通脈養(yǎng)心丸治療期前收縮隨機雙盲安慰劑平行對照多中心臨床研究

尹倚艱，徐貴成，劉　坤，王　洋

通脈養(yǎng)心丸治療期前收縮隨機雙盲安慰劑平行對照多中心臨床研究

尹倚艱，徐貴成，劉坤，王洋

中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院(北京 100053)

摘要：目的觀察通脈養(yǎng)心丸治療期前收縮的療效及安全性。方法將入選的期前收縮病人隨機分為試驗組(174例)和對照組(68例)。試驗組給予通脈養(yǎng)心丸，對照組給予通脈養(yǎng)心丸模擬劑。療程4周。觀察治療后24 h時AECG期前收縮次數(shù)和中醫(yī)證候等療效及安全性。結果治療后期前收縮療效試驗組顯效率35.09%，有效率19.30%；對照組顯效率28.79%，有效率24.24%；組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但試驗組顯效率高于對照組。24 h期前收縮次數(shù)兩組均較療前有明顯下降(P<0.05)，但組間比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。中醫(yī)證候療效試驗組顯效率23.56%、有效率58.05%，明顯優(yōu)于對照組顯效率4.41%、有效率26.47%(P<0.05)。治療后兩組血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢測無明顯異常變化，無嚴重不良事件發(fā)生。結論通脈養(yǎng)心丸治療期前收縮(氣陰兩虛證)安全有效。

關鍵詞：期前收縮；通脈養(yǎng)心丸；中醫(yī)證候；心悸；怔忡

期前收縮是臨床常見的心律失常之一，以其臨床特點有功能性與器質性之分，有室上性與室性之別。西醫(yī)治之重在診治原發(fā)病基礎上找出誘因、緩解癥狀、減少發(fā)作，然常用抗心律失常藥物的副反應及不良反應又不同程度地限制了其應用。中醫(yī)以“心悸”“怔忡”辨證施治，具有理論深遠，臨床經(jīng)驗豐富，改善癥狀明顯，有效減少發(fā)作以及不良反應少等優(yōu)勢，正在步入從“抗律”到“調律”的思維轉變與臨床路徑。通脈養(yǎng)心丸以其益氣養(yǎng)陰，通脈止痛之功用，展示了良好的療效與代表性?，F(xiàn)就2009年4月—2010年9月由中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院等8家醫(yī)院進行的通脈養(yǎng)心丸治療期前收縮隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床研究做一總結，以示其效。

1資料與方法

1.1期前收縮西醫(yī)診斷標準參照《臨床心電圖學》、《中藥新藥臨床研究指導原則第二輯》制定[1-3]。

1.2期前收縮臨床分級標準采用24 h動態(tài)心電圖(AECG)或每天固定時間心電示波或監(jiān)護觀察30 min。輕度：病人無明顯癥狀，平均每分鐘過早搏動≤5次。中度：平均每分鐘5次以上，或呈二、三聯(lián)律。重度：有多源性，或連續(xù)2個以上過早搏動，或R波在T峰上，而Q-T延長者。

1.3期前收縮氣陰兩虛證辨證標準參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導原則(第二輯)》制定[2]。主癥：胸悶、心悸。次癥：氣短、乏力、頭暈、口干。舌脈：舌淡或稍紅、少苔，脈沉細或結。具備以上主癥，次癥2項或以上，結合舌脈即可診斷。

1.4中醫(yī)證候記分法以證候輕重主癥記0～9分不等，次癥記0～3分不等。

1.5納入標準符合期前收縮西醫(yī)診斷標準，24 h動態(tài)心電圖檢測期前收縮>720次；中醫(yī)辨證為氣陰兩虛證病人；年齡18歲～70歲，性別不限；自愿接受該藥治療，并簽署知情同意書。

1.6排除標準重度心律失常、合并室上性或室性心動過速；合并重度心、肺功能不全、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病、精神病病人；由藥物、精神因素、電解質紊亂或其他系統(tǒng)疾病(如貧血、甲狀腺功能亢進等)導致的期前收縮；合并疾病如高血壓病、糖尿病等控制不良者；正在接受具有抗心律失常作用的藥物治療者；肝、腎功能指標異常者；妊娠或哺乳期婦女；過敏體質或已知對試驗藥組分過敏者；近1個月內參加其他臨床試驗的病人。

1.7一般資料兩組病人入組時性別、年齡、身高、體重、心率、血壓、期前收縮程度和類型、合并疾病、24 hAECG期前收縮次數(shù)、中醫(yī)證候總積分和1 h最多期前收縮次數(shù)等一般資料比較，組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1、表2、表3。

表1　兩組一般資料比較

表2　兩組受試者基本病史情況　例(%)

表3　兩組治療前病情情況

1.8治療方法采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗。試驗組口服通脈養(yǎng)心丸，一次40粒，一日2次。對照組口服安慰劑(通脈養(yǎng)心丸模擬劑)，一次40粒，一日2次。連續(xù)服用4周。合并用藥： 對臨床觀察開始前即已有的合并疾病所必需繼續(xù)使用的藥物或其他治療，應詳細記錄藥名、用法、用量和時間等，以便總結時加以分析和報告。除規(guī)定用藥外，試驗期間禁止使用一切與試驗藥物效用相同的中西藥物或其他療法。

1.9觀察指標體溫、心率、呼吸、脈搏、血壓。血常規(guī)、尿常規(guī)，肝功能、腎功能?？赡艹霈F(xiàn)的不良事件。治療前和治療后24 hAECG期前收縮次數(shù)變化、中醫(yī)證候療效。單項癥狀變化、1 h最多期前收縮次數(shù)變化。

1.10療效評定標準參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導原則(第二輯)》制定[2]。

24 h AECG期前收縮次數(shù)療效判定。顯效：期前收縮消失或減少90%以上；有效：期前收縮減少50%以上；無效：未達到有效水平。中醫(yī)證候療效。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

1.11統(tǒng)計學處理采用SAS8.2統(tǒng)計分析軟件，治療前數(shù)據(jù)描述和兩較組間的比較采用χ2檢驗或確切概率計算、t檢驗和非參數(shù)檢驗；兩組主要療效指標比用中心效應的CMH方法；兩組次要療效指標比較采用χ2檢驗或確切概率計算、t檢驗和非參數(shù)檢驗；不良反應發(fā)生率的比較采用χ2或Fisher確切概率法。

2結果

2.1主要指標療效

2.1.1期前收縮試驗組顯效率35.09%，有效率19.30%，無效45.61%，對照組顯效率28.79%、有效率24.24%，無效46.97%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.1.224 h期前收縮次數(shù)變化兩組期前收縮總次數(shù)均較療前有明顯下降(P<0.05)，但組間下降值變化無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4　24 h期前收縮總次數(shù)(±s)

2.1.3中醫(yī)證候療效治療后試驗組顯效率23.56%，有效率58.05%，無效率18.39%；對照組顯效率4.41%，有效率26.47%，無效率69.12%，兩組間療效差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2次要指標療效治療后試驗組各中醫(yī)單項癥狀(胸悶、心悸、氣短、乏力、頭暈及口干)的改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。 1 h最多期前收縮次數(shù)變化分析： 療后兩組1 h最多期前收縮次數(shù)均較療前有明顯下降(P<0.05)，但組間下降值變化的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3安全性分析試驗組發(fā)生1例不良事件，發(fā)生率為0.60%，對照組發(fā)生1例不良事件，發(fā)生率為1.56%，均為“胃腸脹氣”，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。無嚴重不良事件(SAE)發(fā)生。

3討論

心律失常是臨床常見病，隸屬于中醫(yī)“心悸”“怔忡”范疇，多因氣血陰陽虧虛，痰飲瘀血阻滯，心脈痹阻，心失所養(yǎng)而致，病性為本虛標實。輕者無明顯不適，或偶感心悸氣短。重者心悸怔仲，悸動不安，伴有胸悶憋氣，甚者呼吸急促，血壓下降，直至暈厥。據(jù)其發(fā)病原因、誘因、臨床表現(xiàn)、伴隨疾病以及相關檢查，一般有功能性與器質性、快速性與緩慢性之分。臨床用于抗心律失常的西物大多針對快速性心律失常，雖有療效但長期應用的負性肌力、負性傳導、致心律失常以及心臟外的不良反應，在一定程度上限制了其應用。因此，具有多層次、多靶點、廣譜抗心律失常、療效顯著、不良反應少特點的中藥制劑近年來受到臨床關注[4-5]。

通脈養(yǎng)心丸系天津中新藥業(yè)集團股份有限公司樂仁堂制藥廠研制生產(chǎn)，并已經(jīng)通過國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(批準文號：國藥準字Z12020531)上市的中藥復方品種。該藥由甘草、地黃、黨參、麥冬、五味子、制何首烏、阿膠、龜甲(醋制)、雞血藤、桂枝、大棗等藥組成，具有益氣養(yǎng)陰，通脈止痛之功效，臨床上已廣泛用于冠心病心絞痛、心律失常的治療。通脈養(yǎng)心丸處方由炙甘草湯與生脈散加減化裁而來，是經(jīng)典名方與臨床經(jīng)驗的有機組合。方中甘草、地黃為君，益氣養(yǎng)陰，使心氣充則主血有權，陰血旺則神明君安；《本草匯言》有云：“甘草，和中益氣，補虛解毒之藥也。健脾胃，固中氣之虛羸，協(xié)陰陽，和不調之營衛(wèi)。故治勞損內傷，脾氣虛弱，元陽不足，肺氣衰虛，其甘溫平補，效與參、芪并也?！薄睹t(yī)別錄》謂地黃“補五臟內傷不足，通血脈，益氣力”。黨參、麥冬、五味子合為生脈散，乃益氣養(yǎng)陰、斂汗生脈之名方，具有擴張冠脈、增加冠脈血流量、改善心功能、抗心律失常等功效，再配以制何首烏共為臣藥，益氣滋陰，充養(yǎng)血脈，使氣有所依，神有所附，助君藥以統(tǒng)血脈；阿膠、龜甲、雞血藤為佐，育陰養(yǎng)血，補腎填精，通脈止痛，使水火既濟，心腎融通；桂枝、大棗為使，溫通經(jīng)脈、調和諸藥?？傊?，通脈養(yǎng)心丸益氣養(yǎng)陰為主，強調氣血調和，氣為血帥，血為氣母的作用。既重視氣血陰陽平衡，兼顧補與通的燮理，亦重視心、脾、腎的協(xié)調統(tǒng)一在心血管疾病中的作用。

臨床觀察顯示，通脈養(yǎng)心丸治療期前收縮試驗組顯效率35.09%，高于對照組28.79%，治療后兩組24 h期前收縮總次數(shù)均較療前明顯減少，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可能與樣本量有關，表明通脈養(yǎng)心丸對期前收縮具有一定療效。同時，通脈養(yǎng)心丸在改善中醫(yī)證候方面具有明顯優(yōu)勢。試驗組中醫(yī)證候顯效率、有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。且試驗組療后2周、4周中醫(yī)證候積分均較療前有明顯下降，并優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。

王怡等[6]研究表明，通脈養(yǎng)心丸對大鼠缺氧損傷的心肌細胞能夠顯著提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽酶(GSH)活性，降低丙二醛(MDA)及炎性因子IL-6、IL-1β濃度。具有抗氧化、抗炎、抗心肌細胞缺氧損傷作用。蔡小軍等[7]研究顯示，通脈養(yǎng)心丸能顯著縮短鹽酸腎上腺素所致心律失常潛伏期及持續(xù)時間，降低心律失常發(fā)生率，并能提高血清SOD活力，降低MDA含量，具有抗腎上腺素所致大鼠急性心律失常作用。 通脈養(yǎng)心丸治療期前收縮(氣陰兩虛證)安全有效。能夠減少24 h期前收縮總次數(shù)和1 h最多期前收縮次數(shù)，明顯改善中醫(yī)證候，減輕胸悶、心悸、氣短等癥狀。至療程結束，未發(fā)現(xiàn)血、尿常規(guī)及肝腎功能的異常變化，無嚴重不良事件發(fā)生。

參考文獻：

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[3]中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局.新藥(西藥)臨床研究指導原則匯編[M].北京：衛(wèi)生部出版社，1993：45-46.

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[6]王怡，張玲，肖揚，等.通脈養(yǎng)心丸對缺氧誘導心肌細胞損傷炎癥因子及氧化應激的影響[J].中醫(yī)雜志，2011，52(4)：326-328.

[7]蔡小軍，王怡，胡利民，等.通脈養(yǎng)心丸抗腎上腺素急性心律失常作用[J].天津中醫(yī)藥大學學報，2009，28(3)：133-135.

(本文編輯王雅潔)

通訊作者：徐貴成，E-mail：xuguicheng8005@126.com

中圖分類號：R541.7R256.2

文獻標識碼：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.022

文章編號：1672-1349(2016)10-1123-04

(收稿日期：2015-10-19)

·心血管病臨床觀察/研究·