洲欧美精品永久| 一本大道久久a久久精品| 久久久a久久爽久久v久久| 全区人妻精品视频| 大码成人一级视频| 在线 av 中文字幕| 两个人免费观看高清视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 高清av免费在线| 精品人妻熟女av久视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 少妇高潮的动态图| 2022亚洲国产成人精品| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 国产毛片在线视频| 国产黄频视频在线观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 婷婷色综合www| 久久久久久久亚洲中文字幕| 久久国产精品大桥未久av| av福利片在线| 激情五月婷婷亚洲| 99热全是精品| 日韩成人伦理影院| 观看av在线不卡| av国产久精品久网站免费入址| 国产日韩欧美视频二区| 久久这里有精品视频免费| 男女啪啪激烈高潮av片| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产 精品1| 国产精品国产av在线观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 日本vs欧美在线观看视频| 中国国产av一级| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| www.av在线官网国产| 一区在线观看完整版| 黑人猛操日本美女一级片| 少妇熟女欧美另类| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲精品视频女| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久久久久人妻| 插逼视频在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 国产又色又爽无遮挡免| 各种免费的搞黄视频| 国产视频内射| 久久久亚洲精品成人影院| 能在线免费看毛片的网站| 国产成人一区二区在线| 精品一区二区免费观看| 亚洲国产精品成人久久小说| 大陆偷拍与自拍| 成人漫画全彩无遮挡| 欧美一级a爱片免费观看看| 男人操女人黄网站| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲一区二区三区欧美精品| 老司机亚洲免费影院| 免费大片黄手机在线观看| 精品久久国产蜜桃| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲四区av| 国产在线视频一区二区| 久久综合国产亚洲精品| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国产男人的电影天堂91| 自线自在国产av| 午夜av观看不卡| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 嫩草影院入口| 免费看光身美女| 九色成人免费人妻av| 乱人伦中国视频| 69精品国产乱码久久久| 三级国产精品片| 日本免费在线观看一区| 亚洲欧洲日产国产| 我要看黄色一级片免费的| 国产亚洲最大av| 亚洲欧美一区二区三区国产| 秋霞伦理黄片| 免费高清在线观看视频在线观看| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 精品人妻一区二区三区麻豆| 成人毛片60女人毛片免费| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 校园人妻丝袜中文字幕| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 国产av一区二区精品久久| 视频在线观看一区二区三区| 男女国产视频网站| 青春草国产在线视频| 黄色配什么色好看| 国产精品一国产av| 丰满少妇做爰视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国产精品国产三级专区第一集| 日韩av免费高清视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 一个人看视频在线观看www免费| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲国产精品国产精品| 99热国产这里只有精品6| 天堂俺去俺来也www色官网| 中文天堂在线官网| 久久久久网色| 我的老师免费观看完整版| 一区二区三区免费毛片| 亚洲中文av在线| 青青草视频在线视频观看| 考比视频在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 内地一区二区视频在线| 男人操女人黄网站| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲精品第二区| 中文天堂在线官网| 丝袜脚勾引网站| 永久网站在线| 插阴视频在线观看视频| 久久国产精品大桥未久av| 黄色毛片三级朝国网站| 欧美激情国产日韩精品一区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 美女中出高潮动态图| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 2022亚洲国产成人精品| 99热全是精品| 在线观看免费日韩欧美大片 | 全区人妻精品视频| 99久久精品国产国产毛片| 看十八女毛片水多多多| 国产黄片视频在线免费观看| 国产在线视频一区二区| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲久久久国产精品| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 日韩伦理黄色片| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 精品国产乱码久久久久久小说| 久久久精品区二区三区| 国产精品一国产av| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 街头女战士在线观看网站| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 人成视频在线观看免费观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 日韩av不卡免费在线播放| 曰老女人黄片| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 最近的中文字幕免费完整| av网站免费在线观看视频| 简卡轻食公司| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲人与动物交配视频| av播播在线观看一区| 少妇熟女欧美另类| 国产精品成人在线| 久久精品国产亚洲网站| 最新的欧美精品一区二区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 在线观看免费日韩欧美大片 | 视频区图区小说| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲精品美女久久av网站| 久久ye,这里只有精品| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 一级毛片aaaaaa免费看小| 少妇的逼好多水| 午夜影院在线不卡| 一边亲一边摸免费视频| 精品人妻在线不人妻| 黑人猛操日本美女一级片| 成人午夜精彩视频在线观看| 青青草视频在线视频观看| 99re6热这里在线精品视频| 午夜免费鲁丝| 性高湖久久久久久久久免费观看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 成人免费观看视频高清| 久久午夜福利片| 看免费成人av毛片| 久久 成人 亚洲| 伦理电影大哥的女人| 国产精品女同一区二区软件| 免费看光身美女| 国产视频首页在线观看| 国产成人一区二区在线| 视频中文字幕在线观看| 成人免费观看视频高清| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 岛国毛片在线播放| 一区二区三区免费毛片| 九九在线视频观看精品| 久久国内精品自在自线图片| 大话2 男鬼变身卡| 午夜激情福利司机影院| 69精品国产乱码久久久| 国产在线一区二区三区精| 亚洲av.av天堂| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 日本vs欧美在线观看视频| 午夜福利视频在线观看免费| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲不卡免费看| 精品国产一区二区久久| 少妇精品久久久久久久| 亚洲内射少妇av| av专区在线播放| 大片电影免费在线观看免费| 国产午夜精品一二区理论片| 青春草亚洲视频在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 91精品国产国语对白视频| 久久久久久久久久人人人人人人| 国模一区二区三区四区视频| 黄色怎么调成土黄色| 欧美人与善性xxx| 国产黄片视频在线免费观看| 国产在线一区二区三区精| 亚洲精品色激情综合| 赤兔流量卡办理| 制服人妻中文乱码| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲四区av| 男的添女的下面高潮视频| 韩国高清视频一区二区三区| 搡女人真爽免费视频火全软件| 亚洲少妇的诱惑av| 午夜久久久在线观看| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲成人手机| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 丝袜在线中文字幕| 亚洲精品乱久久久久久| 国产成人午夜福利电影在线观看| 视频中文字幕在线观看| 插逼视频在线观看| 亚洲综合精品二区| 久久国产精品大桥未久av| 国产免费视频播放在线视频| 99国产精品免费福利视频| 久久久国产一区二区| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲高清免费不卡视频| 国产在线免费精品| 久久久久久久精品精品| 国产成人一区二区在线| 黑人猛操日本美女一级片| 久久婷婷青草| 国产亚洲欧美精品永久| 国产成人精品一,二区| 一本色道久久久久久精品综合| 丝瓜视频免费看黄片| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 边亲边吃奶的免费视频| 在线 av 中文字幕| 在线看a的网站| 99久久精品国产国产毛片| 国产成人精品在线电影| 卡戴珊不雅视频在线播放| 看十八女毛片水多多多| 国产黄片视频在线免费观看| 欧美日本中文国产一区发布| 日本av手机在线免费观看| 91精品三级在线观看| 丝袜美足系列| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日韩三级伦理在线观看| 久久久久久久久久成人| 精品卡一卡二卡四卡免费| 天天操日日干夜夜撸| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 亚洲欧洲国产日韩| 男女无遮挡免费网站观看| 精品少妇久久久久久888优播| 色94色欧美一区二区| 老司机亚洲免费影院| 欧美日韩在线观看h| 涩涩av久久男人的天堂| 丰满迷人的少妇在线观看| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 下体分泌物呈黄色| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| av一本久久久久| av有码第一页| 九色亚洲精品在线播放| 一区在线观看完整版| 国产免费又黄又爽又色| 午夜免费鲁丝| 满18在线观看网站| 如何舔出高潮| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 赤兔流量卡办理| 亚洲,一卡二卡三卡| 两个人的视频大全免费| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 欧美变态另类bdsm刘玥| 精品少妇内射三级| 婷婷色麻豆天堂久久| 乱人伦中国视频| 国产亚洲最大av| 亚洲成人av在线免费| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 久久久久久久久大av| 午夜视频国产福利| 国产av国产精品国产| 人妻夜夜爽99麻豆av| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲综合色网址| 一个人看视频在线观看www免费| 国产在视频线精品| 国产精品一国产av| 成人综合一区亚洲| 日本爱情动作片www.在线观看| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 少妇熟女欧美另类| 色吧在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 午夜精品国产一区二区电影| 国产精品欧美亚洲77777| 女人久久www免费人成看片| 国产精品99久久99久久久不卡 | 丝袜喷水一区| 黄色怎么调成土黄色| 午夜福利网站1000一区二区三区| 美女视频免费永久观看网站| 精品久久久久久久久av| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲四区av| 制服诱惑二区| 久久婷婷青草| 99九九在线精品视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| tube8黄色片| 黄色怎么调成土黄色| 边亲边吃奶的免费视频| 老熟女久久久| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产一级毛片在线| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 天天影视国产精品| 亚洲情色 制服丝袜| 久久人妻熟女aⅴ| 中文字幕亚洲精品专区| 久久久精品94久久精品| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产视频内射| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲av二区三区四区| 最近的中文字幕免费完整| av免费在线看不卡| 国产一区二区三区综合在线观看 | 2021少妇久久久久久久久久久| 成人手机av| 国产成人精品一,二区| 91久久精品国产一区二区成人| 伊人亚洲综合成人网| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产精品三级大全| 久久女婷五月综合色啪小说| 天堂俺去俺来也www色官网| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产欧美亚洲国产| 少妇熟女欧美另类| 亚洲av福利一区| 欧美最新免费一区二区三区| 少妇熟女欧美另类| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 色94色欧美一区二区| 久久精品久久久久久久性| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 伦理电影大哥的女人| 午夜激情福利司机影院| 国产精品人妻久久久影院|