小細(xì)胞肺癌相關(guān)的常見副瘤綜合征

劉基巍，王阿曼

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 大連 116011)

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小細(xì)胞肺癌相關(guān)的常見副瘤綜合征

劉基巍，王阿曼

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 大連 116011)

[摘要]小細(xì)胞肺癌(SCLC)是最常見的易伴發(fā)副瘤綜合征的惡性腫瘤。SCLC相關(guān)性副瘤綜合征包括內(nèi)分泌副瘤綜合征與神經(jīng)系統(tǒng)副瘤綜合征。通常由源于腫瘤細(xì)胞的異位激素分泌或神經(jīng)抗原介導(dǎo)的免疫性組織破壞導(dǎo)致，并與患者的預(yù)后存在相關(guān)性。本文著重對小細(xì)胞肺癌中最常見的副瘤綜合征如低鈉血癥、Lambert-Eaton綜合征及抗Hu抗體介導(dǎo)的副瘤綜合征等的病理機制、臨床特點、診治進(jìn)展及預(yù)后進(jìn)行述評。深入探討副瘤綜合征的病理機制與SCLC臨床特點和預(yù)后的內(nèi)在聯(lián)系，為SCLC的治療提供新思路。

[關(guān)鍵詞]副瘤綜合征；低鈉血癥；Lambert-Eaton綜合征；小細(xì)胞肺癌

[引用本文]劉基巍，王阿曼.小細(xì)胞肺癌相關(guān)的常見副瘤綜合征[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016,38(2)：105-108.

小細(xì)胞肺癌(SCLC)是最常見的伴發(fā)副瘤綜合征(paraneoplastic syndroms, PNS)的惡性腫瘤，SCLC組織學(xué)通常呈現(xiàn)出細(xì)胞增殖活躍的特點，表現(xiàn)為有絲分裂率高，核質(zhì)比高，細(xì)胞器多及細(xì)胞壞死。組織排列通常表現(xiàn)為類器官樣，柵欄樣，小梁樣或菊團(tuán)樣等神經(jīng)內(nèi)分泌型結(jié)構(gòu)特點[1-2]。可以通過免疫組化技術(shù)檢測到嗜鉻粒蛋白A，突觸素，CD56和NSE等分子標(biāo)記物。神經(jīng)內(nèi)分泌特性并非SCLC獨有，也可以出現(xiàn)在其他類型肺癌或肺外腫瘤。SCLC除了這些非特異性的分子標(biāo)記物，還存在其他一些因子，通過影響激素產(chǎn)生和分泌導(dǎo)致副瘤綜合征[3-5]。SCLC相關(guān)性副瘤綜合征臨床表現(xiàn)為內(nèi)分泌副瘤綜合征與神經(jīng)系統(tǒng)副瘤綜合征。內(nèi)分泌副瘤綜合征發(fā)病機制為腫瘤細(xì)胞異位激素分泌引起神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的臨床癥狀[6]；神經(jīng)系統(tǒng)副瘤綜合征發(fā)病機制為腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)系統(tǒng)抗原從而與神經(jīng)組織產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙；另外一個導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)副瘤綜合征的原因是腫瘤細(xì)胞的快速增殖和凋亡。凋亡細(xì)胞經(jīng)抗原提呈細(xì)胞吞噬產(chǎn)生免疫應(yīng)答；或者腫瘤細(xì)胞進(jìn)行異常神經(jīng)分化時表達(dá)神經(jīng)抗原，均可激發(fā)一系列免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)副瘤綜合征[7]。

1腫瘤相關(guān)低鈉血癥

低鈉血癥(hyponatrimia)是小細(xì)胞腫瘤細(xì)胞異位分泌導(dǎo)致的常見的副瘤綜合征之一[8]，廣泛定義為血鈉濃度低于130～135 mmol/L，同時伴有尿滲透壓的升高和血漿滲透壓的降低。約15%的SCLC伴發(fā)低鈉血癥，其中超過75%為首發(fā)臨床表現(xiàn)[9]。惡性低鈉血癥通常與腫瘤細(xì)胞異位分泌抗利尿激素(ADH)有關(guān)，因此，腫瘤相關(guān)性低鈉血癥也被稱為異位抗利尿激素分泌綜合征(SIADH)，一些實驗將SCLC患者血漿或細(xì)胞系中ADH的水平和同期低鈉的程度進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，并非所有低鈉患者存在血漿ADH濃度異常增高或激素的異常分泌現(xiàn)象[10]。1987年，應(yīng)用放免技術(shù)在1例ADH無異常升高的低鈉血癥患者的血漿中檢測到了升高的心房鈉尿肽(ANP)。給予水負(fù)荷和高滲鹽水后患者體內(nèi)ANP水平明顯升高，說明低鈉血癥的原因也可能是ANP分泌增多。后續(xù)的一些實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤衍生細(xì)胞株存在可以表達(dá)ANP的mRNA，卻依然找不出ANP的分泌與低鈉血癥之間的關(guān)系[11]。

1.1SIADH診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]

(1)低鈉血癥，血清鈉<135 mmol/L；(2)血漿滲透壓降低伴尿滲透壓升高，血漿滲透壓<280 mOsm/L，尿滲透壓大于血漿滲透壓；(3)尿鈉>20 mmol/L；(4)臨床上無脫水、水腫；(5)心、腎、肝、甲狀腺、腎上腺功能正常。此外，經(jīng)嚴(yán)格限水后，臨床癥狀減輕；血漿ADH升高>1.5 ng/L(血漿滲透壓<280 mOsm/L時，血漿ADH值<1.5 ng/L)。對于已確診的SCLC患者出現(xiàn)低鈉血癥，在出現(xiàn)以上癥狀時，應(yīng)及時查血尿滲透壓、血ADH、肌酐、尿素氮等，結(jié)合病史與肝硬化腹水、心衰和腎臟疾病鑒別，尤其要與化療反應(yīng)所致失水失液引起的低鈉血癥相鑒別[13]。

1.2治療

在積極抗腫瘤治療(去除病因)治療的同時[14]，對癥治療也是至關(guān)重要的，尤其對于那些不能進(jìn)行手術(shù)及放化療的晚期患者[15]。包括[16]：(1)限水治療：限水治療是SIADH導(dǎo)致的低鈉血癥的一線治療(不包括有嚴(yán)重精神癥狀的低鈉血癥和低血容量低鈉血癥患者)。在高鹽高蛋白飲食下嚴(yán)格限制水分的攝入，對于輕度低鈉血癥患者，每日攝水量少于800～1000 mL。對于單純限水效果不佳者可加用利尿劑。對于慢性低鈉血癥病人持續(xù)2～5 d沒有或只有很輕的癥狀，大腦已適應(yīng)低滲，若過快、過于徹底地糾正低鈉至正常濃度，將可能逆轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)外滲透梯度，引起腦細(xì)胞脫水及萎縮，從而引起中央腦橋脫髓鞘癥，因此定期監(jiān)測血清鈉，避免血鈉上升過快或補給量不足。然而值得注意的是如果因分泌ANP過多導(dǎo)致低鈉血癥，過度的限制水分?jǐn)z入可能會加重病情，所以在臨床上經(jīng)嚴(yán)格限水治療病情無好轉(zhuǎn)且加重的患者要考慮是否伴發(fā)ANP的釋放增多。(2)藥物治療：①利尿劑的使用：袢利尿劑為常用的藥物，因其抑制腎小管上皮細(xì)胞對鈉、氯的重吸收，阻礙腎髓質(zhì)高滲態(tài)形成，使腎小管內(nèi)水的重吸收受阻，從而抑制ADH的作用。在運用利尿劑同時，應(yīng)注意低鉀血癥的發(fā)生。②ADH分泌抑制及活性拮抗藥物：地美環(huán)素或碳酸鋰可以拮抗ADH對腎小管上皮受體中的腺苷酸環(huán)化酶的作用而抑制水的重吸收，使用這些藥物時可不必限制飲水，但因鋰鹽毒性大，地美環(huán)素可誘發(fā)氮質(zhì)血癥和二重感染，臨床應(yīng)慎用。③抑制垂體ADH的釋放：大劑量鹽皮質(zhì)激素(醛固酮1 mg/d，氟氫可的松2～8 mg/d)有提高血清鈉的作用，但同時增加尿鉀的排除，應(yīng)注意同時補鉀。④選擇性AVP受體阻滯劑：精氨酸加壓素V2受體拮抗劑(考尼伐坦、托伐普坦)[17]。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示：口服精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦用于血容量正?；蜻^多的低鈉血癥患者能有效增加血鈉濃度，而不影響正常電解質(zhì)平衡，主要的不良反應(yīng)是口渴、口干和尿量增加，且在研究過程中利尿劑的使用及液體攝入量未加限制。其中考尼伐坦是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的精氨酸加壓素Vla/V2受體的雙重拮抗劑，主要用于血容量正常的低鈉血癥如SIADH，而禁用于血容量減少的低鈉血癥，因其可能導(dǎo)致脫水和低血壓的發(fā)生。該類藥物的問世，給SIADH患者提供了新的治療手段。

2Lambert-Eaton肌無力綜合征

Lambert-Eaton綜合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome,LEMS)，又稱腫瘤肌無力綜合征，是一種由免疫介導(dǎo)的神經(jīng)-肌肉接頭功能障礙性疾病[18]。LEMS是SCLC最常伴發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，約1%～3%的SCLC患者初診時以該病就診。腫瘤細(xì)胞表面的抗原決定簇與突觸前膜神經(jīng)末梢鈣通道蛋白有交叉免疫反應(yīng)，使之產(chǎn)生的抗體也對神經(jīng)末梢突觸前膜產(chǎn)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致鈣通道，特別是電壓依賴性鈣通道不能開放，當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)神經(jīng)末梢時，鈣離子不能進(jìn)入神經(jīng)末梢，突觸前膜不能正常釋放乙酰膽堿，導(dǎo)致神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙[19]。

2.1診斷

這種綜合征的患者中有超過40%為SCLC患者，主要臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的四肢肢體近端肌無力和反復(fù)發(fā)作的自主神經(jīng)障礙(口干、上瞼下垂等)。四肢肌無力以進(jìn)行性肢體近端和軀干肌肉無力為多見，易疲勞，下肢重于上肢。常以走路、上樓梯困難為首發(fā)癥狀，休息后癥狀不能緩解。LEMS肌無力與重癥肌無力表現(xiàn)不同：患肌在短時間內(nèi)(15 s左右)反復(fù)收縮無力癥狀減輕，而持續(xù)收縮后肌無力又有加重[20]。深反射減弱或消失。一般無感覺障礙。自主神經(jīng)功能障礙包括半數(shù)以上患者有膽堿能自主神經(jīng)功能障礙，如唾液分泌減少而致口干、淚液和汗液減少、括約肌功能障礙、陽痿等，也可有直立性低血壓。肌電圖顯示低頻(<10 Hz)重復(fù)電刺激波幅變化不大，肌肉復(fù)合動作電位可下降；高頻(20～50 Hz)重復(fù)電刺激后肌肉動作電位波幅明顯增加，從而可以明確診斷。推測LEMS的發(fā)病機制是自身抗體直接攻擊腫瘤細(xì)胞表面及周圍神經(jīng)末梢突觸前膜的P/Q型電壓門控性鈣通道，阻滯鈣離子傳遞，造成神經(jīng)沖動時ACh釋放減少，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，從而有以上臨床表現(xiàn)[21]。Lambert-Eaton綜合征需要與重癥肌無力(myasthesia gravis)，主要鑒別要點見表1 。

表1　Lambert-Eaton綜合征需要與重癥肌無力鑒別要點

2.2治療

膽堿酯酶抑制劑如溴吡斯的明通常無效?；熀竽軌蛎黠@改善LEMS的癥狀，也是治療的主要方法。緩解臨床癥狀藥物有：突觸前K+通道抑制劑如3,4-二氨基吡啶(3,4-diaminopyridine)。免疫抑制劑包括：硫唑嘌呤(azathioprine)、潑尼松(predisone)、免疫球蛋白。伴發(fā)LEMS的SCLC生存期約24個月，較無癥狀者延長2倍。因此LEMS是SCLC有利的預(yù)后因子。其中血漿置換和免疫抑制劑治療有效，但單獨應(yīng)用血漿置換治療的效果不理想，這是因為體內(nèi)抗體不斷產(chǎn)生的結(jié)果，因此在血漿置換治療后還需要進(jìn)行免疫球蛋白或其他免疫抑制劑的治療。另外，還應(yīng)注意避免應(yīng)用鈣通道阻滯劑藥物如尼莫地平、維拉帕米、氟桂利嗪等[20]。

3其他抗Hu抗體介導(dǎo)的副瘤綜合征

抗Hu抗體介導(dǎo)的副瘤綜合征特征表現(xiàn)是炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元缺失。SCLC腫瘤細(xì)胞特異性抗原導(dǎo)致機體抗Hu抗體的產(chǎn)生，抗Hu抗體作用于神經(jīng)元RNA結(jié)合蛋白而引起臨床癥狀。最常見的4種神經(jīng)系統(tǒng)副瘤綜合征為副腫瘤性小腦變性、邊緣葉腦炎、斜視眼陣攣-肌陣攣、神經(jīng)系統(tǒng)多灶病變導(dǎo)致的彌漫性腦炎[22]。

邊緣葉性腦炎(limbic encephalitis)是副瘤腦脊髓炎(paraneoplastic encephalomyelitis，PEM)最常見的表現(xiàn)形式，病變主要侵犯邊緣系統(tǒng)，灰質(zhì)重于白質(zhì)[23]。侵及顳葉和海馬，表現(xiàn)為近記憶力減退、定向力障礙、行為異常、虛構(gòu)、幻覺、抑郁、多種形式的癲癇發(fā)作等。小腦變性(cerebellar degeneration)往往以惡心、嘔吐、眩暈或步態(tài)不穩(wěn)起病。通常表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，眼球震顫，發(fā)音困難和復(fù)視，伴或不伴有彌漫性腦炎。在HuAb相關(guān)的SCLC中，小腦變性通?？梢詫?dǎo)致患者死亡。斜視性陣攣-肌陣攣(opsoclonus-myoclonus, OMS)一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，臨床表現(xiàn)有眨眼動作的眼球不自主、快速、無節(jié)律、無固定方向的高波幅集合性掃視運動，同時可伴有四肢、軀干、橫膈、咽喉及軟腭肌陣攣和共濟(jì)失調(diào)。神經(jīng)系統(tǒng)多灶病變導(dǎo)致的彌漫性腦炎特點為神經(jīng)系統(tǒng)多部位受累，但最常表現(xiàn)為感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)障礙。

針對抗Hu抗體介導(dǎo)的副瘤綜合征治療上主要是治療腫瘤清除抗原和抑制自身的免疫反應(yīng)，其中針對抗腫瘤治療是唯一有效方法，可以有效控制、穩(wěn)定或改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[24-25]。還有少數(shù)關(guān)于神經(jīng)癥狀自發(fā)消退的病例報道。免疫治療包括血漿置換、免疫球蛋白及免疫抑制藥物如皮質(zhì)激素等，但對HuAb綜合征均無明顯療效。

總之，SCLC引起的副瘤綜合征中以內(nèi)分泌副瘤綜合征及神經(jīng)系統(tǒng)綜合征為主要表現(xiàn)形式，副瘤綜合征可以為SCLC的首發(fā)表現(xiàn)， SCLC副瘤性神經(jīng)綜合征還可以作為腫瘤復(fù)發(fā)的指標(biāo)。但是，自身免疫抗體或異位激素分泌的作用方式與SCLC臨床表現(xiàn)并不呈一一對應(yīng)關(guān)系。因此，仍需繼續(xù)探索其他腫瘤特異性因子或個體特異性基因用于檢測異?？贵w或激素異位分泌導(dǎo)致的綜合征的實際價值[26]，SCLC副瘤性神經(jīng)綜合征改善與預(yù)后密切相關(guān)，SCLC的治療方法得以改進(jìn)的同時，其伴發(fā)的副瘤綜合征的預(yù)后也將得到顯著的改善。同時進(jìn)一步探討腫瘤異位激素分泌機制及免疫介導(dǎo)反應(yīng)在SCLC治療中的潛在作用將給SCLC副瘤綜合征治療帶來新希望。

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Current status and advances in the management of SCLC related paraneoplastic syndromes

LIU Ji-wei， WANG A-man

(DepartmentofOncology，theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116011，China)

[Abstract]Small cell lung cancer (SCLC) is the most common malignancy associated with paraneoplastic syndromes. SCLC related paraneoplastic syndromes include endocrine paraneoplastic syndromes and neurological paraneoplastic syndromes, which are typically caused by ectopic hormone production or neural antigen-mediated immune tissue destruction, and are associated with the prognosis of patients. This article discusses the most common ectopic hormone and neurologic paraneoplastic syndromes, such as hyponatrimia, Lambert-Eaton syndrome and anti-Hu antibody mediated paraneoplastic syndromes, and emphasizes the pathologic mechanism, clinical features, management and outcomes. An intensive study of the relationship among pathologic mechanism, clinical features and outcomes will provide new treatment strategy for SCLC.

[Key words]paraneoplastic syndromes；paraneoplastic syndromes；Lambert-Eaton syndrome；small cell lung cancer

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目(81572881) 國家自然科學(xué)基金項目(81372972)

作者簡介：劉基巍(1962-)，男，吉林長春人，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：主要從事肺癌、惡性黑色素瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail: jiweiliudl@126.com

doi:專家述評10.11724/jdmu.2016.02.01

[中圖分類號]R615

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

文章編號：1671-7295(2016)02-0105-04

(收稿日期：2016-03-07；修回日期：2016-03-10)