阿德福韋酯對(duì)慢性乙型肝炎患者血磷和骨密度的影響

劉玉柱　閔祥璽

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·論著·

阿德福韋酯對(duì)慢性乙型肝炎患者血磷和骨密度的影響

劉玉柱閔祥璽

273400山東省費(fèi)縣人民醫(yī)院感染科(劉玉柱)，檢驗(yàn)科(閔祥璽)

【摘要】目的觀察分析阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎患者時(shí)低血磷血癥發(fā)生情況及對(duì)骨密度的影響。方法選取口服阿德福韋酯治療2年以上慢性乙型肝炎患者148例，測(cè)定患者血磷濃度，分析低血磷血癥發(fā)生高危因素，探討其骨密度異常相關(guān)影響。結(jié)果阿德福韋酯治療148例患者共發(fā)生低血磷血癥42例(28.4%)，骨密度異常35例(23.6)，年齡>60歲、連續(xù)用藥超過48個(gè)月是低血磷血癥發(fā)生的高危因素。低血磷血癥患者骨密度異常發(fā)生率高于非低血磷血癥患者(χ2=60.101，P<0.05)，隨著低血磷血癥程度的增高，骨密度異常發(fā)生率有顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論長(zhǎng)期服用阿德福韋酯可導(dǎo)致腎損傷，表現(xiàn)為低磷血癥及低磷血性骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥等骨密度異常癥狀。

【關(guān)鍵詞】阿德福韋酯； 慢性乙型病毒性肝炎； 低血磷血癥； 骨密度

阿德福韋酯是目前治療慢性乙型肝炎常用藥物，由于患者持續(xù)服用時(shí)間較長(zhǎng)，近年來對(duì)長(zhǎng)期服用阿德福韋酯引起的腎毒性反應(yīng)報(bào)道逐漸增多，受到臨床的關(guān)注[1]，其中長(zhǎng)期服用阿德福韋酯所造成的低血磷血癥及繼發(fā)的骨密度異常報(bào)道較多[2]。本文觀察分析了阿德福韋酯對(duì)慢性乙型肝炎患者治療中血磷及骨密度異常發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、 一般資料

選取2014年1月至2015年6月在山東省費(fèi)縣人民醫(yī)院門診口服阿德福韋酯治療2年以上慢性乙型肝炎患者148例，所有患者診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南2010年》標(biāo)準(zhǔn)[3]，且明確未間斷服用阿德福韋酯10 mg/d單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥2年以上。其中男性104例，女性44例，年齡16～63歲，平均年齡(45.1±12.1)歲，阿德福韋酯用藥時(shí)間26～104個(gè)月，平均(36.8±7.8)個(gè)月，單藥治療46例，聯(lián)合治療102例，聯(lián)合藥物主要包括拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、干擾素等。

二、 檢查方法

所有患者入選后第2天清晨抽取空腹外周靜脈血2 mL，采用酶法進(jìn)行血磷濃度測(cè)定。按照國(guó)際臨床骨密度測(cè)量學(xué)會(huì)制定的骨密度測(cè)量方法[4]進(jìn)行骨密度T值測(cè)量，測(cè)量部位包括腰椎1～4或者腰椎2～4、全髖部、股骨頸密度值，T值是測(cè)得值與正常白種年輕人骨峰值比較所得值。

三、觀察指標(biāo)

觀察分析低血磷血癥及骨密度異常發(fā)生情況，分析低血磷血癥發(fā)生危險(xiǎn)因素。低血磷血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：如患者首次測(cè)定血磷濃度低于0.97 mmol/L，則3個(gè)月后復(fù)測(cè)1次，第2次仍然低于0.97 mmol/L則可診斷為低血磷血癥，血磷濃度在0.80～0.97 mmol/L為輕度低血磷血癥，血磷濃度在0.30～0.80 mmol/L為中度低血磷血癥，低于0.30 mmol/L為重度低血磷血癥。骨密度測(cè)定T值高于-1.0則為骨密度正常，T值在-1.0～-2.5之間為骨量減少，T值低于-2.5為骨質(zhì)疏松，骨量減少及骨質(zhì)疏松均為骨密度異常[6]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件包進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用非條件二元Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、 低血磷血癥及骨密度異常發(fā)生情況

148例患者共發(fā)生低血磷血癥42例(28.4%)，其中輕度低血磷血癥19例、中度低血磷血癥16例，重度低血磷血癥7例。共發(fā)生骨密度異常35例(23.6%)，其中骨質(zhì)疏松12例，骨量減少23例。

二、 低血磷血癥相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

低血磷血癥相關(guān)危險(xiǎn)因素分析見表1，年齡增高、用藥時(shí)間增長(zhǎng)，患者低血磷血癥發(fā)生率有所增高；對(duì)年齡、用藥時(shí)間兩個(gè)單因素進(jìn)行多因素分析可見，年齡高于60歲、連續(xù)用藥超過48個(gè)月是阿德福韋酯對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者治療中低血磷血癥發(fā)生的高危因素，見表2。

表1　低血磷血癥相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

三、 骨密度異常與低血磷血癥相關(guān)性分析

42例低血磷血癥患者發(fā)生骨量減少19例(45.2%)，骨質(zhì)疏松發(fā)生9例(21.4%)，骨密度異常發(fā)生率為66.6%。106例非低血磷血癥患者發(fā)生骨量減少4例(3.8%)，骨質(zhì)疏松3例(2.8%)，骨密度異常發(fā)生率為6.6%，低血磷血癥患者骨密度異常發(fā)生率高于非低血磷血癥患者(χ2=60.101，P<0.05)，低血磷血癥程度與骨密度異常發(fā)生相關(guān)性分析見表3，由此可見隨著低血磷血癥程度的增高，骨密度異常發(fā)生率有顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.182，P<0.05)。

表3　血磷濃度與骨密度異常相關(guān)性分析

討論

研究表明[7]，阿德福韋酯在體內(nèi)能夠迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋，其排泄主要通過腎小球?yàn)V過和腎小管主動(dòng)分泌，然后以原型自腎臟排出，其毒性反應(yīng)主要與腎臟陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有密切關(guān)系，阿德福韋能夠通過對(duì)近曲小管刷狀面多耐藥蛋白的排泄將陰離子藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到尿液中，消耗近曲腎小管上曲細(xì)胞的mtDNA，造成呼吸鏈的損傷，從而導(dǎo)致腎毒性的發(fā)生。這種腎毒性主要表現(xiàn)為血清肌酐的增高及血磷的下降[8]。

表2　低血磷血癥發(fā)生的Logistic多因素分析

本文結(jié)果顯示，服用兩年以上阿德福韋酯的慢性乙型肝炎患者低血磷血癥的發(fā)生率為28.4%，血磷濃度的降低主要是由于阿德福韋酯在早期能夠?qū)δI臟近曲小管磷重吸收功能的影響，導(dǎo)致磷重吸收障礙，由于阿德福韋酯線粒體毒性是隨藥物的使用時(shí)間延長(zhǎng)而累積，因此服藥時(shí)間越長(zhǎng)，腎功能損害越嚴(yán)重，低血磷血癥發(fā)生率越高[9]。而正常人體腎功能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)代償功能的下降，因此老年慢性乙型肝炎患者在腎功能受到阿德福韋酯的影響后表現(xiàn)更為明顯。慢性低磷血癥患者磷質(zhì)的腎臟重吸收減少可導(dǎo)致磷流失的加重，體內(nèi)的磷質(zhì)總量降低可導(dǎo)致骨組織中的羥基磷酸鈣的含量出現(xiàn)下降，從而導(dǎo)致骨密度的異常，這種骨量減少或骨質(zhì)疏松的情況被稱為低磷性骨軟化癥或低磷性骨質(zhì)疏松癥，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為肌無力、骨痛甚至是骨折[10]。阿德福韋酯腎毒性還可表現(xiàn)為范可尼綜合征(近端腎小管損害)，范可尼綜合征是因近端腎小管廣泛受損引起氨基酸、葡萄糖、尿酸、碳酸氫鹽、磷酸鹽及鉀、鈉等的重吸收障礙，并增加上述物質(zhì)向尿液中排泄而導(dǎo)致的一種臨床綜合征。主要表現(xiàn)為尿磷排出增加、低磷血癥等電解質(zhì)紊亂、腎性糖尿、蛋白尿、近端腎小管酸中毒、維生素缺乏、骨軟化癥及發(fā)育不良等。應(yīng)當(dāng)根據(jù)肌酐清除率，調(diào)整用藥間隔時(shí)間或者停用阿德福韋酯，改用其他抗病毒藥物。對(duì)于嚴(yán)重的腎臟丟失磷的患者，應(yīng)根據(jù)血磷水平補(bǔ)充磷制劑。本研究結(jié)果顯示，148例慢性乙型肝炎患者服用阿德福韋酯治療中骨密度異常發(fā)生率為23.6%，其中低血磷血癥患者骨密度異常發(fā)生率高達(dá)66.6%，骨密度異常與低血磷血癥的程度呈正相關(guān)。由此可見針對(duì)老年患者及連續(xù)服用藥物時(shí)間較長(zhǎng)者應(yīng)定期檢測(cè)骨密度及血磷水平，及早發(fā)現(xiàn)低血磷血癥，及時(shí)給予補(bǔ)磷治療或者調(diào)整治療方案。

綜上所述，長(zhǎng)期服用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎可導(dǎo)致腎損傷，表現(xiàn)為低磷血癥及低磷血癥性骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥等骨密度異常癥狀，對(duì)于這種腎損傷是否可逆，仍需長(zhǎng)期大樣本進(jìn)一步觀察。

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(本文編輯：錢燕)

(收稿日期：2015-11-20)

Effects of adefovir dipivoxil on serum phosphate level and bone mineral density in patients with chronic hepatitis B

LIUYu-zhu,MINXiang-xi.

DepartmentofInfectiousDiseases,FeixianCountyPeople’sHospital,Shandong273400,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate hypophosphatemia in chronic hepatitis B (CHB) patients with adefovir dipivoxil treatment, and its effect on bone mineral density. MethodsOne hundred and forty-eight CHB patients who had received adefovir dipivoxil treatment over 2 years were enrolled in the study. Fasting peripheral blood were collected for detection of phosphorus concentration, then high risk factors for hypophosphatemia and its effects on abnormal bone mineral density were analyzed. ResultsAmong the 148 patients, hypophosphatemia occurred in 42 cases (28.4%) and abnormal bone mineral density was detected in 35 cases (23.6%). Age over 60 and continuous medication of adefovir dipivoxil for more than 48 months were high risk factors hypophosphatemia. The incidence of abnormal bone mineral density in patients with hypophosphatemia was higher than that in patients with normal serum phosphate levels (χ2=60.101, P<0.05). Level of serum phosphorus showed significantly negative correlation with incidence rate of abnormal bone mineral density (P<0.05). Conclusion Long-term medication of adefovir dipivoxil for CHB patients can lead to kidney damages with manifestation of hypophosphatemia, hypophophatemic oestemalacia, osteoporosis and other bone mineral density anomaly symptoms.

【Key words】Adefovir dipivoxil; Chronic hepatitis B; Hypophosphatemia; Bone mineral density